纤维蛋白胶用于药物递送的研究进展_黄昌盛

2011 顺铂 猪 2009 罗哌卡因 人 2009 利多卡因 人
抗肿瘤药物用于肺切除后组织分 布情况
局部 麻 醉，腹 腔 镜 胆 囊 切 除 术 止痛
局部麻醉，丰胸手术后止痛
2001 利多卡因 人 局部麻醉，扁桃体切除后止痛
使附近组织中 VCM 的浓度和滞留时间显著高于对照组（ 术 后第 7 天 17 μg·mL － 1 vs. 8 μg·mL － 1 ） ，同时 VCM 血药浓 度 ρmax 小于 1 μg·mL － 1 。 1. 1. 3 纤维蛋白胶用于麻醉药物的递送 纤维蛋白胶最基 本的功能即为手术后止血，预防组织黏连，因此在临床手术 中需要用到的局部麻醉药物可与纤维蛋白胶联合使用，延长 局麻药物在手术部位释放时间，达到增强麻醉效果，减轻病 患疼痛的作用。例如在 Zhibo 和 Miaobo［15］的一项研究中，研 究者将 30 名接受隆胸美容手术的女性分为 3 组，在植入硅 胶假体后接受 3 种不同的局麻止痛方案，A 组给予含有 7. 5 mL 3. 5% 的利多卡因的纤维蛋白胶，B 组按照传统的方法给 予 7. 5 mL 3. 5% 的利多卡因，C 组给予空白的纤维蛋白胶， 之后连续观察一星期，比较了 3 种方案用于隆胸术后的止痛 效果。结果表明，给含有利多卡因纤维蛋白胶的 A 组止痛效 果明显好于 B 组和 C 组（ P ＜ 0. 05） 。
Fu 等［16］在腹腔镜检查时将含有罗哌卡因的纤维蛋白胶 喷涂在胆囊床上，与使用空白纤维蛋白胶的对照组相比，能 够显著减少患者接受腹腔镜检查而引起的内脏、肩部以及头 部疼痛。Kitajiri 等［17］ 将利多卡因与纤维蛋白胶联合使用， 用于减轻扁桃体切除后的疼痛，也取得了很好的效果。 1. 2 纤维蛋白胶用于生物大分子等的递送
纤维蛋白胶不仅具有临床使用方便，生物相容性好等特 性，与其他药物联合使用还可以减少给药次数和给药剂量， 提高药效和患者顺应性，是一种理想的局部治疗药物载体。 研究者们对纤维蛋白胶在药物局部递送方面做了很多非临 床和临床研究（ 表 1） 。 1. 1. 1 纤维蛋白胶用于抗肿瘤药物的递送 在非临床试验 方面，Anai 等［11］建立了裸鼠皮下 U87 恶性脑胶质瘤模型，研 究了含有替莫唑胺（ TMZ） 的纤维蛋白胶对于肿瘤生长的抑 制作用。研究结果表明，同等剂量下，同时口服 TMZ 且肿瘤 原位植入含 TMZ 纤维蛋白胶的抑瘤效果要优于单独口服 TMZ 以及单独植入含 TMZ 的纤维蛋白胶，且对植入部位的 TMZ 浓度测定表明，TMZ 可以持续释放超过 25 d。安全性研 究方面，研究者直接将含 TMZ 的纤维蛋白胶植入小鼠颅内， 结果表明耐受性良好。
纤维蛋白胶用于药物递送的研究进展
黄昌盛，代文兵，张强* （ 北京大学药学院，北京 100191）
摘要： 纤维蛋白胶用于外科手术止血和黏合剂已经有数十年时间，由于其具有生物相容性好、体内可降解的特点，也被研究用 来作为药物和生物活性物质的递送载体，尤其适合用于抗菌、抗肿瘤、促进局部伤口愈合以及骨折后的骨愈合和神经修复的 局部药物递送。近些年人们进一步发掘纤维蛋白胶作为药物递送载体的功能，与新型药物递送系统，如脂质体、微球、纳米粒 等联合使用来实现局部给药。使用纤维蛋白胶作为药物递送载体时不仅可以将药物直接递送到需要接受治疗的部位，实现 靶向给药，而且能够延长药物在给药部位的滞留时间，减少给药次数，同时局部给药还能减少进入血液循环的药物含量，避免 系统性的毒副作用。笔者将结合最新发表文献对纤维蛋白胶作为药物递送载体的研究进行综述。 关键词： 纤维蛋白胶； 药物递送； 局部给药 doi： 10. 11669 / cpj. 2017. 01. 002 中图分类号： Ｒ944 文献标志码： A 文章编号： 1001 － 2494（ 2017） 01 － 0008 － 6
发表 包载 实验 时间 药物 对象
目的 / 适应证
2014 万古霉素 大鼠 治疗甲氧西林耐受的金黄色葡萄 球菌局部感染
2012 万古霉素 人 预防脊柱内固定物移植术后感染
2015 顺铂 裸鼠 抗肿瘤，人源 SK-Mel-28 黑色素瘤 模型
2014 替莫唑胺 小鼠 抗肿瘤，人源 U87MG 胶质瘤模型
100191，China）
ABSTＲACT： Fibrin glue or fibrin sealant has been used surgically as sealant for hemostasis for decades. At the same time，due to the biocompatibility of fibrin glue，it has been studied as a hydrogel drug delivery system，applied in clinical practice and biomedical engineering，especially suitable for local drug delivery for anti-tumor，antibiosis，wound healing，nerve regeneration，and bone healing after fracture. In recent years，novel functional vehicles such as liposomes，microspheres，and nanoparticles have been researched for the feasibility of combined use with fibrin glue. Drugs can be directly sent to the positions that need treatment by using fibrin glue as carriers. Additionally it can extend the residence time of drugs at the administration site and reduce administration frequency. The fibrin glue drug delivery system can also decrease blood drug concentration to avoid systemic adverse effects. This review will highlight recent research of fibrin glue as a drug delivery system. KEY WOＲDS： fibrin glue； drug delivery； local drug delivery
由于与生物内源性物质良好的相容性，纤维蛋白胶时常 被用作一些生物性物质的递送载体，如干细胞、血管内皮生 长因子（ VEGF） 、转化生长因子 β-1（ TGF-β1） 、细胞因子和成 纤维细胞生长因子（ bFGF） 和单抗等。纤维蛋白胶作为生物 物质递送载体时使用方法与递送化学药物时类似，即在纤维 蛋白胶成胶之前，将生物大分子均匀混合在纤维蛋白原溶液 （ 或者凝血酶溶液） 中，之后将其与凝血酶溶液（ 或纤维蛋白 原溶液） 相混合即可迅速凝固成包载有生物大分子的纤维蛋 白胶。
中国药学杂志 2017 年 1 月第 52 卷第 1 期
表 1 纤维蛋白胶用于递送化学药物的非临床与临床研究
文献出处
Ozaki S［14］
Tofuku K［13］ Viale M［18］ Anai S［11］ Opitz I［12］
Fu J Z［16］
Zhibo X［15］ Kitajiri S［17］
Advances in Drug Delivery Systems Using Fibrin Glue
HUANG Chang-sheng，DAI Wen-bing，ZHANG Qiang* （ School of Pharmaceutical Sciences，Peking University，Beijing
Opitz 等［12］研究了用纤维蛋白胶递送顺铂，测定了给药 部位的药物含量以及血药浓度。在此项研究中，Opitz 等将 猪的左肺切除后，实验组在胸腔壁的特定部位给予含有 5 mg 顺铂的纤维蛋白胶，对照组在胸腔内给予同等剂量的顺铂溶 液。结果发现，在 2 h 内，实验组的给药部位组织表面和内部 的顺 铂 的 cmax （ 504 mg · kg － 1 vs. 249 mg · kg － 1 ） 和 AUC （ 27 962 mg·h·kg － 1 vs. 9 487 mg·h·kg － 1 ） 均高于对照 组，在第 5 天时测得实验组和对照组动物的给药部位胸腔壁 表面组织中的顺铂平均含量分别为 73 和 22 mg·kg － 1 ，同时 测得对照组顺铂的血药浓度是实验组的 5 倍。结果表明，纤 维蛋白胶能够使给药部位的药物在较长时间内保持更高浓 度，且较少量的药物进入血液循环。 1. 1. 2 纤 维 蛋 白 胶 用 于 抗 感 染 药 物 的 递 送 在 Tofuku 等［13］的一项临床研 究 中，考 察 了 在 手 术 部 位 放 置 用 万 古 霉 素（ VCM） 溶液浸泡过的纤维蛋白胶是否能够预防术后感染。 在这项研究中，Tofuku 等将接受脊柱内植入固定器手术的病 人分为两组，其中一组 188 名患者在术后没有放置浸润有万 古霉素的纤维蛋白胶，另外一组 196 名患者在术后接受放置 浸润有万古霉素的纤维蛋白胶。结果表明，没有放入浸润有 万古霉素的纤维蛋白胶组中有 11 人获得深部感染，发生率 为 5. 8% ，而另一组接受放入浸润有万古霉素的纤维蛋白胶 的病人中，发生率为 0，说明局部放入含有抗菌药物的纤维蛋 白胶能够预防术后局部感染。
在推广初期，不少医生都将纤维蛋白封闭剂当成是一种 简单的黏合剂［3-5］ 。随 着 临 床 应 用 广 泛 和 深 入 研 究 ，更 多 新 用途被发掘出来。纤维蛋白胶具有生物相容性好的特点，可 被用来作为具有治疗作用的生物物质的递送载体，如有研究 将纤维蛋白胶作为生长因子的局部给药递送载体［6］。缓释 药物也是纤维蛋白胶的一种新兴热门的应用方法： 通过与抗
·8· Chin Pharm J，2017 January，Vol. 52 No. 1
* 通讯作者： 张强，男，教授
研究方向： 分子药剂学 Tel： （ 010） 82802791 中国药学杂志 2017 年 1 月第 52 卷第 1 期
Байду номын сангаас
1 纤维蛋白胶用于药物的递送 1. 1 纤维蛋白胶用于化学药物的递送
肿瘤药、抗生素等合用，可使药物在局部缓慢释放，维持给药 部位较高的药物浓度，延长药物作用时间，用于术后抗炎及 抗肿瘤局部治疗尤为合适［7-10］。
图 1 纤维蛋白在纤溶酶作用下降解示意图
箭头 1 － 该步骤的抑制剂； 箭头 2 － 该步骤的激动剂
作者简介： 黄昌盛，男，硕士 研究方向： 纳米药物制剂 E-mail： zqdodo@ bjmu． edu． cn
在另一项研究中，Ozaki 等［14］在大鼠模型中研究了含万 古霉素的纤维蛋白胶用来治疗甲氧西林耐受的金黄色葡萄 球菌局部感染。研究者首先构建了皮下移植物感染甲氧西 林耐受的金黄色葡萄球菌大鼠模型，之后将 VCM 与纤维蛋 白胶混合制得含 VCM 的纤维蛋白胶。然后将纤维蛋白胶植 入皮下植入物感染处，一段时间后观察并每隔一段时间取植 入物附近组织和血液样品分析其中的 VCM 浓度。结果表 明，含有 VCM 的纤维蛋白胶局部植入后与对照组相比能够 明显抑制植入物感染，并且能够持续缓慢释放超过 28 d，
纤维蛋白胶又称为纤维蛋白封闭剂，是一种安全可靠的 生物止血材料，广泛用于各种外科手术。纤维蛋白胶成胶后 是膜状纤维网络结构，对创伤表面形成一种暂时的屏障，避 免坏死组织细胞内的溶蛋白体酶泄漏，防止周围组织进一步 受损［1］。在体内，纤维蛋白胶在纤溶酶的作用下降解成多肽 碎片溶解（ 图 1） ，可以维持足够的时间不降解代谢（ 10 d 以 上） ，使早期的创面组织修复规则有序地生长，直至形成一连 续的间皮细胞覆盖于创伤表面，达到生理性修复。创伤表面 基本愈 合 时 纤 维 蛋 白 黏 合 剂 也 在 纤 溶 酶 作 用 下 被 降 解 吸收［2］。