第七章概述

第七章药物动力学概述第一节药物动力学概念及发展概况一、概念1.定义用动力学原理与数学处理方法，描述药物在体内动态行为的量变规律的学科。

动态行为：药物在体内存在不同位置所进行的吸收、分布、代谢、排泄过程，即ADME过程。

量变规律：药物存在不同位置的药物数量随时间的变化规律，既速度规律。

药动学是研究药物在体内吸收、分布、代谢、排泄四个过程的速度规律的一门科学。

2. 应用1）评价药物2）剂型研究、剂型设计3）临床药学（给药方案设计）二、发展概况药物动力学的发展只有几十年的历史。

1937年，年轻的生理学家Torsten Teorell 发表了“物质进入机体的分布动力学”的论文第一次提出了药物在体内的动力学过程。

随着电子计算机的发展和分析化学的重大突破，从极少量的生物样本中就可以定量测出痕量药物和化学物质，使药物动力学有了显著的发展。

1972年，在美国马里兰州波兹大学国立卫生科学研究所召开的药理学与药物动力学国际会议上，正式确认药物动力学为独立学科70年代以来，药物动力学的发展极为迅速，大量的药物动力学研究在理论上和实践上推动了新药设计和临床药物治疗。

药物动力学的概念和内容是进行药物研究和药物治疗所必须具备的知识，应用药物动力学的知识可以极大地改善药物治疗，提高临床效果。

第二节药动学的研究内容及相关学科关系一、研究内容药动学的基本任务是对动态行为定量描述，其研究内容主要有：1.建立药物动力学模型2.探讨药动学参数与药物效应间关系3.探讨药物结构与药动学规律的关系，开发新药4.探讨药物剂型因素与药动学规律的关系，开发新型给药系统5.药物评价6.临床给药方案制定二、药物动力学与相关学科的关系药物动力学是一门多学科交叉而形成的边缘学科，从研究对象、研究方法、研究目的等方面都与药学领域中的药剂学、药物化学、药理、毒理学、临床药理学、药物治疗学及分析化学具有密切的关系。

药物化学与药剂的研究成果――药物及其制剂为药物动力学提供对象；药物动力学与药剂学的结合，产生和发展了生物药剂学；药理学(pharmacology)是研究药物与机体间相互作用的学科，药物动力学(pharmacokinetics)研究机体对药物作用规律的学科。

大多数药物的血清浓度与药理作用强度之间呈平行关系，即药物的药理作用可以用血药浓度来说明。

对于一些临床上已肯定血药浓度与疗效相关的药物，在体内不达到有效浓度则不出现治疗效果，超过一定限度则出现毒性。

药物治疗的关键就在于使作用部位药物浓度维持在最低有效浓度以上和最低中毒浓度以下。

第三节药物动力学基本概念一、药物动力学模型（一）隔室模型（compartment model）就是把药物体内分布与消除速率相似的部分用隔室来表征，把药物体内过程描述为各隔室间药物量的变化过程，进行药物动力学实验数据处理的方法。

隔室也叫房室，完全是从速度论的观点理解，即从药物分布的速度与完成分布所需要的时间来划分，而不是从生理解剖部位来划分的，因而不具有解剖学的实体意义。

一室模型中央室二室模型周边室或外室多室模型（二）生理药物动力学模型（physiological pharmacokinetic model）（三）药动学药效学链式模型（pharmacokinetic pharmacodynamic model）二、药物转运的速度过程（一）一级速度过程指药物在体内某部位的转运速度与该部位的药量或血药浓度的一次方成正比，也叫一级转运速度或称一级动力学过程。

特点：①半衰期与剂量无关;②一次给药的血药浓度时间曲线下面积与剂量成正比;③一次给药情况下,尿排泄量与剂量成正比。

一般药物在常用剂量时，其体内的吸收、分布、代谢、排泄过程多具有或近似一级动力学过程。

（二）零级速度过程(zero order processes)指药物的转运速度在任何时间都是恒定的，与药物量或浓度无关。

临床上恒速静脉滴注的给药速率以及控释制剂中药物的释放速度均为零级速度过程，亦称零级动力学过程。

消除过程具零级动力学的药物,其生物半衰期随剂量的增加而增加；药物在体内的消除速度取决于剂量的大小。

（三）非线性速度过程（nonliner processes）药物的半衰期与剂量无关、c－t曲线下面积与剂量成正比时，其过程被称为线性速度过程。

当药物的半衰期与剂量有关、c－t曲线下面积与剂量不成正比时，其过程被称为非线性速度过程。

也称Michaelis-Mement型速度过程或米氏动力学过程。

其产生通常是由于药物的体内过程有酶和载体的参与，capacity limited processes 。

三药物动力学参数（一）速率常数（rate constant）是描述速度过程的重要的动力学参数。

速率常数的大小可以定量地比较药物转运速度的快慢，速率常数越大,过程进行也越快。

速率常数用时间的倒数为单位，如min-1或h-1。

常见的速率常数有：K a吸收速率常数K总消除速率常数K e肾排泄速率常数K12双室模型中,从中央室向周边室转运的一级速率常数K21双室模型中,从周边室向中央室转运的一级速率常数K10双室模型中,从中央室消除的一级消除速率常数K0 :为零级滴注(或输入)速度K m:为米氏常数。

总消除速率常数反映体内的总消除情况,包括经肾排泄、经胆汁排泄、生物转化以及从体内消除的一切其他可能的途径。

因此K为各个个别过程的消除速率常数之和。

K =K e+K b+K bi+K lu+…....式中K e为肾排泄速率常数，K b为生物转化速率常数，K bi为胆汁排泄速率常数，K lu为肺消除速率常数。

这就是速率常数的加和性。

（二）生物半衰期（biological half life）t1/2是指某一药物在体内的量或血药浓度通过各种途径消除一半所需要的时间。

生物半衰期是衡量一种药物从体内消除快慢的指标。

一般来说，代谢快、排泄快的药物，其生物半衰期短；代谢慢，排泄慢的药物，其生物半衰期长。

对线性动力学特征的药物而言，t1/2是特征参数；对一级速度过程：t1/2= 0.693 / K（三）表观分布容积（apparent volume of distribution）是体内药量与血药浓度间相互关系的一个比例常数，用V表示，是药物的特征参数。

它可以设想为体内的药物以等于血浆中的浓度存在时，所需要体液的容积。

V= X／C表观分布容积的单位通常以L或L/Kg表示。

(四) 清除率是指单位时间内，从体内消除的药物表观分布容积数。

常用Cl 表示，也称体内总清除率，它表示从血液或血浆中清除药物的速率或效率，单位用“时间/体积”，并不表示被清除的药物量。

每分钟所清除的药物量等于清除率与血药浓度的乘积。

具有加和性Cl＝Cl h+ Cl r例题某药的半衰期为30min，有效剂量的30％经尿排出，其它为生物转化，求生物转化的速率常数？若该病人患的肾病，功能减半，则该药物在该病人体内半衰期为多少？解：因为药物的30％以原形从尿排出所以k e/k=0.3则kb =k-ke=0.693/30-0.3×0.693/30=0.016(min-1) K=K b+ 1/2（K e）t 1/2=0.693 / K四 拉普拉斯变化（Laplaces transfomation ）在数学中，为了把复杂的运算转化为较简单的运算，常常采用一种变换的手段，例如数量的乘积或商可以通过对数变换变成对数的和或差，然后取反对数。

拉普拉斯变化在某种意义上类似这种情况，它是一种积分方程或微分方程求解的简化方法。

即把微分方程通过积分变换，转换为代数方程求解，求得解后，由逆变换即得原方程的解。

(一) 定义)()()]([0s F dt e t f t f L st ==-∞⎰L[ ] 为拉氏变换符合；f(t)为原函数；s 叫参变量或拉氏运算子；F(s)为象函数即f(t)拉氏变换。

函数f(t)的拉氏变换即是将该函数乘以e -st ，然后从∞→0时间内定积分。

其实质是将时间函数表达式转换为拉氏运算子s 的函数表达式。

常将L[X]记做X 以简化式子。

（二）拉氏变换的性质与公式1．常数的拉氏变换 SA A L =][ 2．常数与原函数积的拉氏变换)()]([)]([s AF t f AL t Af L ==3．函数和的拉氏变换)]([)]([)]()([2121t f L t f L t f t f L +=+4．原函数导数的拉氏变换)0()(])([f t SLf dtt df L -= 5．指数函数的拉氏变换 a s e L at +=-1][ （三）拉氏变换表与常微分方程的解为了计算方便，人们已经把某些函数的表达式，采用拉普拉斯积分导出了这些函数表达式的拉氏变换，造出了拉普拉斯变换表，查表就可省出积分步骤。

常规线微分方程的解分三步进行：1．将方程的每一项取拉氏变换2．解所得拉氏变换的代数方程3．查表求出逆变换例题： KX dtdX -= [解] X K X X S -=-00X X K X S =+ )(0K S X X +=查表得原函数： X= X 0 e -kt常用拉普拉斯变换表 原 函 数 像 函 数A A / St l / s 2t m m!/s m +1Ae -at A / (s + a)Ate -at A /(s+a)2( A/a)(1- e -at ) A /s(s+a)[(B-Aa)e -at -(B-Ab)e-bt ] / b-a （b ≠a ） ( As+B) /(s+a)(s+b)[A/(b-a)](e -a t - e -b t ) A / (s+a)(s+b)e -a t [A+(B-Aa)t] (As+B) /(s+a)2-[(Aa 2-Ba+C) /(c-a)(a-b)]e -a t-[(Ab 2-Bb+c) / (b-c)(a-b)]e -bt ( As 2+Bs+C) / (s+a) (s+b) (s+c)-[(Ac 2-bc+C) / (b-c)(c-a)]e -c tA{(1/ab) +[1/a(a-b)]e -a t [1/b(a-b)]e -b t } A/s (s+a)(s+b)B /ab-[(Aa-B) /a(a-b)]e -a t+[(Ab-B)/ b(a-b)]e -b t ( As+B) /s (s+a)(s+b)(B/ab)-[(a2-Aa+B) / a(b-a)]e -a t+[(b2-Ab+B) / b(b-a)]e-b t (s2+As+B) /S(s+a)(s+b)小结：1、讲解了药物动力学的概念和研究内容。

2、讲解了药物动力学参数及其意义。

3、讲解了药物动力学的主要模型。

4、讲解了拉氏变换的基本性质及应用。

5、介绍了药物动力学的发展概况及其与相关学科的关系。