肝星状细胞作为靶细胞的抗肝纤维化研究进展

相关主题

1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。

［９］ＴＧＦ。研究发现ｃａｎｄｅｓａｒｔａｎ预防剂量治疗组肝 β 脏β ＳＭＡ阳性细胞减少６５％，ＴＧＦｍＲＮＡ含量减 β
ＣＭ基因表达。它可抑制ＴＧＦ细胞凋亡，抑制Ｅ β 受体的基因表达，阻断活化ＨＳＣ的ＴＧＦ β的信号转导途径。１．４其他粉防已碱可抑制ＨＳＣ激活，减少胶原ＳＣ累积，并可通过诱导细胞凋亡蛋白酶活性增加Ｈ凋亡，从而达到抗肝纤维化目的。２ＨＳＣ凋亡目前认为激活的ＨＳＣ有两个去向：（１）激活态２）发生细胞凋亡而死亡。大多数转变回静止态；（研究表明，活化的ＨＳＣ主要通过凋亡途径消除，是肝纤维化消退的主要机制。２．１Ｆａｓ（ＡＰＯ１／ＣＤ９５）及其配体ＦａｓＬ系统Ｆａｓ是死亡受体超家族成员之一，与相应配体ＦａｓＬ结合后被激活，启动细胞凋亡。随着ＨＳＣ活化，Ｆａｓ和ＦａｓＬ的表达不断增加。活化的ＨＳＣ更易于凋亡。应用Ｆａｓ抗体可以阻止正常及已进入凋亡周期的ＨＳＣ调亡。２．２Ｃａｓｐａｓｅｓ家族机体内发现多种半胱天冬蛋ｃｙｓｔｅｉｎｅａｓｐａｒｔａｔｅｓｐｅｃｉｆｉｃｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ，ｃａｓｐａｓｅ）白酶（家庭成员，它们作用于底物的天冬氨酸序列，可特异性切断肽键。多种药物作用于活化的ＨＳＣ后，诱导效应子Ｃａｓｐａｓｅｓ３的表达，最终导致ＨＳＣ凋亡。ｔｒａｎｓｈｉｎｏｎｅ（鼠尾草ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ提取物）对ＨＳＣ进行凋亡诱导研究，证实其可诱导凋亡，出现细胞色素Ｃ的释放以及Ｃａｓｐａｓｅｓ３活化。２．３Ｂｃｌ２家族Ｂｃｌ２家族在调节细胞凋亡过程中发挥着重要作用。目前认为Ｂｃｌ２、Ｂｃｌｘ与Ｂａｘ形成一个凋亡调控系统：ＢｃｌＢａｘ同二聚体形成可诱导凋亡，且诱导凋亡途径为线粒体依赖性途径。Ｂｃｌ２与Ｂａｘ的比值是决定细胞凋亡与否的重要指标。处于衰老状态的ＨＳＣ系种抗凋亡因子水平呈下降趋势，最终不能对抗凋亡的发生。３肝星状细胞的靶向治疗研究目的基因的高效、高靶向性、低免疫原性转导，可明显抑制或逆转肝纤维化甚至肝硬化进程，显著改善临床症状。为了使传统抗纤维化药物发挥作用或避免肝外副作用，ＨＳＣ的靶向性成为研究的重要内容。目前靶向性研究的载体主要有以下几种：３．１６磷酸甘露糖修饰血清白蛋白（Ｍ６ＰＨＳＡ）活化ＨＳＣ细胞膜上存在６磷酸甘露糖／胰岛素样ＩＩ（Ｍ６Ｐ／ＩＧＦＩＩ）受体，因此Ｍ６ＰＨＳＡ可生长因子［３］与激活的ＨＳＣ紧密结合。Ｍ６ＰＨＳＡ的脂质体１与体外培养ＨＳＣ结合较对照组明显提高４倍。体
Baidu Nhomakorabea
·９２ ·
中国临床保健杂志２００９年２月第１２卷第１期ＣｈｉｎＪＣｌｉｎＨｅａｌｔｈｃ，Ｆｅｂｒｕａｒｙ２００９，Ｖｏｌ．１２，ＮＯ．１
到循环中，因此三天后ＩＮＦ α在肝脏表达明显增高，血中无明显增加，而且大鼠的肝纤维化受到抑制，生［６］ＮＦＳＣ合成存期明显延长。Ｉ α能够直接抑制ＨＥＣＭ及其激活。１．２血管活性物质调节剂血管活性药物近年来也用于不同类型的肝纤维化的治疗。血管收缩剂包Ｉ（ＡｎｇＩＩ）和内皮素１（ＥＴ括醛固酮、血管紧张素Ｉ１）等，血管扩张剂主要包括前列腺素Ｅ和一氧化氮等。１．２．１血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素转７］换酶抑制剂［减少ＴＧＦ、ＴＧＦＲＩＩｍＲＮＡ、ｓｍａｄ β β １３表达并增加Ｓｍａｄ而使纤维化肝的组织学程度减７轻，超微结构和肝功能明显好转，透明质酸减少。１．２．２血管紧张素ＩＩ受体阻滞剂ＡｎｇＩＩ１受［８］体刺激后促使ＨＳＣ的激活，转化为ＭＦＢ并合成
作者简介：陆平，博士在读，主治医师，Ｅｍａｉｌ：ｚｈｏｕｊｕｎ＠ｃｈｉｎａ．ｃｏｍ
（ｓｉＲＮＡ）能抑制其内源性表达，阻止肝纤维化的进［３］展。ＴＧＦｍａｄ蛋白进行 β的细胞信号转导是通过Ｓ的。没有Ｓｍａｄｓ复合物生成，ＴＧＦ１无法诱导ＨＳＣ β 转化及分泌胶原和其他ＥＣＭ。研究发现纤溶酶原激活抑制因子－１（ＰＡＩ１）是受ＴＧＦ β影响而调控ＥＣＭ的胶原含量。ＰＡＩ１启动子上９４ｂｐ的ＴＧＦ β 反应区中有两个相邻的Ｓｍａｄ结合位点，Ｓｍａｄ和３Ｓｍａｄ从而增４通过与这两个位点结合而启动转录，加ＥＣＭ的沉积，导致肝纤维化。构建针对Ｓｍａｄ３的ｓｉＲＮＡ能抑制内源性Ｓｍａｄ的表达而防止Ｓｍａｄ３３核
中国临床保健杂志２００９年２月第１２卷第１期ＣｈｉｎＪＣｌｉｎＨｅａｌｔｈｃ，Ｆｅｂｒｕａｒｙ２００９，Ｖｏｌ．１２，ＮＯ．１
·９１ ·
·综述·
肝星状细胞作为靶细胞的抗肝纤维化研究进展
陆平ａ，刘海林ｂ
（上海交通大学医学院附属第九人民医院，ａ老年病科，ｂ消化内科，上海２０００１１）
［中图分类号］［文献标识码］Ａ［文章编号］１６７２６７９０（２００９）０１００９１０４
肝纤维化是慢性肝脏损伤后细胞外基质ＥＣＭ）过量沉积的结果。肝星状细胞（ＨＳＣ）激活、（增殖是肝纤维化的关键，因此抑制ＨＳＣ的激活、增殖与促进ＨＳＣ凋亡是防治肝纤维化的两条重要途ＳＣ作为抗纤维治疗的靶细胞，已成为目前研径。Ｈ究的热点。１抑制ＨＳＣ活化和增殖１．１细胞因子调节剂细胞因子调节剂能调节特定细胞因子活性抑制肝纤维化。１．１．１血小板衍生生长因子（ＰＤＧＦ）ＰＤＧＦ是一种促有丝分裂因子，具有刺激特定细胞群分裂增殖１］的能力，是肝纤维化的始动因子［。其中ＰＤＧＦＢＢ亚型是ＨＳＣ增殖最有力刺激物，它通过ＰＤＧＦ受 β 体激活ＨＳＣ。降低Ｉ型胶原ｍＲＮＡ的表达可抑制ＰＤＧＦＢＢ的自分泌，有效抑制ＨＳＣ活化。ＰＤＧＦ β 显性失活体也可抑制ＨＳＣ活化，减轻肝纤维化。将ＰＤＧＦ激酶抑制剂耦连于６－磷酸甘露糖修饰血清［２］ＰＡＰ１９Ｍ６ＰＨＳＡ）可减少活化ＨＳＣ的 α 白蛋白（平滑肌激动蛋白（ＳＭＡ）表达及胶原沉积。 α １．１．２转化生长因子 β （ＴＧＦ）ＴＧＦ β β可以调ＳＣ的基因表达类型和水平，及与肝纤维化有关节Ｈ的多种蛋白的表达。包括下调间质胶原酶和其他基质金属蛋白酶，上调蛋白酶抑制剂（例如血浆酶原ＳＣ和肌纤维母细胞（ＭＦＢ）中Ｉ催化物抑制剂）。Ｈ型和ＩＩ型ＴＧＦＧＦＩＩ受体 β受体都有显著表达。Ｔ β ｇＧ融和蛋白有拮抗作用。研究表明，细胞外片段ＩＩＩ型ＩｇＧＴＧＦＧＦ能 β受体作为Ｔ β的竞争性抑制剂，降低ＥＩＩＩ型纤维黏连蛋白ｍＲＮＡ的表达，该蛋白可ＳＣ向活化ＨＳＣ即ＭＦＢ转化。促进静止期ＨＴＧＦ结缔组织生长因 β通过其下游效应物质－子（ＣＴＧＦ）发挥促纤维化作用。纤维母细胞、肌纤ＴＧＦ在肝纤维化中维母细胞和星状细胞过度表达ＣＴＧＦ的小干扰ＲＮＡ可能起重要作用。构建针对Ｃ
４］定位［。１．１．３瘦素（ｌｅｐｔｉｎ）瘦素促使ＴＧＦ β表达增加，作用于星状细胞产生细胞外基质，导致肝纤维化。动物实验表明，正常小鼠肝组织表达瘦素受体ｍＲＮＡ，纤维化肝的瘦素ｍＲＮＡ水平升高，与肝纤维［５］化程度呈正相关。瘦素对ＨＳＣ具有强有力的促有丝分裂作用，主要作用于细胞有丝分裂的Ｓ期、Ｇ并能有效地防止其凋亡。瘦素促进２期或Ｍ期，ＨＳＣ的增殖有赖于细胞外调节激酶Ａｋｔ和Ｅｒｋ的活性。１．１．４肿瘤坏死因子（ＴＮＦ）ＴＮＦ α α α可通过多种机制参与肝纤维化的调控，其中心环节是激活ＨＳＣ。在肝纤维化动物模型中血清ＴＮＦ α水平升高，注射刀豆蛋白Ａ诱导的肝纤维化小鼠予以抗ＴＮＦ α抗体干预能阻止肝纤维化的发展。１．１．５白细胞介素１０（ＩＬ１０）ＩＬ１０主要由库普Ｋｕｐｆｆｅｒｃｅｌｌ）和ＨＳＣ分泌。ＨＳＣ通过分泌弗细胞（ＩＬ１０等细胞因子，反馈调节库普弗细胞的功能，从而参与调节肝脏炎性反应及肝纤维化进程。ＩＬ１０下调ＨＳＣ的ＴＧＦＤＧＦ基因表达。 β和Ｐ１．１．６干扰素（ＩＮＦ）ＩＮＦＳＣ的活化 α能抑制Ｈ、ＩＩＩ型胶原基因表达，和增殖，抑制胶原合成，下调Ｉ减少胶原蛋白沉积，从而减轻肝纤维化。将表达ＩＮＦ α的腺病毒载体静脉注入二甲基亚硝胺诱导肝硬化大鼠体内，快速与肝脏表面受体结合很少逃逸
１４］内［注射１０ｍｉｎ后９０％循环清除，其余有效定位
少３５％，Ｉ型胶原表达减少７２％，ＴＧＦ７％， β １减少６ＴＧＦｍＲＮＡ减少６９％，脂质过氧化程度明显下和Ｃ降，说明Ｃａｎｄｅｓａｒｔａｎ通过抑制Ｉ型胶原、ＴＧＦ β １表达，ＨＳＣ激活和脂质过氧化蛋白减轻肝纤维化，显示对胆汁淤积诱导肝纤维化的预防和治疗作用。１．２．３内皮素Ｂ（ＥＴＢ）受体肝纤维化早期阶段ＥＴＡ受体表达远远超过ＥＴＢ受体，因此ＥＴ１可能发挥促纤维化作用。然而随着肝纤维化进程，ＥＴＢ受体表达显著上调，而它通过抑制ＨＳＣ增殖和胶原形成而阻止纤维化进展。１．３抗氧化剂抗氧化成分不仅能抑制ＨＳＣ活化和胶原合成，而且可阻止库普弗细胞活化和保护肝细胞凋亡。维生素Ｅ能降低脂质过氧化和ＨＳＣ活化并减少Ｉ型胶原基因表达，它对ＣＣｌ４和铁盐超载诱导的