肥大细胞的研究进展

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生理科学进展 2011年第 42 卷第 2期
次肥大细胞可以从多方面调节机体的免疫应答。肥 大细胞的产物类胰蛋白酶和组胺可通过激活中性粒
细胞或其他免疫效应细胞参与机体的免疫反应, 它 产生的脂质介质可以募集 T 细胞到淋巴结并诱导 抗原特异性 CD 8+ T 细胞的活化和增殖, 使其分泌 白细胞介 素-2、C干扰素 和巨噬细 胞炎性蛋 白等。 肥大细胞在适应性免疫中还通过其释放的肿瘤坏死
三、肥大细胞的功能 肥大细胞被激活后可释放多种生物活性物质, 这些活性物质与机体内相应的受体结合后会引起各 种生理和病理变化, 肥大细胞的功能主要体现在它 的分泌功能上。 ( 一 ) 肥大细胞在过敏反应中的作用 肥大细 胞被激活后通过释放具有高活性的生物因子、趋化 因子、脂质介质、类蛋白酶和 生物胺等参与 过敏反 应, 引发平滑肌收缩、毛细血管扩张和通透性增强、 腺体分泌增加从而导致组织损伤坏死和炎症蔓延。 在过敏反应中, 心脏肥大细胞释放糜蛋白酶和肾素, 使肾素血管紧张素系统被激活从而进一步诱导动脉 血管收缩, 从而加重了心血管系统的负担。此外, 肥 大细胞产生的组胺、白三烯、血小板活化因子 ( PAF ) 等产生的负性 肌力作用 可以诱发 过敏性休 克 [ 10] 。 肥大细胞在过敏反应中的作用看似都是有害的, 但 也有研究证明在过敏性哮喘气道高反应情况下, 来 源于肥大细胞的糜蛋白酶可以作用于平滑肌细胞, 对气道起到积极的保护作用 [ 11 ] 。 ( 二 ) 肥大细在炎症、血管生成、组织损伤修复 中的作用 肥大细胞介质的释放可以引发炎症、组 织损伤、血管重建、组织修复等病理变化。如在胃的 慢性炎症中, 来源于肥大细胞的组胺浓度的增加可 以激活 H 1受体, 引起炎症的蔓延和恶化, 但也有研 究表明肥大细胞还可以在炎症中对机体起到积极的 保护作用。如在鼠化脓性腹膜炎 和胃食管返流 [ 12] 的模型中, 肥大细胞均能分泌肿瘤坏死因子迅速募 集中性粒细胞到感染 部位, 从 而控制炎症的蔓 延。 有研究发现, 肥大细胞产物类糜蛋白酶和转化生长 因子在创伤后组织修复和重构阶段发挥了重要的作 用 [ 13] 。腹膜透析后组织重构时, 间皮损伤、血管生 成、肠系膜纤维化等过程都与肥大细胞有关 [ 14] 。 ( 三 ) 肥大细胞在先天性免疫中的作 用 肥大 细胞主要分布在机体与外界环境相通的地方, 这种 分布特点就使它成为造血-免疫系统中首先与环境 中的变应原及病原体相互作用的细胞群。肥大细胞 在先天性免疫中的主要作用包括对病原体的识别、 吞噬、清除及释放大量介质等, 所以肥大细胞有先天 性的 / 哨兵 0之称。 G ekara 等 ( 2008) 发现在细菌感 染的模型中, 肥大细胞并不是直接吞噬清除细菌, 而 是通过其释放的肿瘤坏死因子来募集嗜中性粒细胞 和巨噬细胞到感染部位, 从而起到控制炎症的作用。 ( 四 ) 肥大细胞在获得性免疫中的作 用 首先 在获得性免疫中, 肥大细胞可以加工和提呈抗原, 其
二、肥大细胞的激活与抑制 ( 一 ) 肥大细胞的激活机制 肥大细胞脱颗粒 可以以多种方式被诱发, 其中 IgE 依赖的免疫学机 制是一种主要 方式。肥大细 胞表面的特异 性受体 FcER I和 IgE 结合后, 过敏原通过和肥大细胞上 IgE 结合而激活肥大细胞, 使其脱颗粒释放血管活性物 质、炎症 介质 等。此 外肥 大细胞 上还 有 To ll样 受 体 [ 2] 、补体受体 [ 3] 、雄激素受体 [ 4] 、雌激素受体等多
国家自然科学基金 ( 30772838) 资助课题 v 通讯作者
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种受体 , 相应物 质和受 体结 合后诱 导肥大 细胞脱 颗粒。
(二 )肥大细胞的激活因素 1. 内源性介质: 激活肥大细胞的内源性介质包 括神经肽 [ 5] 、细胞的某些代谢产物等。细胞源性的
因子 来招 募 树突 状 细 胞向 感 染 组织 迁 移。 另外 Sayed等 ( 2007) 研究发现肥大细胞可以加速树突状 细胞和 T 细胞的分 化和成 熟, 并 能加强它 们的功 能。在器官移植后的免疫耐受中, 肥大细胞还可以 抑制调节性 T 淋巴细胞而产生免疫排斥 [ 15] 。
(五 )肥大细胞在 自身免疫性疾病中的作用 现有研究发现肥大细胞在自身免疫性疾病中发挥了
(六 )肥大细胞在其他生理病理过程中的作用 近年研究发现肥大细胞参与了机体的多种生理和
病理过程。在生殖过程中, 它加强子宫在黄体期的 免疫力; 肥大细胞的产物类胰蛋白酶通过有丝分裂 原活化蛋白激酶 ( MAPK ) ERK1 /2 的信号途径抑制 精子的运动。冠心病患者心脏肥大细胞释放的生物 活性介质可以加重动脉血管的粥样硬化。在女性的
2. 胞。干扰素、细菌和病毒的某些成
分可以和肥大细胞上的 T o ll样受体结合, 激活肥大 细胞, 使其脱颗粒 [ 2] 。金黄色葡萄球菌产生的肽聚 糖可以刺激肥大细胞产生肿瘤坏死因子-A、IL-4、IL -5、和 IL-13。来源于大肠埃希菌属的脂多糖 LPS可 以诱导肥大细胞产生肿瘤坏死因子-A、IL-1B、IL- 6、 IL-13等。临床上经常使用的药物如: 阿片类药物可 耐因、肌肉松弛剂、放射性对比剂、万古霉素等可以
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生理科学进展 2011年第 42 卷第 2期
肥大细胞的研究进展
肖淑华 刘阳阳 魏连海 郭 义 v
(天津中医药大学实验针灸学研究中心, 天津 300193)
摘要 肥大细胞作为主要的免疫细胞之一, 不仅参与机体过敏、炎症, 组织损伤修复、免疫等反应, 还与很多生理病理过程有关。它的分化、成熟、激活和介质的释放都受到严格的调控。对肥大细胞 的深入研究既可以使我们更加透彻地了解过敏、炎症和免疫性疾病的机理, 也可以为此类疾病的预 防和治疗提供有价值的参考和借鉴。 关键词 肥大细胞; 调控; 激活; 功能
一、肥大细胞的分化和成熟 肥大细胞来源于骨髓的多功能祖细胞, 由骨髓 刚进入外周血液循环系统的肥大细胞仍处于未成熟 状态, 只有当它们的前体细胞迁移到最终定居的地 方才能完成分化和 ( 或 ) 成熟。肥大细胞具有较长 的生存期, 即使是成熟的肥大细胞仍然具有分裂增 殖的能力。影响肥大细胞分化和成熟的因素有: 干 细胞因子 ( SCF) 、CD117 / c-K it配体、神经生长因子、
关。另外, 传统的针刺刺激也可以使穴区的肥大细 胞脱颗粒释放炎症介质。
(三 )肥大细胞的 抑制 有效抑制肥大细胞脱 颗粒的药物很少, 如最初的研究表明色甘酸二钠能 抑制鼠肥大细胞的分泌, 但它对人的肥大细胞是无 效的。苯并-C-吡喃酮、色甘酸钠 ( SCG) 和奈多罗米 钠 ( NS)抑制肥大细胞脱颗粒, 但这种抑制程度取决 于肥大细胞类型和药物的剂量等因素。非瑟酮 [ 9 ] 、 硫酸软骨素、黄酮类化合物 ( 162、163) 是强有力的 肥大细胞抑制剂, 其中非瑟酮通过干扰肥大细胞和 T 细胞的相互作用来抑制肥大细胞脱颗粒释放炎症 介质, 从而防止感染性疾病的进展 [ 9] 。
肥大细胞 ( m ast ce ll) 的发育源于骨髓 CD 34+ 前 体细胞, 在血管 外围成熟并生 发出颗粒。m ast ce ll 作为一种重要的免疫细胞, 它在人和动物体内分布 广泛, 其胞浆颗粒内含有多种生物活性物质, 如生物 胺、肿瘤坏死因子、白三烯、前列腺素、血小板活化因 子等, 肥大细胞通过释放这些生物活性物质发挥其 功能。随着对肥大细胞研究的不断深入, 发现它参 与了机体的多种生理病理过程, 如机体的过敏反应、 慢性炎症、组织损伤修复、宿主免疫、肿瘤性疾病等。 Fung等 ( 2009)研究发现肥大细胞可能与中医的经 络理论及针灸效应的产生有密切的联系。本文对近 五年国内外有关肥大细胞的研究文献做一综述, 以 供相关领域的学者参考。
Ch ina)
Abstract M ast ce lls as the body s' m a in imm une ce lls, not only invo lved in a llerg ic, in flamm atory response, but also related to a lo t of physio log ical and patho log ica l processes. Its differentiation, m aturat ion, activat ion and m edia re lease are in strict regulation and contro.l T he in-depth study o fm ast cells no t on ly allow s us to understand the m echan ism of allergy, inf lamm ation and au toimm une diseasesm ore thoroughly, bu t a lso prov ide us som e va luable reference about the prevention and trea tm ent of such diseases. K ey w ord s m ast cel;l regu lat ion; activation; function
Advancem ent in R esearches ofM ast Cell X IAO Shu-H ua, L IU Y ang-Y ang, WE I L ian-H a,i GUO Y i (C enter of Exp erim ental A cupuncture, T ianjin University of T rad itional Chinese M ed icine, T ianjin 300193,
白细胞介素 3( IL-3)、IL-13、IL-9和其他细 胞因子、 生长因子及趋化因子等。未分化成熟的肥大细胞在 不同的调控因子的作用下 分化成为不同的 细胞亚 群。在哺乳动物中, 肥大细胞可以分为结缔组织型 肥大细胞和粘 膜型肥大细胞 两个亚 群。 T ach ibana 等 ( 2008)发现肥大细胞表面的过 氧化物酶增殖活 化受体 ( PPAR ) 被激活 后, 抑制骨髓源性的 肥大细 胞向成熟的结缔组织 型肥大细胞转 化。另外 IL-4 也能调控肥大细胞的分化, 它抑制粘膜型肥大细胞 内组胺的合成 [ 1] 。
磷脂酰丝氨酸 ( LysoPS)及其脱氧衍生物是诱导肥大 细胞脱颗粒的强效激动剂。有研究发现鞘脂代谢产
物鞘氨醇 1磷脂醇 ( S1P) 及 S2P 是过敏反应中引起 肥大细胞活化的主要 物质 [ 6] 。此外 内源性的一氧
化氮 ( NO ) 和 IL-15也是肥大细胞活化的主要调控 因子, 其中 NO 诱导肥大细胞脱颗粒时还有严格的 剂量和浓度要求。
重要的作用。在多发性硬化的病理过程中, 肥大细 胞被细菌或病毒抗原激活后释放多种生物介质, 这 些介质引起神经髓鞘损伤, 使其释放细胞碎片和神 经肽, 而这些细胞碎片和神经肽又可以使肥大细胞 脱颗粒释放类胰蛋白酶, 从而加重神经炎症和脱髓 鞘 [ 16] 。在自身免疫性关节炎中, 肥大细胞源性的类 糜蛋白酶 可 以加 重 抗体 反 应和 关 节炎 的 严 重程 度 [ 17] 。还有研究发现在自身免疫性膀胱炎中, 抑制 肥大细胞的功能便可延缓疾病的进展 [ 18] 。
通过诱导肥大细胞脱颗粒, 释放炎症介质而引发荨 麻疹。此外, 自然界中的蛇毒 2组磷脂酶 A2 ( N 49 PLA2s) 可以诱导人结肠、肺及扁桃体的肥大细胞聚 集和脱颗粒释放组胺等炎症介质 [ 7] 。
3. 物理性刺激因素: 离子辐射、机械损伤等物理 性刺激也可以激活肥大细胞诱导其脱颗粒释放炎症 介质。如激光照射可以引起肥 大细胞外的 C a2+ 离 子内流, 从而诱导其脱颗粒 [ 8] 。 Cheng 等 ( 2009) 在 实验室中用不同激光照射大鼠足三里穴镇痛时, 可 以使穴区的肥大细胞产生不同的脱颗粒率, 且肥大 细胞的脱颗粒率和大鼠的痛阈在一 定范围内正相