123抗肿瘤药用植物有效成分研究概况

除上述主要的几种具有抗癌活性的生物碱类型，还有在 茄科植物Ｓｏｌａｎｕｍ ｉｎｃａｎｕｍ中分出的甾体生物碱苷ｉｎｃａｎｕ— ｍｉｎｅ Ａ，对ＫＢ细胞有抑制作用；从葱兰中提取得苄基苯乙胺 类二氢水仙环素¨副；从卫矛科植物美登木中分离出的吡咯 啶生物碱ｃｍａｒｇｉｎａｔｅ Ｂ【１６］。 ２芪类化合物
芪类化合物的结构特点是由２个联苄母核构成，包括菲 类、联苄类及其他的９，１０一二氧菲衍生物。主要结构是多羟 基芪类化合物（ＰＨＳ）又称芪多酚，是具有均二苯乙烯母核的 酚羟基衍生物或其聚合物的类物质的总称，在植物的木质部 的薄壁细胞中含量最多，是植物受到病虫害等不利刺激时产 生的应激产物¨７１。多羟基芪类化合物抗肿瘤机制主要有以 下几个方面：①干扰真核细胞微管的功能，导致细胞功能障 碍，达到抗肿瘤的效果；②抑制酪氨酸蛋白激酶或蛋白激酶 Ｃ活性，通过对细胞膜转位的阻断或改变肿瘤细胞中的信息 传递，抑制肿瘤细胞的生长；③抑制环氧合酶（ＣＯＸ一１）活性， 从而阻止环氧合酶刺激肿瘤细胞生长、抑制免疫系统和活化 损害基因的致癌物质；④抗氧化作用，能够抑制自由基的生 成从而发挥预防肿瘤的作用¨８１。此类抗癌物质的代表物为 秘鲁产豆科植物五角决明根的甲醇提取物中分离得到的活 性成分白藜芦醇（Ｒｅｓ），主要存在于虎杖、葡萄、花生、毛穗 藜芦、毛脉酸模等植物中，对肿瘤细胞的起始、促进和发展３ 个阶段均有抑制作用，能有效的抑制自由基产生的氧化损 伤；预防细胞恶变，通过激活Ｐ５，蛋白诱导肿瘤细胞凋亡，干
从番荔枝科查姆紫玉盘植物的叶中得到杏黄罂粟碱、阿 朴啡生物碱降南天竹宁和Ｎ．降荷叶碱对小鼠肉瘤成纤维细 胞四２９转化细胞系显示了很强的细胞毒活性，ＩＣ∞分别为 ４０，２８，３０ ｍｇ·Ｌ一【４】。从防己科植物粉防己中分离得到的 汉防己碱，可抑制小鼠艾氏腹水癌细胞和大鼠腹水肝癌细胞 的生长冲Ｊ。
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生物碱类成分在已分离出的具有抗癌作用的活性成分 中占较大比重，研究较多的为吲哚类生物碱和喹啉类生物 碱。生物碱类抗肿瘤成分主要对卵巢癌、淋巴癌和消化道系 统癌如肝癌、结肠癌等有较显著的疗效。目前研究的生物碱 类抗肿瘤机制一般可分为２类，一类是直接杀伤肿瘤细胞； 另一类是干扰细胞周期的有丝分裂阶段，抑制肿瘤细胞的分 裂和增殖。此外，生物碱类抗肿瘤成分在诱导肿瘤细胞分 化、促进肿瘤细胞凋亡以及提高机体免疫力方面亦表现出一 定的作用…。根据生物碱类抗肿瘤活性成分的结构类型，可
青蒿素（ａｒｔｅｍｉｓｉｎｉｎ）是我国药学工作者１９７１年从菊科 植物黄花蒿Ａｒｔｅｍ／ｓｈｔ ａ／ｌ／￥／／ａ Ｌ．叶中提取分离到的一种具有 过氧桥的倍半萜内酯类化合物，青蒿素及其衍生物对鼠艾氏 腹水瘤细胞和人ＨｅＬａ细胞有细胞毒活性。双环倍半萜化合 物棉籽酚（ｇｏｓｓｙｐ０１）在体外能诱导结肠癌细胞发生Ｇ期凋 亡，抑制细胞增殖，是一种具有潜在抗肿瘤作用的化疗药 物口“。从欧洲艾菊中提取的ｐａｒｔｈｅｎｏｌｉｄｅ（ＰＮ）是由一些芳 香类草本植物（如菊花等）中提取出来，并以倍半萜烯内酯 类化合物为其主要生物活性成分，可通过对人鼻咽癌细胞毒 性作用和诱导细胞凋亡发挥其抗肿瘤作用，具有化学预防意 义。从地胆草Ｅｌｅｐｈａｎｔｏｐｕｓ￥ｃ口ｂｅｒ中发现了一个新的倍半萜 内酯葡萄糖苷，它具有一定的细胞毒性。从蚤草属植物Ｐｕ－ ｌｉｃａｒｌａ ｃｒｉｐｓａ中得到的１个倍半萜过氧化物，对ＫＢ细胞毒性 较强。 ３．２二萜
目前研究的具抗肿瘤活性的奎诺里西丁类生物碱，主要 分布于豆科植物中，如从苦参和山豆中提取出来的苦参碱， 这类化合物的作用机制主要是对肿瘤细胞在代谢水平发生 影响，通过调节抑癌基因和癌基因的表达影响癌细胞的代 谢，并具有直接杀伤作用，从而抑制某些肿瘤细胞的增殖。 另外还在诱导肿瘤细胞分化、促进肿瘤细胞凋亡、调控分化 和凋亡基因，以及增强患者的免疫机能等方面均表现出一定 的作用。如苦参碱能明显抑制人白血病细胞株Ｋ５６２细胞进 入ｓ期，抑制其ＤＮＡ复制，从而对其增殖产生抑制作用。来 源于豆科植物苦豆子的根茎及全草的槐果碱（ｓｏｐｈｏｃａｒｐｉｎｅ） 对Ｓ１８０，￥３２，Ｌ１４和Ｌ１２１０的抑制率为３ｌ％一５６％，对Ｗ２５６ 荷瘤大鼠具有一定的生命延长作用。槐定碱（Ｓｏｐｈｏｒｉｄｉｎ）对 Ｌｅｗｉｓ肺癌等小鼠移植也有明显的抑制作用。 １．５其他类
第３３卷第１７期 ２００８年９月
中国中药杂志 Ｃｈｉｎａ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｍａｔｅｒｉａ Ｍｅｄｉｃａ
Ｖ０１．３３．ＩｌｉｇＵｅ １７ Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ，２００８
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
预细胞周期并抑制增殖¨９１。 ３萜类 ３．１倍半萜（内酯）
卢一榄香烯是从姜科植物温郁金（莪术）中提取的，对 Ａ５４９，Ｗ１３８细胞增殖、生长有明显的抑制作用，Ｉｃ∞分别为 ２．７３，３．５３ ｐｘｎｏｌ·Ｌ～，且抑制作用呈浓度与时间依赖性。 根据ｐ榄香烯明显抑制体外微管蛋白的聚合，并与药物浓度 呈一定的线性关系，对微管蛋白体外聚合的半数抑制率 （ＩＣ，。）为５．１２ Ｉ山ｎｏｌ·Ｌ～，口－榄香烯抑制微管蛋白的聚合是 其抗肿瘤作用的重要机制之一ⅢＪ。
［收稿日期】２００７一１１－０１ ［基金项目】国家自然科学基金项目（２０５７２１３２） 【通讯作者】’许旭东，Ｔｅｌ：（０１０）６２８９０２９１，Ｅ．ｍａｉｌ：ｘｄｘｕ＠ｉｒａ－ ｐｌａｄ．∞．ｃｎ
将其分为萜类生物碱、喹啉类生物碱、吲哚类生物碱和甾体 类生物碱等。 １．１萜类生物碱
目前从植物中分离得到的萜类生物碱种类较少，主要是 倍半萜类生物碱。日本学者Ｍｏｒｉｔａ等从金钗石斛分得的ｐｉ— ｅｒｏｔｏｘａｎｅ倍半萜型生物碱ｆｌａｋｉｎｉｎｓ Ａ，Ｂ以及ｍｕｂｉｒｏｎｉｎｅ Ｃ， 具有小鼠自细胞Ｌ１２１０的细胞毒性作用，体外Ｉｃ∞分别为 ４．０，８．５，２．６ ｒａｇ·Ｌ。１【２］。雷公藤康碱是从台湾产雷公藤中 分离得到的雷公藤生物碱，具有很强的抑制肿瘤细胞增殖的 作用，在体外３．００ ｍｇ·Ｌ“对Ｋ５６２细胞及ＨＬ细胞抑制率 为８７％，对ＨＬ－６０的抑制率为９０％Ｌ）１。 １．２喹啉类生物碱 １．２．１苄基四氢异喹啉类生物碱此类生物碱是占目前具 有抗肿瘤生物碱成分中最多的一类。从毛茛科黄连属、小檗 科小檗属植物中分得的小檗碱，通过抑制肿瘤细胞ＤＮＡ多 聚酶，抑制癌细胞的核酸合成，抑制嘌呤核苷酸合成的中间 体羟胺的作用，从而具有抗肿瘤效果ＨＪ。小檗碱的抗肿瘤作 用存在构效关系，季胺盐、多环以及环上取代基的种类和取 代位置均可影响其与受体、酶和ＤＮＡ之间的作用。小檗碱 的内胺盐是抗肿瘤的活性结构，小檗碱脂类在体内水解生成 内胺盐，分子中带正电荷季胺Ｎ可集中于细胞表面，而带负 电荷的酚离子则进入带正电荷肿瘤细胞内，发挥抗肿瘤作 用ｐＪ。原小檗碱对人结肠癌细胞作用的靶位可能就是细胞 ＤＮＡ的Ⅱ咀异构酶，小檗碱通过使ＡＭＣ５细胞的这种异构 酶催化剂活性水平减少而发挥抗肿瘤作用ｐ Ｊ。
［关键词］抗肿瘤；天然产物；生物碱；黄酮；萜类；多糖 ［中图分类号】Ｒ ２８４．１［文献标识码］Ａ［文章编号】Ｉｏｏｌ－５３０２（２００８）１７－２０７３－０９
当今世界，恶性肿瘤已成为仅次于心血管疾病的第二大 人类致死病因，据世界卫生组织最近发表的报告，在２８个工 业化国家内，男子癌症死亡率上升５５％，女子上升４０％，其 中胃癌居首位，其他依次为食道癌，肝癌，子宫颈癌和肠癌 等。尽管近几年来肿瘤的化疗取得了显著进步，白血病和恶 性淋巴瘤患者的寿命明显延长，但是对危害生命健康最严重 的占恶性肿瘤９０％以上的实体瘤的治疗未能够得到有效的 解决。全世界每年癌症的死亡人数为６３０万人左右，估计到 ２０２０年，数字可能增长１倍左右。因此，全球每年投入大量 的人力物力用于研究开发防治癌症的新药物。
中药是我国人民数千年来与疾病斗争的结晶，是中华民 族文化遗产的重要组成部分，我国地域辽阔，地理和气候带 类型丰富多样，药用植物资源十分丰富，对保障人民身体健 康和推动世界药学的发展都做出巨大贡献。随着中药Ｅ１趋 国际化，抗肿瘤中草药的活性成分研究越来越受到人们的重 视，已经成为当今抗肿瘤药物研发的热点之一。特别是在新 药及其新药先导化合物发现中起着不可替代的作用。 １生物碱
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万方数据
１．３．４吲哚并喹唑啉酮类通过体外活性研究表明从板蓝 根的脂溶性部分得到的板蓝根二酮Ｂ，具有抑制肝癌ＢＥＬ－ ７４０２细胞、卵巢癌Ａ－２７８０细胞增殖的能力，其ｌＣ∞分别为 ８．２，７．８ ｍｇ·Ｌ～，且抑制作用均与浓度成梯度关系；同时， 还具有诱导分化作用，可降低端粒酶活性的表达和逆转肿瘤 细胞向正常细胞转化的能力ｕ引。此类化合物中抗肿瘤活性 较好的还有吴茱萸碱¨副等。 １．４喹诺里西丁类生物碱¨４Ｊ
［摘要］从药用植物抗肿瘤活性成分的化学结构、药理活性及其构效关系等方面综述了近几年来国内外有关 喹啉类生物碱，吲哚类生物碱，芪类化合物，二萜类化合物，五环三萜类化合物，黄酮类化合物，内酯类化合物，醌类 化合物，多糖类化合物，蛋白质类化合物以及一些具有抗癌活性的多炔类化合物等中草药活性成分在抗肿瘤方面 的研究进展。总结并探讨了当今抗肿瘤天然产物研究发展的新方向。
第３３卷第１７期 ２００８年９月
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Ｖ０１．３３．Ｉｓｓｕｅ １７ Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ，２００８
抗肿瘤药用植物有效成分研究概况
许旭东’，胡晓茹，杨峻山
（中国医学科学院中国协和医科大学药用植物研究所，北京１０００９４）
万方数据
第３３卷第１７期 ２００８年９月
中国中药杂志 Ｃｍ舳Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｍａｔｅｒｉａ Ｍｅｄｉｃａ
Ｖ０１．３３，Ｉｓｓｕｅ １７ Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ，２００８
１．２．２苯乙基四氢异喹啉类该类型化合物主要分布于百 合科，罂粟科和三尖杉科等植物中，如秋水仙碱，抗肿瘤作用 机制类似于长春碱，与Ｂ微管蛋白结合成“药物一蛋白”复合 物，阻止其他蛋白单体的继续添加而抑制微管的聚合，同时 还通过诱导微管的解聚抑制纺锤体的形成，使细胞的有丝分 裂停止于Ｍ期，从而阻止细胞分裂繁殖¨Ｊ，８０年代用于临 床；从三尖杉科三尖杉属植物分离得到三尖杉酯碱、高三尖 杉酯碱、异三尖杉酯碱和脱氧三尖杉酯碱均对肉瘤Ｓ１８０有 抑制作用，其中高三尖杉酯碱，口服剂量为０．５，１．０ ｍｇ· ｋｇ“时，对小鼠内瘤Ｓ１８０及小鼠Ｅｃ实体癌均有明显疗效， 抑制率为３８．９％和５０．５％；对小鼠腹水型肝癌（ＨｅｐＡ）的生 命延长率为８７．５％¨Ｊ。 １．３吲哚类生物碱 １．３．１双吲哚类生物碱类长春碱类化合物从夹竹桃科植 物长春花中提取得到，属于双吲哚类生物碱，即由吲哚和双 氢吲哚通过Ｃ，，～Ｃ，。连接构成，均含有３个叔胺基、１个仲胺 基，呈弱碱性。主要包括长春碱（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）、长春新碱（ｖｉｎ－ ｃｆｉｓｆｉｎｅ）。这类化合物为抑制微管聚合的药物，主要的抗肿 瘤机制为干扰细胞周期的有丝分裂阶段（Ｍ期），从而抑制 细胞的分裂和增殖。可用于治疗白血病、恶性淋巴癌等癌 症。其中长春新碱的活性较强，从长春花中分离的去乙酰长 春碱．对实验性肿瘤的活性与长春碱的活性相仿，但其神经 毒性较长春碱、长春新碱为低。目前国外该成分已有生产， 并已进入第１期临床试验阶段归Ｊ。 １．３．２单萜吲哚类生物碱¨驯 喜树碱和１０．羟基喜树碱 （１０－ｈｙｄｒｏｘｙｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎｅ，ＨＣＰＴ）是从珙桐科落叶乔木喜树 果实中提取的，其作用机制为可选择性作用于细胞周期Ｓ 期，抑制Ｉ型拓扑异构酶的活性，从而干扰ＤＮＡ的复制、抑 制肿瘤细胞有丝分裂。除上述作用外，１０一羟基喜树碱能够 诱导多种肿瘤细胞凋亡。临床应用表明，喜树碱对胃癌、肝 癌、膀胱癌及白血病等恶性肿瘤均有较好的近期疗效；１０．羟 基喜树碱目前应用于消化道肿瘤、肺癌、生殖系统肿瘤外，还 对白血病等其他肿瘤也有良好的治疗作用，且活性高而毒性 低，是极富前景的抗癌药物。 １．３．３吲哚兹定生物碱¨ｕ １９７９年，Ｃｏｌｅｇａｔｅ从灰苦马豆 中首次分离出１种毒素，并鉴定为吲哚兹定生物碱苦马豆素 （ｉｎｄｏｌｉｚｉｄｉｎｅ ａｌｋａｌｏｉｄｓ—ｓｗａｉｎｏｎｉｎｅ），其后从黄花棘豆、茎直黄 芪以及甘肃棘豆中分离得到。苦马豆素具有明显且广泛的 抗肿瘤活性，能直接杀伤肿瘤细胞并具有提高机体免疫功 能。其毒性作用机制为通过抑制ａ．甘露糖苷酶和甘露糖苷 酶Ｉ，分别导致溶酶贮积病和糖蛋白合成的改变。从而引起 神经功能紊乱。苦马豆素的抗肿瘤活性没有特异性，不限于 人工或实验性诱发的肿瘤转移，也不限于一种瘤型或特定器 官。苦马豆素可明显延长荷瘤小鼠生命，有效抑制体内生长 的ＨＴ＇２９结肠癌，还能有效递传致死性辐照和高剂量化疗所 造成的骨髓抑制，对促进骨髓增殖有重要意义。