噻唑类杂环化合物的合成及应用研究进展
噻唑
摘要噻唑及其衍生物已被证实具有较好的药理及生物活性，在抗病毒、杀菌等领域得到了广泛的应用。
本论文针对噻唑合成所存在的不足进行了路线改进，采用无金属催化高效合成了噻唑类化合物。
关键词：噻唑；无金属催化AbstractThiazole and its derivatives have shown good pharmaceutical and biological activities, and have been widely used in antivirus and disinfect area. To solve the problem existed in thiazole synthesis, we developed a metal-free method to achieve the efficient synthesis of thiazole derivatives.Keywords: Thiazole; Metal-free catalysis第一章引言1.1. 噻唑类化合物的应用噻唑类化合物已被证实具有较优的药理和生物活性，在抗肿瘤、杀菌以及抗病毒等领域得到了广泛的应用。
[1] 比如，作为除藻剂的Bacillamide 以及具有较好生理活性的天然产物Neobacillamide A即具有噻唑骨架（图1）。
[2]图1. 具有噻唑骨架的代表性生物活性分子1.2. 噻唑合成进展由于噻唑类化合物具有独特的生理活性，因此关于其合成方法学的发展得到了有机科研工作者的广泛关注。
传统的噻唑合成方法主要是采用多步合成法，通过官能团之间的转化实现合成；后来，随着绿色化学的发展，科研工作者们开始采用一步法合成噻唑类化合物。
代表性的例子有铜盐催化的氧化反应以及二氧化锰作为催化剂和氧化剂的氧化反应。
[3-4]该类方法虽然能够较好地合成噻唑类化合物，但是需要使用金属催化剂。
如果药物合成中采用金属催化剂，往往难以避免金属在药物中的残留，因此需要采用较复杂的后续步骤来除去金属药物残留。
噻唑类化合物的噻唑环构建方法综述
2017年第48卷第5期-23-精细化工噻唑类化合物的噻唑环构建方法综述冯莹超，施湘君（(浙江工业大学长三角绿色制药协同创新中心，浙江杭州310014)摘要：噻唑类化合物的N -杂环结构，具有独特的生物活性，该类化合物广泛应用于医 药、农药等领域。
综述了近年来噻唑类化合物噻唑环构建方法，并初步分析了各类方法的优缺点。
关键词：噻唑类化合物；噻唑环；构建文章编号！ 1006-4184(2017)5-0023-05噻唑类化合物是一类重要的杂环化合物，其 所含的氮原子和硫原子，含丰富电子，易形成氢 键、与金属离子配位以及！-!堆积、静电和疏水 作用等多种非共价键相互作用。
该类化合物具有 良好的生物活性，是重要的药物或生理活性物 质，在医药、农药、材料、生物染色剂和人工离子 受体领域的应用前景很广阔。
目前为止，国内外对噻唑环构建方法的研究中，主要以经典 Hantzsch 法为基础，在改变底物类型、催化方式、溶剂体系等方面进行了一系列探索。
本文对不同 底物的噻唑环构建方法进行了阐述，以便学者对 该领域进行研究。
1 噻唑环构建方法1.1 传统Hantzsch 法Hantzsch 法是1887年由Hantzsch 率先提出，以卤代酮与硫脲为底物反应合成噻唑F 1G 。
传统 的Hantzsch 法构建噻唑环主要在酸性环境中，以 极性有机溶剂为反应体系在回流温度下反应，产 率相对不是很高[2]。
但鉴于该方法简单、能引入众多基团，目前应用最广泛(Scheme 1)。
1.2以卤代酮为底物在传统的Hantzsch 法的基础上，研究人员针对酸性体系在后处理过程中对环境的污染大，对 反应的溶剂体系进行改进探索。
1.2.1 非酸性溶剂体系研究人员尝试了在中性溶剂体系[3]下合成噻 唑类化合物，Jawale 等[4]以苯乙酮衍生物，硫代酰 胺，NBS 在聚乙二醇(PEN -400)溶剂体系中经过 7 h 得到产率为85%〜91%的产物(Scheme 2)。
2-芳基苯并噻唑的合成研究进展
2-芳基苯并噻唑的合成研究进展摘要：2-芳基苯并噻唑是一类非常重要的杂环化合物，是构建药物分子、天然产物、功能材料和很多生物活性分子的骨架。
由于这些良好的特性，2-取代的苯并噻唑类化合物在医药方面有着很广泛的应用，它在抗菌、抗肿瘤、抗过敏、抗惊厥、消炎、保护神经系统和免疫调节等方面都有较好的活性。
关键词：2-芳基苯并噻唑；合成；研究一、2-芳基苯并噻唑的的重要性2-芳基苯并噻唑是一类非常重要的杂环化合物，是构建药物分子、天然产物、功能材料和很多生物活性分子的骨架[1] 例如，唑泊习他（zopolrestat1）是一种抑制醛糖还原酶的药物，能够治疗糖尿病[2]；2-(4-氨基苯基)苯并噻唑及其衍生物（如5F203(2)和PMX610(3)）是一类高效且具有良好选择性的抗肿瘤试剂，对人类乳腺癌、卵巢癌和结肠癌有毫微摩尔级的抑制活性；席夫碱（4）可用作类淀粉蛋白抑制剂，用于治疗老年痴呆症（图1）。
图1含取代基团的苯并噻唑类药物苯并噻唑类化合物在农用化学品中也表现出除草、抗菌和杀毒等方面的活性。
除草剂Benazoline是人工合成的具有生物活性的苯并噻唑衍生物。
另外，苯并噻唑类化合物在工程材料领域中也有着广泛应用，被用作塑料染色剂、橡胶硫化促进剂以及荧光探针材料等。
例如，荧光素存在于萤火虫中，在其体内经酶氧化导致生物发光；2-巯基苯并噻唑作为自由基转移试剂，在聚丁二烯和聚异戊二烯的硫化反应中起催化作用。
二、2-芳基苯并噻唑的合成研究进展1.以邻氨基芳基硫酚为原料合成2-芳基苯并噻唑最常用的方法是以邻氨基芳基硫酚为原料，和羧酸、醛、腈类、β-二酮或苄胺等缩合，该类反应经过了中间体邻酰氨基苯硫酚。
当使用芳基羧酸和邻氨基芳基硫酚反应时，一般需要在强酸或者高温条件下才能够得到较高产率的2-芳基苯并噻唑。
邻氨基苯硫酚和芳香醛也能够缩合得到2-芳基苯并噻唑，该方法一般需要Lewis酸或者强氧化剂。
除此之外，能够提供苯甲酰基的化合物都能与邻氨基苯硫酚反应生成2-芳基苯并噻唑。
噻唑类新化合物的设计与合成及其抗微生物活性研究
噻唑类新化合物的设计与合成及其抗微生物活性研究噻唑环是一类含有氮硫杂原子的重要五元芳香杂环,具有富电子性,易通过氢键、配位键、π-π堆积、范德华力、静电和疏水作用等多种非共价键与生物体内的多种酶、蛋白质、核酸及其他活性位点发生作用,表现出多种生物活性,因此噻唑环被广泛用于药物设计与开发。
随着众多噻唑类化合物成功用于临床,如抗生素药物头孢、抗癌药物达沙替尼、消炎药物美洛昔康、抗寄生虫药物硝唑尼特等均作为临床首选一线药物,基于噻唑类药物的研发几乎涵盖了整个医药领域,并取得了杰出成果。
更为重要的是噻唑类化合物在抗细菌、抗真菌领域发挥了尤为重要的作用,已有大量研究针对噻唑类化合物多靶点活性分子的研发,为临床提供了越来越多的耐受性好、高活性、广谱、低毒性、生物利用度高、药代动力学性质好的噻唑类化合物作为候选药物或药物分子,显示出了其在医药领域的巨大开发价值和潜在的宽广应用前景。
基于近年来国内外关于噻唑类药物的研究与开发现状,以及课题组对噻唑类化合物抗微生物研究工作的延续,本论文基于以下思想设计合成了一系列结构新颖的噻唑类化合物,以期得到具有多靶向性且更好生物活性的新型噻唑类化合物。
主要对其进行了体外抗细菌抗真菌活性评估及构效关系的研究,并对一些高活性化合物的细胞毒性、杀菌动力学、耐受性等药代动力学性质进行了初步研究,进一步探讨了高活性化合物与敏感菌DNA超分子相互作用、细胞膜通透性等初步作用机制,评估了一些高活性分子对人类血清白蛋白（HSA）的运输能力。
因此,主要开展了如下工作:1、目标分子的结构设计思想:（1）基于黄连素类噻唑化合物的设计:黄连素作为天然抗菌药广泛应用于临床,特别在治疗肠道感染与肠胃炎等方面起着重要作用。
大量工作已致力于开发具有医药价值的黄连素衍生物。
天然黄连素是一类具有较大稠环芳香结构的季胺类异喹啉生物碱,研究表明黄连素及其衍生物可以靶向DNA与细胞膜,基于此,本论文第二章将噻唑环引入到黄连素骨架,期望得到具有多靶向作用的新型抗菌小分子化合物,从而克服日益严重的多药耐药性,进而有效抑制耐药菌株。
噻唑-2-亚基新型氮杂环卡宾配合物的合成及催化应用
噻唑-2-亚基新型氮杂环卡宾配合物的合成及催化应用噻唑-2-亚基新型氮杂环卡宾配合物的合成及催化应用摘要随着有机合成方法学的不断发展，氮杂环卡宾（N-heterocyclic carbenes，简称NHCs）作为广泛应用于金属催化中的配体之一，已经成为有机化学的一个重要分支领域。
本文将介绍一种新型的氮杂环卡宾配合物——噻唑-2-亚基氮杂环卡宾（thiazol-2-ylidene），并介绍其合成方法和催化应用。
一、引言有机合成中的催化剂起到了至关重要的作用，高效、环保的催化剂在有机合成领域具有广泛的应用前景。
噻唑-2-亚基氮杂环卡宾是一种新型的NHCs配体，具有多样化的结构和良好的配位能力，因此在金属催化反应中展现了出色的催化活性和选择性。
二、合成方法噻唑-2-亚基氮杂环卡宾的合成一般采用两步法。
首先，通过中等强度碱和卤代噻唑的反应在适当的溶剂中得到相应的亚胺盐。
然后，将亚胺盐与碱金属碱金属碱金属醇盐反应，得到最终的噻唑-2-亚基氮杂环卡宾配合物。
三、催化应用噻唑-2-亚基氮杂环卡宾配合物在有机合成中具有广泛的应用，其优点主要体现在以下几个方面：1. 金属催化反应中的配体稳定性：噻唑-2-亚基氮杂环卡宾配合物具有较高的稳定性，可以在较苛刻的催化反应条件下提供稳定的配体环境。
2. 催化剂的可调性：通过改变噻唑-2-亚基氮杂环卡宾上的不同取代基团，可以调节配合物的电子性质，从而达到调控催化剂活性和选择性的目的。
3. 催化反应的高效性：噻唑-2-亚基氮杂环卡宾作为配体可以提供良好的相容性和反应活性，可以应用于碳-碳键和碳-氮键的形成等不同类型的反应中。
四、案例分析1. 噻唑-2-亚基氮杂环卡宾配合物在铜催化的偶联反应中的应用：将噻唑-2-亚基氮杂环卡宾配合物与醛类底物经过铜的催化，在温和的条件下进行偶联反应，得到相应的过渡金属配合物。
该反应具有较高的立体选择性和良好的产率，可应用于有机合成的天然产物的构建中。
环境友好的噻唑环合成方法学研究
环境友好的噻唑环合成方法学研究发表时间：2012-09-28T14:30:55.170Z 来源：《医药前沿》2012年第12期供稿作者：施能胜1 王磊2 [导读] 海洋天然活性成分和一些特殊的次生代谢产物的研究是海洋药物开发的基础和源泉施能胜1 王磊2（1 南京市溧水县人民医院江苏溧水 211200）（2 中国药科大学药学院江苏南京 210009)【摘要】海洋天然活性成分中含有噻唑环的天然产物被发现具有很好的抗肿瘤，抗病毒活性，开展噻唑环类化合物的合成以及生物活性研究具有相当重要的意义。
本课题通过研究噻唑啉和噻唑环的合成方法，优化实验条件，发展一种对环境友好的噻唑环的合成方法学。
【关键词】海洋天然活性成分 Aeruginosins 噻唑环噻唑啉环境友好合成【中图分类号】R931.77 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2012）12-0018-03海洋天然活性成分和一些特殊的次生代谢产物的研究是海洋药物开发的基础和源泉，其活性成分往往具有复杂的化学结构而且含量极低，因此利用化学合成海洋天然产物及其类似物和衍生物用于生物学筛选，最终开发出新药特别是具有新型作用机制的新药是当前科学家们面临的挑战。
近年来，科学家们从蓝藻水华[1]中分离出大量具有很好生物活性的天然产物，如多肽类天然产物aeruginosins和microcystins，nodularins，microginins等就具有很强的细胞毒性[2]，而进一步的药理学研究也表明链状多肽aeruginosins具有较强的抑制丝氨酸蛋白酶的活性[3]。
先导天然产物Aeruginosamide虽然具有有趣的化学结构和生物活性，但目前仅有一个小组报道过其全合成的研究，其类天然产物和衍生物的设计，合成和生物学评价方面的研究还未有报道。
在对化合物先导天然产物Aeruginosamide进行逆合成分析时，我们发现对于母环的合成关键步骤是合成取代噻唑环。
苯并噻唑类杂环合成研究进展
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后 来 ， ａ ｏｏ等在此基 础 上进 行 了改进 ，以二 Ｉ ｍｔ ｎ 氯 化 钯 为催 化剂 ， 氟化 铯 为共 催化 剂 ， 氧气 环 境 下 ， 即可 以 中等 收 率（６ ７ ％） 进 该 反 应 ， 括 吸 电 ４ ％一 ８ 促 包 子 基 团的芳胺 。 方法 对硫 脲环 合成 ２ 氨基 苯并 噻 该 一 唑 同样 有效（ 收率 １％一 ０ 。 ９ ６ ％）
１。
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３ 苯 并噻 唑一 ２位 偶联
分子 间催 化偶 联一 直是 构建新 化学 键 的一种有
效 方法 ， 也是合 成 化学方 法学 研究 的重要 内容 之一 。
Ｍａ ｊ 采用 有机 钯催 化 剂 。在 乙 二醇 二 甲醚／ ｏ等 水体 系 中 ， ２ 溴 苯并 噻 唑 与芳 基 硼 酸偶 联 ， 现苯 并 将 一 实
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２ 邻 卤代硫代 酰胺 或硫 脲环 合
一
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以上方 法均是 在金 属催 化剂促 进作 用 才实 现
直 以来 ， — Ｘ 卤素） 化构 建 新 的化 学 键 如 Ｃ Ｘ（ ＝ 活
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噻唑类化合物
噻唑类化合物噻唑类化合物是一类重要的有机化合物，因其在药物、农药、染料、光敏剂、高分子材料等领域具有重要的应用价值，成为多个领域的研究热点之一。
本文将从化学结构、合成方法、应用领域三个方面详细介绍噻唑类化合物及相关研究进展。
一、化学结构噻唑类化合物的化学结构是由噻唑环和一个或多个侧链组成，其中噻唑环是由一个硫原子和两个氮原子构成的五元杂环。
噻唑类化合物常见的侧链包括羰基、烷基、芳基、氨基、氧原子等。
此外，根据侧链的加入方式和数量的不同，还可得到双噻唑、多噻唑、杂环噻唑等各种结构类型。
二、合成方法目前，噻唑类化合物的合成方法很多，其中常用的方法包括：1.噻唑环的合成：噻唑环的合成主要分为两类：噻唑环合成和噻唑环化合成。
噻唑环合成通常采用噻唑酸或其衍生物与亲电试剂发生取代反应，生成噻唑环。
噻唑环化合成则通过氨基、羧基、酰基等官能团，在噻唑环上发生化学反应，生成噻唑环。
2.侧链的合成：侧链的合成方法多种多样，常用的方法包括酰化反应、酰胺化反应、亲核取代反应、羧基还原反应等。
三、应用领域1.药物领域：噻唑类化合物是一类广泛用于药物研究的化合物，如阿司匹林、咪达唑仑、甲磺酰氨基噻唑等。
其中阿司匹林是一种具有抗炎、镇痛、退热等作用的非甾体类抗炎药，已在临床上得到广泛的应用。
2.农药领域：噻唑类化合物具有广谱杀菌、杀虫、除草等作用，在农药研究中被广泛采用。
例如，甲氧酰氨基噻唑是一种高效广谱的除草剂，其生物活性达到了三嗪酮等农药的两倍以上。
3.其他领域：噻唑类化合物还可用作染料、光敏剂、高分子材料等的合成原料。
例如，噻唑染料具有良好的排染性能和光泽度，广泛用于纺织印染等领域。
综上所述，噻唑类化合物具有较为广泛的应用前景，在不同领域中研究进展迅速。
随着化学合成和生物制造技术的不断发展，相信噻唑类化合物在未来的应用领域中将继续发挥重要作用。
噻唑类杂环化合物的合成及应用研究进展
噻唑类杂环化合物的合成及应用研究进展常子钊201414020049摘要噻唑环是一类重要的含氮硫杂原子的五元芳杂环, 其特殊的结构使得噻唑类化合物在化学、药学、生物学和材料科学等诸多领域具有广阔的应用前景, 显示出巨大的开发价值, 受到广泛关注。
本文结合近几年文献系统地综述了噻唑类化合物的合成方法及其在医药、农药、材料、生物染色剂和超分子化学领域应用研究进展。
关键词噻唑杂环化合物合成应用1.合成方法含有噻唑环的化合物具有广泛的药理学活性，对其合成方法和结构的修饰研究已成为热点。
合成含有噻唑环的小分子化合物库，从中筛选出具有生理活性的药物，是近年来药物化学的一大热点，倍受化学家们的关注。
大量文献报道了噻唑及其衍生物的合成方法，本文将对各合成方法进行简要概述。
Ueno[1]利用负载在聚合体上的羟基磺酰氧基碘苯与酮或醇反应得中间体，中间体再与硫代酰胺缩合得到噻唑类化合物(图1)。
Goff 和Fernandez[2]利用缩氨酸联结反应将4-腈基苯甲酸固定在含有氨基的脂上，再将腈基转化为硫代酰胺，再与α-卤代酮反应得到2,4-二取代的噻唑，最后用三氟乙酸的水溶液进行解离(图2)。
Kodomari 等[3]报道了负载在二氧化硅上的硫氰化钾和负载在三氧化二铝上的醋酸铵合成2-氨基噻唑衍生物。
该反应体系的α-溴代酮与负载在二氧化硅上的硫氰化钾反应得到α-硫氰化酮，α-硫氰化酮再与负载在三氧化二铝上的醋酸铵应得到2-氨基噻唑衍生物(图3)。
2 医药领域的研究与应用噻唑类化合物作为药物显示出巨大的开发价值, 至今已有众多噻唑类药物用于临床治疗多种疾病, 为保障人类健康发挥着重要作用. 噻唑类化合物相关医药研究工作众多, 较为活跃, 在抗细菌、抗真菌、抗结核、抗癌、抗病毒、消镇痛、降血糖、抗癫痫、抗寄生虫和抗氧化等领域显示出广阔的应用前景。
.2.1 抗细菌类噻唑化合物抗细菌药物是临床上使用最广泛的抗感染药物之一, 已有大量的药物用于临床, 如人工合成抗菌药(喹诺酮类、磺胺类等)和抗生素(青霉素类、头孢菌素类、大环内酯类等). 然而, 近些年来耐药性成为全球性的问题, 耐药菌株频发严重且病原体耐药性增强, 如 2010 年暴发的“超级细菌”、“致命大肠杆菌”使现有所有药物疗效低, 导致细菌感染死亡率增加, 给人类的健康带来了严重的威胁, 迫切需要开发出新型结构的抗菌药物. 大量文献显示唑类化合物如研究最深入的三唑、咪唑、咔唑以及易于合成且活性较好的唑等在抗细菌领具有良好的发展潜力. 噻唑作为三唑、咪唑、唑等的电子等排体成为抗菌药物研发的新成员, 也是最为活跃的领域之一, 尤其是 2-氨基噻唑作为其他活性基团的电子等排体可以改善脂溶性和药代动力学性质迄今已有众多含噻唑环的抗细菌药物如头孢地尼(8, Cefdinir) 、头孢布烯(9, Ceftibuten) 、头孢甲肟 (10, Cefmenoxime)、头孢唑肟钠(11, Monosodium salt)等用于临床, 对革兰阳性菌具有较好的抑制作用, 尤其是对革兰阴性菌的抑制作用更为优越. 在治疗细菌感染方面发挥着重要作用. 噻唑类抗菌药物的广泛使用, 导致病原体耐药性的频发, 迫切需要开发新结构噻唑类化合物. 含有金刚烷结构的噻唑类衍生物 12 对革兰阳性细菌、革兰阴性细菌和真菌有强的抑制活性. 尤其是抑制微球菌、金黄色葡萄球菌和沙门菌等细菌菌株的能力优于一线药物链霉素 (Streptomycin) 和氨苄西林查尔酮是一类天然存在的药物活性成分, 因具有强的抗菌活性而备受关注. 引入噻唑环得到的查耳酮衍生物抗黄色微球菌的活性强于氨苄西林近三倍. 在苯并噻唑上引入噻唑、噻吩、吡唑等基团有利于增强抗菌活性, 因此设计合成了一系列含有噻吩、吡唑等活性基团的苯并噻唑类衍生物.其中噻唑化合物14a 对金黄色酿脓葡萄球菌的最低抑制浓度(MIC)值为 3.125 mg/m L, 与临床药物氯霉素(Chlo-ramphenicol)相当. 引入苯基后的14b 抗金黄色酿脓葡萄球菌和酿脓链球菌的能力与先锋霉素(Cephalo-sporin)相近. 噻唑啉类化合物以抗菌谱宽、抗革兰阳性菌活性好而备受青睐, 相关的结构修饰得到重视. 用氯代噻唑修饰的噻唑啉衍生物15 对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌和大肠杆菌表现出中等的抑制活性, 抗金黄色酿脓葡萄球菌活性则与临床药物氨苄西林相当。
噻唑类化合物参与的插入成环反应的研究
噻唑类化合物参与的插入成环反应的研究噻唑类化合物参与的插入成环反应的研究引言噻唑类化合物由于其独特的结构和广泛的应用，一直受到化学家们的关注。
插入成环反应作为一种重要的合成策略，已经被广泛应用于有机合成中。
噻唑类化合物参与的插入成环反应的研究，不仅可以拓展噻唑类化合物的合成方法，还可以为合成天然产物和药物分子提供新的思路。
本文将综述噻唑类化合物参与的插入成环反应的研究进展。
第一部分插入成环反应的基本原理插入成环反应是指通过将两个原子之间的键断裂并与另一个原子形成新的键，使分子中形成一个新的环。
在插入成环反应中，通常会使用金属催化剂来提供活泼的桥梁。
金属催化剂可以与反应物中的键形成配位键，并促进反应的进行。
插入成环反应在有机合成中的应用非常广泛，可以用于构建多种有机分子的骨架。
第二部分噻唑类化合物的结构及应用噻唑类化合物是一类含有噻唑环结构的有机化合物。
其结构独特，具有丰富的化学性质。
噻唑类化合物广泛应用于药物领域、农药领域和材料科学领域。
例如，噻唑类化合物可用于合成抗癌药物、抗生素、抗菌剂和农药等。
由于噻唑类化合物在多个领域的重要性，开发新的合成方法，尤其是插入成环反应，对于噻唑类化合物研究具有重要的意义。
第三部分插入成环反应在噻唑类化合物合成中的应用近年来，越来越多的研究表明插入成环反应在噻唑类化合物合成中具有重要的应用价值。
例如，研究人员发现，通过插入成环反应可以将含有噻唑基团的化合物转化为含有杂环的化合物，从而扩展了噻唑类化合物的结构多样性。
同时，插入成环反应也可以实现将噻唑类化合物与其他有机官能团连接起来，形成新的分子。
第四部分噻唑类化合物插入成环反应的催化剂选择在噻唑类化合物参与的插入成环反应中，选择合适的催化剂是非常重要的。
常用的催化剂包括过渡金属催化剂、有机催化剂和光催化剂等。
不同的催化剂具有不同的特点和适用范围，研究人员需要根据具体的反应体系选择合适的催化剂。
第五部分插入成环反应在生物活性物质合成中的应用噻唑类化合物具有丰富的生物活性，因此在药物开发中具有潜在的应用价值。
含氧杂环化合物的合成方法研究
含氧杂环化合物的合成方法研究近年来，随着有机化学领域的发展，研究人员对含氧杂环化合物的合成方法进行了深入的研究。
这些含氧杂环化合物在材料科学、医药领域以及有机合成化学中发挥着重要的作用。
本文将着重探讨其中几种常见含氧杂环的合成方法。
第一种含氧杂环化合物是噻唑酮类。
噻唑酮类是一类重要的含氮杂环化合物，在医药领域有广泛的应用。
在过去的几十年里，人们已经开发出很多有效的合成方法。
其中，一种常用的方法是通过环合反应合成噻唑酮。
通常，这种方法需要一种甲醛化合物和一种二硫化物作为原料，在酸性条件下进行反应。
经过一系列控制反应条件的优化，可以得到高产率的产物。
第二种含氧杂环化合物是苯并呋喃类。
苯并呋喃类化合物在药物合成中有广泛的应用，因此其合成方法备受关注。
其中一种常用的方法是通过芳香羟基化反应合成苯并呋喃类化合物。
在这种反应中，芳香化合物首先与羰基化合物反应生成羟基化合物，然后再与酸性条件下的甲醇反应，形成目标产物。
这种方法在研究中得到了多次改进和优化，取得了较高的产率和选择性。
第三种含氧杂环化合物是环氧化合物。
环氧化合物是一类重要的中间体，广泛应用于有机合成化学中。
环氧化合物的合成方法较为多样，常用的方法包括通过醇与过氧化剂的反应合成，以及通过与烯烃的环氧化反应合成。
其中，环氧化合物的合成通过醇与过氧化剂反应的方法是最常用的。
该反应在酸性条件下进行，需要适量的过氧化剂催化剂。
通过该反应，可以快速高效地合成环氧化合物。
除了上述几种常见的含氧杂环化合物，还有许多其他的含氧杂环化合物的合成方法值得研究。
比如，含氧杂环化合物的合成可以通过氧气和有机底物的异构化反应进行。
这种反应在常温下进行，具有操作简便、高效率的优点。
另外，氧化剂的选择也对含氧杂环化合物的合成具有重要意义。
不同的氧化剂可以选择不同的反应路径，从而优化合成条件，提高合成产率。
总结而言，含氧杂环化合物的合成方法研究是有机化学领域的一个重要研究方向。
通过不断优化反应条件和选择合适的反应原料，可以实现高产率、高选择性的含氧杂环化合物的合成。
苯并噻唑2-甲酸的合成及应用研究进展
苯并噻唑2-甲酸的合成及应用研究进展杂环化合物对改善生命体机能有很大的作用，其与材料科学有着十分密切的关系。
目前，对杂环化合物的研究已越来越深入，并不断改善、影响着人们的生活。
其中，苯并噻唑杂环类化合物是有机合成反应的先导骨架与母体之一。
自1879年Hofmann [1]首次介绍了2-氯和2-苯基苯并噻唑以来，越来越多的衍生物被合成。
该类化合物因具有药理及生物活性而被广泛应用于农药、医药等领域[2-4]。
苯并噻唑衍生物的取代分为苯环上和2位上的取代，而2位取代衍生物活性基团对其本身活性影响较大。
李炎[5]等则介绍了一系列2-取代苯并噻唑衍生物的合成方法。
本文将对苯并噻唑2-甲酸的合成及应用进展做简要综述。
苯并噻唑2-甲酸（2-Benzothiazolecarboxylic acid ），分子式为C 8H 5NO 2S ，分子量为179.2。
20 °C ，常压下时密度是1.508±0.06 g/cm 3；沸点：378.5±25.0 °C ，熔点：108 °C ，是重要的有机医药中间体，结构式如下图所示。
1 合成方法1.1 CO 2羧化法二氧化碳(CO 2)被视为廉价、可再生、来源丰富且用途广泛的能源。
在过去的十几年内，其作为对过渡金属介导激活剂已受到越来越多的关注。
CO 2作为C1源和与它羧化的亲核物质间可以形成新的C-C 骨架，被视为羧酸及其衍生物合成的极具优势的原料。
但是由于CO 2极高的热力学及动力学稳定性，使亲核试剂被限制在某些具有金属活性的不饱和烃类及活性金属有机试剂如格氏试剂。
为了探索CO 2对亲核试剂的羧化反应，许多科研工作者做了不同程度的研究。
1.1.1 CO 2直接羧化法Oleg Vechorkin 等[6]用CO 2羧化法，通过改变催化剂的种类等条件合成了苯表 1-1SNCOOHSNCOOH图 1-1 直接羧化苯并噻唑制备苯并噻唑2-甲酸Fig 1-1 Direct Carboxylation of BenzothiazoleaSN＋ CO 2(1.4 atm)aq HCl直接羧化苯并噻唑的反应条件Table 1-1Optimization of Conditions for Direct Carboxylation ofBenzothiazolea 项目 条件转化率(%) 1 2 3 4 5 6 7二甲醚,125 °C,5 mol % CuI, LiOBu 二甲醚,125 °C,5 mol % LiOBu 二甲醚,125 °C,NaOMe or NaOH or KOH二甲醚,125 °C,K 2CO 3 二甲醚,125 °C,K 3PO 4 二甲醚,125 °C,Cs 2CO 3 二甲醚,125 °C,Cs 2CO 3, no CO 2100 100 0 10 20 100 0并噻唑2-甲酸（见图1-1），具体方案及转化率如表1所示。
具杀菌活性噻唑类化合物的研究进展
ｉ Ｉ
２
胺 （ｅｔｉ ａｉ ｒ－ｓｐｏｙ）３ 。噻 唑类 化合 物 ｂｎｈａ ｌａｂ ｉ ｒｐ１ 等 ｖ ｃ ｏ 因具 有低 毒 、优 良的生 物 活性 和 结构 变化 多样 的特 点 ，已经 成为 绿色 农药 研究 的一 个热 点 ，其化 学结
构类 型 主要包 括 噻唑酰 胺类 、苯 并 噻唑类 和联 噻唑
具杀菌活性噻唑类化合物的研究进展
具杀菌活性噻唑类化合物的研究进展具杀菌活性噻唑类化合物的研究进展第10卷第3期2006年6月农药研究与应用AGROCHEMICALSRESEARCH&APPLICATION V01.10No.3Jun2006具杀菌活性噻唑类化合物的研究进展罗晓艳,任叶果一,黄明智(1.湖南师范大学,湖南长沙410081;2.湖南化工研究院,湖南长沙410007; 3.国家农药创制工程技术研究中心,湖南长沙410007)摘要:噻唑类化合物是近年来发展的一个热点.噻唑基团引入到各种不同的化合物结构中.通过结构修饰能产生一系列具有广谱生物活性的化合物,使得它在新型超高效农药创制中发挥出越来越重要的作用.本文按照不同的结构进行分类.着重从化学结构,生物活性方面对具有杀菌活性的噻唑类化合物进行综述.并对其发展趋势和应用前景进行了展望.关键词:噻唑;杀菌剂;生物活性;进展中图分类号:$482.2文献标识码:AProwessesofStudiesonThiazoleDerivativeswitllFungicidalActivityLUOXiao-yan,RENYe-guo,HUANGMing-zhi?.(J.HunanNormalUniversity,Changsha410081,China;2.HunanResearchInstituteof ChemicalIndustry,Changsha410007,China;3.NationalEngineeringResearchCenterforAgrochemicalsChan gsha410007,China)Abstract:ThiazolecompoundshavebecometllefoCUSinthesearchofnewpestici desinrecentyears.Withtlleintrtoductionofthiazolemoietymanycompoundsdisplaybroadspectrumbioact ivities.Thiazolecompoundshaveplayedanincreasinglyimportantroleinthedevelopmentofhighlyactivepesticides. Thechemicalstructuresandbioactivitiesofthiazolecompoundswereemphaticallyreviewedbydifferentstructureinthe paper.ThedevelopingtrendandapplicationprospectsofthiazoleandthederivativesWel'~alsodiscussed.Keywords:thiazole;fungicide;bioactivity;progress目前,由于杂环化合物具有不同的生物活性,如杀菌,杀虫,除草,植物生长调节和抗病毒等,从而使之受到农药及药物研发者的极大重视[".近年来.在杂环化合物中已商品化的噻唑类化合物品种繁多.其中已开发为杀菌剂的品种有噻氟酰胺(trifluzamide)1,噻唑菌胺(ethaboxam)2和苯噻菌胺(benthiavalicarb-isopropy1)3等.噻唑类化合物因具有低毒,优良的生物活性和结构变化多样的特点,已经成为绿色农药研究的一个热点,其化学结构类型主要包括噻唑酰胺类,苯并噻唑类和联噻唑类等.本文对近十年来噻唑类杀菌剂的化学结构与生物活性的关系及其应用等方面的研究进行了综述.1噻唑酰胺类化合物吉川辛雄等合成了一系列噻唑酰胺类化合物,该类化合物对纹枯病(Rhizoctoniasolani),麦类白粉病(Erysiphegraminis),大麦条纹病F3iI2(Pnophoragraminea),黄锈病(Pucciniastriiformis)和水稻赤霉病(Gibberellazeae)等病害有较好的防治作用.噻唑菌胺[212(ethaboxam)是LG生命科学公司开发的一种内吸性杀菌剂,主要防治卵菌病害.大量的田间实验结果表明.间隔7,10d进行叶面喷施.噻唑菌胺以200ga.i/hm的用药量能有效防治葡萄霜霉病(Plasmoparaviticola),以250ga.i/ hm:的用药量能有效防治马铃薯晚疫病作者简介:罗晓艳(1982一),女,湖南攸县人,硕士研究生,主要从事新农药研制.收稿日期:20o6—03—206农药研究与应用AGROCHEMICALSRESEARCH&APPLICATION第1o卷(Phytophthorainfestarrs). W.GaryPhillips等[3]对^L苯基噻唑酰胺类化合物构效关系(SAR)的研究结果亦表明,该类化合物能够有效地抑制立枯病(Rhizoctoniasolani).苯环上取代基的吸电子效应和亲脂性对化合物的生物活性非常重要.当苯环上引入吸电子基时,则可提高对琥珀酸酯脱氢酶的抑制活性.若需达到较高活性(,卯<0.1umo1),至少要在苯环上引入三个吸电子基,而且其位置亦十分重要,当其中两个吸电子基互为邻位时活性最高,如化合物5和6.刘长令等合成了化合物7和8.化合物7在 300ga.i/hmz剂量下对马铃薯晚疫病的防效为 90%.化合物8在375ga.i/hm剂量下对西红柿晚疫病(Phytophthorainfestans)的防效为90%. 3/HVO旦2苯并噻唑类化合物2.1含肼基的苯并噻唑类化合物侯仲轲等[6]以20世纪90年代罗门?哈斯公司研究开发的二芳酰肼类昆虫生长调节剂RH一5992 为先导化合物,用稠杂环分子内碳氮双键替代二芳酰肼中的一个羰基,合成了?一特丁基位置异构的 ?一苯并噻唑一?一特丁基酰肼类新型化合物9和l0. 采用含毒介质法,在浓度0.5g/L时对水稻纹枯病菌(Rhizoctoniasolani),油菜菌核病菌(Sclerotiniasclerotiorum),黄瓜灰霉病菌(Botryt~ cinerea)和小麦赤霉病菌(Gibberellazecle)等菌丝生长抑制作用进行测试,经构效关系研究表明. 在R=4一F时化合物和R=2一C1时化合物l0分别对油菜菌核病菌的抑制活性分别达95.8%和 96.5%;R=3,5一(CH3)z时化合物对小麦赤霉病菌等的抑制率为97.5%;R=4一CHiCH3时化合物l0 对黄瓜灰霉病菌的抑制活性为82.5%.并且试验表明,化合物l0的活性略高于化合物9.E1一Gaby等例合成了具有杀菌活性的苯并噻唑衍生物丛.以生长速率法测试目标化合物的杀菌生物活性,在浓度1.0g/L时,该化合物对变型杆菌有较高的抑制活性;对金黄色葡萄球菌,青霉菌有中等抑制活性;对灵杆菌,曲霉菌的抑制活性微弱.RR910钭.112.2含酰胺基的苯并噻唑类化合物侯学太等[8合成了7一甲酰甲酯一2一酰胺基苯并噻唑化合物l,经离体平皿法测试表明,在浓度 1.0g/L时部分化合物对黄瓜灰霉病菌具有60%, 70%的抑制活性.Khedekar等[]以2一氨基一苯并噻唑为原料.合成了具有杀菌活性的含.1B一内酰胺环的苯并噻唑系列衍生物l3.由组合化学和Ihara化学工业公司联合开发的苯噻菌胺[10]3(benthiavalicarb—isopropy1)是一种新型杀菌剂.对多种作物的卵菌纲病菌都有很好的活性,以较低的剂量(25,75ga.i/hmz)能够有效地控制马铃薯和番茄的晚疫病,葡萄霜霉病,瓜类霜霉病(Pseudoperonosporacubensis),寄生霜霉病(Peronosporaparasitica),且具有较好的毒理性和环保性,对许多蔬菜和水果无毒害.l2l32.3含醚(硫醚)的苯并噻唑类化合物'Steven等[1l报道了2一(2一氟乙硫基)一4,5,6,7一四取代苯并噻唑衍生物l4,l5和l6的合成.初步生物根活性测试表明,大多数化合物对供试的真菌 [小麦根腐病菌(Fusariumgraminearum),小麦禾顶囊壳菌(Gaeumannomycesgraminis),小麦颖枯病菌(Septoriatritici),葡萄灰霉病菌(Bortrytis cinerea),稻瘟病菌(Piriculariaoryzae),水稻纹枯病菌(Rhizoctoniasolani),黑根腐病病原菌(Thielaviopsisbasicola),青霉菌(Penicillium]都有不同程度的杀死或抑制 italicumwehmer)等第3期罗晓艳.等:具杀菌活性噻唑类化合物的研究进展7 活性.Streetingc合成了(E)-2一[2一(苯并噻唑一2一氧甲基)苯基卜3一甲氧基丙烯酸甲酯17和(E)-?l_甲基一 D一甲基一2一[2一(苯并噻唑一2一氧甲基)苯基]一肟基乙酰胺塑,采用活体小株法测试表明,在浓度为0.1 时,化合物17和18对锈病的抑制率达到60%, 100%,同时化合物18对苹果黑星病(Fusicladium dendriticum)的抑制率达到60%一100%. Sidoova等[13合成了2一烷硫基一6一氨基苯并噻唑系列化合物19,以细菌(大肠杆菌,金黄色葡萄球菌)和真菌(曲霉菌,念珠菌,癣菌)为测试对象,生物活性测试结果表明,该类化合物对金黄色葡萄球菌和念珠菌都具有一定的活性.构效关系研究表明,在浓度为15.6mg/L,R一(CH2)3CH= CH2,--~H2CH=CHC2H时化合物19对念珠菌的抑制率高达100%;在浓度为32mg/L,R一(CH2)4CH =CH:时,该类化合物对金黄色葡萄球菌的抑制率达到100%.瓤142.4含磷酸酯基团的苯并噻唑类化合物冯彬等[14】以2一肼基苯并噻唑与亚磷酸酯或磷酰氯反应合成苯并噻唑肼基磷酸酯20和21,生物活性测试结果表明,化合物20(R3=Et,—Pr,n—Bu) 基本上无生物活性;采用小株活体法,在浓度为 20.0mmol/L时,化合物20对小麦锈病的抑制活性可达90%,100%;采用离体平皿法,在浓度为5.0 mmol/L时,发现化合物21(R3=4一Me,H,m—OMe,m—NO:)对小麦赤霉病有90%,100%的抑制活性.黄润秋等[1合成了?一(2一苯并噻唑基)一Ot一氨基膦酸二乙酯类化合物22.采用半叶法对烟草花叶病毒(TMV)进行抑制活性测试,并经构效关系研究表明,当R2为间位弱吸电子基时,化合物活性较好;当R2为间位供电子基时,化合物活性消失;而当R2为对位强供电子基时,化合物又有较明显的活性.李在国等[16】以2一氨基苯并噻唑与亚磷酸三苯酯及醛为原料一锅法合成了?一(2一苯并噻唑基)一一氨基膦酸二苯酯类化合物23.采用半叶法对所有化合物抗烟草花叶病毒(TMV)生物活性测试, 结果表明,在浓度为1.0mmol/L时,其中R.为甲基,R2为苯基或2,4一二氯苯基的2种化合物均具有较好的活性,抑制率均达到60%.H22232.5含硫脲基团的苯并噻唑类化合物刘源发等[17利用活性拼接原理合成了苯并噻唑基硫脲类化合物24,以苹果炭疽病菌(Colletotrichumgloeosporioides),苹果黑斑病菌 (Venturiainaequalis),甘蓝黑斑病菌(Ahernaria brassiciola),西瓜枯萎病菌(Fusariumoxysporiumf.sp.niveum)作为试验对象,所有化合物的室内生物活性试验表明,化合物对大多数菌种都有抑制活性,特别是对苹果炭疽病菌的抑制活性最高;从构效关系上看,R.为甲基,R2为硝基的化合物的抑菌杀菌生物活性优异.并b243联噻唑类化合物卞伟[18,19等报道了联噻唑化合物25,实验采用纸片扩散法选用革兰氏阴性菌大肠杆菌和革兰氏阳性菌金黄色葡萄球菌两种菌种测试化合物的抗菌活性.实验结果表明当R=H,R2=C1或R=NO2,R2 =H时化合物对阴性菌和阳性菌均有一定的抑制性, 但R=C1,R2=H时化合物对阴性菌和阳性菌均无抑制性,而R.=H,R2=OH时化合物对阴性菌有较强抑制性,对阳性菌有一定抑制性.而且实验表明联噻唑基团两侧所连的取代基团部分的结构变化对联噻唑生物活性的强弱具有一定的影响,而结构的变化对生物活性产生影响的具体原因还有待进一步探索.一8农药研究与应用AGROCHEMICALSRESEARCH&APPLICATION第lo卷4结束语删R噻唑类农药经过三十多年的发展,到现在已开发出多种高效,安全的杀菌剂,杀虫剂,除草剂, 植物生长调节剂和抗病毒剂.上面对近年来报道的部分具有杀菌活性的三种不同结构类型的噻唑类化合物作了简单的介绍,可以看出.不同的噻唑结构具有不同的生物活性.同时近几年由噻唑基团衍生而来的一系列噻唑啉类化合物和噻二唑类化合物也具有良好的杀菌活性,如韩嘉祥等合成的2一取代苯胺基一5一甲基噻唑啉类化合物对抗性的芦笋茎枯病菌表现了很高活性;毛杰等[:合成的2一取代苯氨基噻唑啉化合物对芦笋茎枯病菌和小麦赤霉病菌具有较好的抑菌活性;((PesticideOutlook))杂志曾以"下一代水稻杀菌剂"为题报道了由日本农药株式会研发的新型稻田杀菌剂噻酰菌胺E"l(tiadinil) 可用于防治稻瘟病;由浙江龙湾化工有限公司自主创制的一种噻二唑类有机铜杀菌剂噻菌铜(thiodiazole—copper)对防治作物细菌性病害具有特效,对真菌性病害有高效.由此可见,噻唑类化合物因其低毒,优良的生物活性和结构变化多样的特点将会引起更广泛的关注,我们也深信,以植物,林产品的活性物质为先导物.引人噻唑基.通过计算机辅助的分子设计和组合化学的手段.将可以找到结构新颖的先导化合物并最终会开发出环境友好,功能特异的噻唑类新农药,新药物.参考文献:[1]prehensiveHeterocyclicChemistry[M].5VdumesPergamon:Oxford,1983.733. [2]姜景久,姜升勋,金达洙,等.含有N一(一氰基一2一噻吩基)一4一乙基一2一(乙氨基)一5一噻唑甲酰胺的杀真菌组合物[P].CN:1431865,2003—07—23.[3]GaryPhillipsW,RejdaHeathJM,Thiazolecarboxanilidefungicides:anewstructure-activityrelationshipforsuocinatedehydrogenaseinhibitors[J].PesticSci,1993,38:1-7. [4]刘长令,李正名.新型先导化合物4一[4一(3,4一二甲氧苯基)一2一甲基噻唑一5一甲酰基]吗啉的设计,合成与生物活性[J].农药,2004,43(4):157—159.[5]"uCL,"ZM,ZhangB.Synthesisandbiological activityofnovel2-methy-4-trifiuoromethyl-thiazole——5——carboxamidederivatives[J].JFluorineChem,2004,125 (9):1287—1290.[6]候仲轲,任叶果,张立杰,等.N一苯并噻唑一N一特丁基酰肼类化合物的合成及生物活性研究[J].精细化工中间体,2002,32(4):18—19.[7]E1-GabyMA,MickyJ,TahaN,eta1.Antimicrobial activityofsomenovelthiourea,hydrazine,fused pyrimidineand2一f4一substituted)anilinobenzoazolederivativescontainingsu~onamidemoieties[J].Journalof theChineseChemicalSociety,2002,49:4O7—414.[8]候学太,江树人,王敏.苯并噻二唑,噻唑类植物抗病诱导剂的合成及其生物活性研究[D].北京:中国农业大学.2001.[9]KhedekarPB,BahekarRH,ChopadeRS,eta1. Synthesisandantiinflamatoryactivityofalkylidene/ arylidene-2-aminobenzothiazolesand1—ben2othiazol一2一yl一3一chl0ro—4一substituted—azetidin一2一ones[J].Arzneim—Fo~ch,2003,53(9):640—647.[1O]陈启辉.新型杀菌剂苯噻菌胺[J].农药,2004,43(11):515-517.[11]StevenF,PeterRM.Benzoxazoleandbenzothiazolederivatives[P].WO:9406783,1994-03—31.[12]StreetingDI,WorthingtonP.Benzoxazole,benzothiazole andbenzimidazolederivativesasfungicides[P].US: 5491156,1996-02-13.[13]SidoovaE,LoosD,BujdakovaH,eta1.Newanticandidous2一alkyltllio一6一aminobenzothiazoles[J].Molecules,1997,(2):36—42.[14]冯彬,黄天宝,周青春,等.芳杂环肼基磷酸酯的合成和结构表征[J].华中师范大学(自然科学版), 1998,32(4):442—448.[15]李在国,黄润秋,杨昭,等.含苯并噻唑杂环的一氨基烷基膦酸二乙酯的合成及生物活性[J].高等学校化学,1998,19(12):1970—1972.[16]李在国,黄润秋,杨昭,等.含苯并噻唑杂环的一氨基膦酸二苯酯的合成及生物活性[J].应用化学, 1999,16(2):90—92.[17]刘源发,孙国锋,孙晓红,等.1一芳酰基一3一(2一苯并噻唑)硫脲化合物毒力测定[J].西北大学(自然科学版),2003,33(1):49—51.[18]卞伟,田燕妮,杨频,等.两种新4,4,_联噻唑衍生物的合成,表征及抗菌性研究[J].山西大学(自然科学版),2000,23(3):231—233.[19]卞伟,杨频.两种新4,4"-联噻唑衍生物的合成及抗菌性研究[J].山西大学(自然科学版),2004,27 (4):381-383.[2O]韩嘉祥,李健,李树正,等.2一取代苯胺基一5一甲基噻唑啉类化合的合成和杀菌活性研究[J].浙江化工, 2000,31(1):30-31.[21]毛杰,陈建宇,李如兴,等.噻唑啉类化合物的合成和抑菌活性[J].应用化学,2004,21(12).1265—1268. 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具有生物活性的噻唑类杂环化合物的研究进展
Ａｂ ｔａ ｔ ｓｒ ｃ ｅｒｓａｃ ｒｇｅｓｓｏ ｈ ｉａ ｔ ｉ ｆｔｉｚｌ ｏ ｏ ｎ ｓｗｅｅｒｖｅ ｅ Ｓ ｍｅ ａ ｐｉａｉｎ ｆｔｉ ｋｎ ｆｃｍｐ ｕ ｄ ｎ ｔｅ ｆ ｌ ｆ ｅｅ ｒｈｐ ｏｒｓｅ ｎ ｔｅｂｏｅｉ ｔ ｏ ａｏｅ ｃ ｍｐ ｕ ｄ ｒ ｉｗ ｄ．ｏ ｐ ｌ ｔｏ ｓｏ ｓ ｉｄ ｏ ｏ ｏ ｎ ｓｉ ｅｄ ｏ ｖｙ ｈ ｅ ｃ ｈ ｈ ｉ
目前 ， 杂环化 合物 已经成 为新 农药 发 展 的主 流 。其 中 ，
１２ 酰胺 类 ．
１８ ， ９４年 日本 曹达公 司开发 了一种 高效 、 低毒
含氮杂环化 合物 由于其广泛 的生物 活性如 杀虫 、 杀菌 、 除草 、 抗病 毒 、 等而引起重 视。近年来 开发 的含 氮杂环 化合 物 抗癌
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噻唑类杂环化合物的合成及应用研究进展常子钊201414020049摘要噻唑环是一类重要的含氮硫杂原子的五元芳杂环, 其特殊的结构使得噻唑类化合物在化学、药学、生物学和材料科学等诸多领域具有广阔的应用前景, 显示出巨大的开发价值, 受到广泛关注。
本文结合近几年文献系统地综述了噻唑类化合物的合成方法及其在医药、农药、材料、生物染色剂和超分子化学领域应用研究进展。
关键词噻唑杂环化合物合成应用1.合成方法含有噻唑环的化合物具有广泛的药理学活性，对其合成方法和结构的修饰研究已成为热点。
合成含有噻唑环的小分子化合物库，从中筛选出具有生理活性的药物，是近年来药物化学的一大热点，倍受化学家们的关注。
大量文献报道了噻唑及其衍生物的合成方法，本文将对各合成方法进行简要概述。
Ueno[1]利用负载在聚合体上的羟基磺酰氧基碘苯与酮或醇反应得中间体，中间体再与硫代酰胺缩合得到噻唑类化合物(图1)。
Goff 和Fernandez[2]利用缩氨酸联结反应将4-腈基苯甲酸固定在含有氨基的脂上，再将腈基转化为硫代酰胺，再与α-卤代酮反应得到2,4-二取代的噻唑，最后用三氟乙酸的水溶液进行解离(图2)。
Kodomari 等[3]报道了负载在二氧化硅上的硫氰化钾和负载在三氧化二铝上的醋酸铵合成2-氨基噻唑衍生物。
该反应体系的α-溴代酮与负载在二氧化硅上的硫氰化钾反应得到α-硫氰化酮，α-硫氰化酮再与负载在三氧化二铝上的醋酸铵应得到2-氨基噻唑衍生物(图3)。
2 医药领域的研究与应用噻唑类化合物作为药物显示出巨大的开发价值, 至今已有众多噻唑类药物用于临床治疗多种疾病, 为保障人类健康发挥着重要作用. 噻唑类化合物相关医药研究工作众多, 较为活跃, 在抗细菌、抗真菌、抗结核、抗癌、抗病毒、消镇痛、降血糖、抗癫痫、抗寄生虫和抗氧化等领域显示出广阔的应用前景。
.2.1 抗细菌类噻唑化合物抗细菌药物是临床上使用最广泛的抗感染药物之一, 已有大量的药物用于临床, 如人工合成抗菌药(喹诺酮类、磺胺类等)和抗生素(青霉素类、头孢菌素类、大环内酯类等). 然而, 近些年来耐药性成为全球性的问题, 耐药菌株频发严重且病原体耐药性增强, 如 2010 年暴发的“超级细菌”、“致命大肠杆菌”使现有所有药物疗效低, 导致细菌感染死亡率增加, 给人类的健康带来了严重的威胁, 迫切需要开发出新型结构的抗菌药物. 大量文献显示唑类化合物如研究最深入的三唑、咪唑、咔唑以及易于合成且活性较好的唑等在抗细菌领具有良好的发展潜力. 噻唑作为三唑、咪唑、唑等的电子等排体成为抗菌药物研发的新成员, 也是最为活跃的领域之一, 尤其是 2-氨基噻唑作为其他活性基团的电子等排体可以改善脂溶性和药代动力学性质迄今已有众多含噻唑环的抗细菌药物如头孢地尼(8, Cefdinir) 、头孢布烯(9, Ceftibuten) 、头孢甲肟 (10, Cefmenoxime)、头孢唑肟钠(11, Monosodium salt)等用于临床, 对革兰阳性菌具有较好的抑制作用, 尤其是对革兰阴性菌的抑制作用更为优越. 在治疗细菌感染方面发挥着重要作用. 噻唑类抗菌药物的广泛使用, 导致病原体耐药性的频发, 迫切需要开发新结构噻唑类化合物. 含有金刚烷结构的噻唑类衍生物 12 对革兰阳性细菌、革兰阴性细菌和真菌有强的抑制活性. 尤其是抑制微球菌、金黄色葡萄球菌和沙门菌等细菌菌株的能力优于一线药物链霉素 (Streptomycin) 和氨苄西林查尔酮是一类天然存在的药物活性成分, 因具有强的抗菌活性而备受关注. 引入噻唑环得到的查耳酮衍生物抗黄色微球菌的活性强于氨苄西林近三倍. 在苯并噻唑上引入噻唑、噻吩、吡唑等基团有利于增强抗菌活性, 因此设计合成了一系列含有噻吩、吡唑等活性基团的苯并噻唑类衍生物.其中噻唑化合物14a 对金黄色酿脓葡萄球菌的最低抑制浓度(MIC)值为 3.125 mg/m L, 与临床药物氯霉素(Chlo-ramphenicol)相当. 引入苯基后的14b 抗金黄色酿脓葡萄球菌和酿脓链球菌的能力与先锋霉素(Cephalo-sporin)相近. 噻唑啉类化合物以抗菌谱宽、抗革兰阳性菌活性好而备受青睐, 相关的结构修饰得到重视. 用氯代噻唑修饰的噻唑啉衍生物15 对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌和大肠杆菌表现出中等的抑制活性, 抗金黄色酿脓葡萄球菌活性则与临床药物氨苄西林相当。
2.2 抗真菌类噻唑化合物真菌感染是临床常见病, 现有临床使用的抗真菌药物较多, 但唑类抗真菌药物如咪唑类: 噻康唑(Tioconazole)、奥昔康唑(Oxiconazole)、硫康唑(Sul- conazole), 三唑类: 氟康唑(Fluconazole)、伊曲康唑(Itraconazole)、特康唑(Terconazole)等是临床广泛使用的治疗真菌感染的一线药物, 也是抗真菌药物研究与开发成果最多的领域之一. 近些年来, 类化合物作为抗真菌药物的研发工作也越来越多.噻唑化合物15 不仅具有良好的抗细菌活性, 对白色念珠菌的抑制效果也优于商业药物咪康唑, 显示出宽的抗微生物谱. 利用拼合原理, 将异唑、吡唑和噻唑拼接得到的化合物18a 和18b 对黑曲霉菌抑制能力与参考药物氟康唑相当。
此外, 噻唑衍生物19 抗白色念珠菌的能力与临床药物酮康唑相当[43]. 噻唑环、噻吩环和吡唑啉环拼接得到的化合物20 不仅抗细菌活性与氯霉素相当, 对白色念珠菌、光滑假丝酵母菌等真菌的抑制能力也优于一线药物氟康唑, 若将其结构中的噻唑环替换为噻吩环、咪唑环, 抗菌活性大大降低. 含有噻唑和咪唑基团的吡唑啉类衍生物对黑曲霉菌、白色念珠菌、串珠镰刀菌等真菌菌株的抑制活性与参考药物制霉菌素(Nystatin)相当, MIC 值在14~20 g/m L 之间[45]. 此外, 双噻唑化合物对锤形真菌具有很强的抑制效果, 对树状葡枝霉菌则具有强的杀菌作用。
2.3 抗结核类噻唑化合物结核病是由结核杆菌引起的死亡率较高的感染性疾病, 临床上使用的抗结核药物如利福平Rifampicin) 等数十种药物, 具有高效的杀菌活性. 但是随着耐药菌株频发和临床药物的不良反应如胃肠道反应和肝损害等导致现有抗结核药物疗效降低、毒副作用大, 临床应用受到限制, 因此亟待开发新类型的抗结核药物. 以噻唑类化合物为代表的新型抗结核分枝杆菌含氮芳杂环类化合物得到广泛而又深入的研究[48], 噻唑、三唑和二唑等唑类化合物具有与分支杆菌细胞壁相似的脂溶系数, 可干扰细胞壁的生成, 抑制菌株的繁殖. 三唑硫醇类噻唑24 具有优良的抗结核分枝杆菌的能力, MIC 值达到8g/m L.此外, 含二唑片段的噻唑类衍生物25 对肺结核菌表现出较强的抗增殖能力, 最低抑制浓度MIC值达到 4 µg/m L, 有望成为新一代抗结核候选化合物. 基于环丙沙星结构设计合成的含有噻二唑片段结构的喹啉类衍生物显示出良的抗分支结核杆菌的能力, 化合物26a 和26b 的最低抑制浓度MIC值分别达到3.2 和3.5 mol/L. 以小鼠成纤维细胞为研究对象, 进行体外细胞毒性实验, 研究结果显示新化合物没有表现出明显的细胞毒性, 半抑制浓度IC50值均大于1000 μmol/L, 具有进一步开发的价值2.4 抗癌类噻唑化合物癌症已成为人类健康的严重威胁之一, 抗癌药物的研发得到广泛的重视, 成为全世界医药研究多的领域之一. 尽管有多种抗癌药物用于临床, 但癌症的频发与多样性以及抗癌药物的高毒性、低选择性使现有临床药物远不能满足用药需求, 新抗癌药物的开发仍是药物化学工作者十分紧迫的重要课题. 噻唑类化合物是抗癌药物研发的重要方向之一. 已有多种噻唑类化合物如帕米格雷(27, Pamicogrel)、噻唑呋林(28, Tiazofurine)成功用于临床, 在癌症治疗过程中起着重要作用. 近些年, 噻唑类抗癌研发主要包括 3 个方面: 一是对现有抗癌药物进行结构修饰, 期望得到副作用低、抗癌效果更好的药物; 二是开发新结构的噻唑类化合物, 利用计算机技术和拼接原理引入其他药效基团组装成为新型结构的抗癌化合物, 期望发现活性好的先导化合物, 为抗癌药物的研究与开发开辟新道路; 三是利用噻唑环中的氮硫杂原子和富电子的芳香结构和金属配位形成螯合物得到抗癌效果理想的超分子药物.3 农药领域的应用与研究噻唑类化合物作为农药以其优良的除草活性、效的植物生长调控作用以及低毒的杀菌和杀虫效果在农业领域得到广泛应用, 为促进畜牧业、林业的发展和确保农作物丰收做出了杰出贡献. 因此, 噻唑类农药的研发得到广泛重视, 已开发出许多高效、对人畜低毒和经济的农药, 如杀菌剂噻呋酰胺(76, Thifluzamide)、噻唑菌胺(77, Ethaboxam)、苯噻菌胺(78, Metsulfovax)和除草剂苯噻草胺(79, Mefenacet)等.4 材料领域的应用与研究噻唑环为五元芳杂环结构, 分子内含有富电子的氮硫杂原子和共轭体系, 具有强的分子内电子转移特性, 这种结构使噻唑类化合物表现出许多独特性能, 在材料领域有着宽广的潜在应用. 目前, 噻唑类化合物作为新兴有机材料的研究已涉及到染料、抗腐蚀材料、非线性光学材料、光电材料等多个领域.4.1 噻唑类化合物作为染料分散染料(Disperse dyes)是一类水溶性较低的非离子型染料, 主要用于人工合成纤维的染色. 噻唑类化合物作为重氮或偶合组分应用于分散染料具有着色力强、色泽艳丽、稳定性高、耐牢度与匀染性优良以及耐升华等特点, 主要用于棉、麻、丝等天然纤维和涤纶、锦纶等合成纤维染色. 噻唑偶氮类分散染料100 在普通溶液中和应用到三醋酸纤维素时其色调可以在较窄的范围从黄色到栗色变化, 色泽艳丽, 而且具有非常好的稳定性和颜色强度. 与传统蒽醌类染料相比较, 新染料具有利用率高、稳定、经济等优点, 且对纤维的着色能力极好, 具有很强的渗透力和较好的纤维亲和力. 含有安替比林基团的噻唑类偶氮衍生物作为分散染料显示出良好的与聚酯纤维的亲和能力, 具有牢固、色泽亮丽、耐酸碱、耐洗涤等优点. 研究结果显示, 在130 ℃高温条件下聚酯纤维在质分数2%的偶氮染料溶液中可以高效地着色, 色泽深且亮丽, 可以从黄色到红紫色呈现出不同颜色的变化; 洗涤、出汗、摩擦、耐光牢度等实验研究结果显示, 新噻唑染料对聚酯纤维的染色坚牢度发生很小的变化, 且仍呈现出中等至好的色泽强度.4.2 噻唑类化合物作为非线性光学材料(NLO) 有机非线性光学材料作为信息材料在光存储、光计算、信息处理以及集成光学等方面具有潜在的应用, 成为近些年来研究的热点领域之一, 其中噻唑类化合物因具有较大的共轭体系和非线性极化率而得到广泛关注, 相关研究工作较多. 噻唑类偶氮化合物不仅具有高的热稳定性和较好的溶解度, 而且该化合物的非线性光学活性常数超极化率值为 2.302×1027 D, 显示极好的非线性光学活性, 预示着化合物102 作为非线性光学材料的生色团在非线性光学材料领域具有大的开发价值. 此外, 噻唑类偶氮离子化合103, 在近红外700 nm 有强的吸收峰, 具有溶剂化显色性质. 噻唑环上有氯取代基或/和供电子氨基时, 化合物的紫外可见吸收光谱的最大吸收波长发生红移5 结语以上为噻唑类化合物三种主要合成方法和主要应用领域，参考文献[1]苯并恶唑和苯并噻唑类化合物的合成及其抗菌活性研究_罗波[2]具有生物活性的噻唑类杂环化合物的研究进展_孙小军[3]噻唑类化合物应用研究新进展_崔胜峰[4]噻唑类杂环化合物的合成及生物活性研究_袁明月[5]噻唑类杂环化合物的合成研究进展_张朋。