化学仿制药中的杂质去除策略
制剂杂质控制策略_概述及解释说明
制剂杂质控制策略概述及解释说明1. 引言1.1 概述制剂杂质是指制药过程中不可避免地产生的与所需药物成分不同的其他化学物质。
这些杂质可能由原材料、催化剂、反应副产物等多种因素引起，而且可能对制剂的品质和安全性产生重要影响。
因此，在制药行业中，控制和管理制剂杂质至关重要。
本文旨在提供有关制剂杂质控制策略的综合概述和解释说明。
首先，我们将介绍本文的结构以及论文目的，然后探讨为什么需要制剂杂质控制策略。
1.2 文章结构本文分为五个主要部分。
在引言部分（第一章），我们将提供研究背景和文章结构的简要介绍。
在第二章中，我们将阐述制剂杂质控制策略的重要性，并讨论法规要求和行业标准方面的内容。
第三章将涵盖制剂杂质的分类与来源，包括其主要分类和特点、形成机理以及影响因素。
接着，在第四章中，我们将详细介绍制剂杂质控制策略的基本原则和方法，包括分析评估杂质风险、防控源头以及监测与控制生产过程中关键环节等方面的内容。
最后，在结论部分（第五章），我们将回顾研究现状，并展望未来在制剂杂质控制策略领域的发展方向。
1.3 目的文章的目的是为读者提供一个全面了解制剂杂质控制策略的概述，帮助他们认识到该领域对于制药行业的重要性。
通过解释法规要求和行业标准，读者将了解到为什么需要有效的制剂杂质控制策略。
此外，我们还将介绍不同类型和来源的制剂杂质，并讨论其对药物品质的影响。
最重要的是，我们将详细描述基本原则和方法，以指导读者在实践中建立合理、可行且高效的制剂杂质控制策略。
通过这篇文章，我们期望读者能够加深对于制剂杂质控制策略重要性及相关内容的理解，并为进一步研究和实践提供必要的指导和参考。
2. 制剂杂质控制策略的重要性2.1 杂质对制剂品质的影响制剂杂质是指在药物生产过程中存在于制剂中的不纯物质，可以影响药物的安全性、稳定性和疗效。
这些杂质可能来自原料药、辅料、溶剂、反应助剂或环境因素等。
杂质对制剂品质的影响包括以下几个方面：首先，杂质可能导致药物中毒作用或不良反应，危害患者健康。
新药临床各个阶段杂质的控制策略
新药临床各个阶段杂质的控制策略在药物开发过程中，新药的杂质控制策略对于确保药物的安全性和有效性至关重要。
下面我们将探讨在新药临床各个阶段中，如何控制杂质的方法。
1. 原料药质量控制在临床试验初期，需要对原料药进行全面的杂质分析，建立杂质控制策略。
此阶段，需要特别关注原料药的稳定性、纯度和杂质谱。
采用合适的分析方法，如高效液相色谱法、气相色谱法、质谱法等，进行定性定量分析，以确保原料药的纯度和杂质含量符合要求。
2. 合成过程控制在合成过程中，需要严格控制反应条件，如温度、压力、时间等，以及原料药的品质和投料比。
同时，需要不断对中间体和半成品进行质量检测，以防止杂质生成。
通过优化合成工艺，可以提高产品的纯度和收率，降低杂质的产生。
3. 制剂过程控制制剂过程中，应选择合适的辅料和制药设备，确保制剂的稳定性和纯度。
在制备过程中，需对每一环节进行严格的质量控制，如配制、过滤、灌装、包装等。
同时，需要定期对生产线进行清洁和维护，以防止污染和交叉污染。
4. 临床试验样品检测在临床试验阶段，需要对试验样品进行全面的杂质检测和分析。
此时，除了对原料药和制剂的常规杂质进行分析外，还需对临床试验过程中产生的杂质进行深入的研究和分析。
通过收集和分析临床试验数据，进一步优化药物质量和杂质控制策略。
5. 上市后监督在新药上市后，需要对药品的质量进行持续的监督和管理。
此时，除了对药品进行定期的质量检测外，还需对药品生产过程中的关键控制点进行监控。
同时，需要关注药品在储存和使用过程中可能产生的杂质和降解产物，以确保药品的安全性和有效性。
总结：在新药临床各个阶段中，杂质控制策略的制定和实施是非常重要的。
通过对原料药、合成过程、制剂过程、临床试验样品以及上市后药品的全面监控和管理，可以有效地控制杂质的产生和存在，确保新药的安全性和有效性。
同时，持续优化和完善杂质控制策略，可以提高药品的质量和生产效率，保障公众的健康和安全。
药物(原料药和制剂)开发不同阶段杂质研究和控制策略
药物（原料药和制剂）开发不同阶段杂质研究和控制策略全面地了解和控制杂质是药品研发注册的一项重要期望。
在药物开发过程中，为获得确保患者暴露于杂质时的安全性的必要信息，对杂质（实际存在或潜在）的研究通常是阶段性的。
本文讨论了药物开发过程中杂质研究的阶段性目标、监管机构对于各阶段研究内容的期望以及各药企的常规做法。
化学合成原料药的杂质研究主要包括工艺杂质，如中间体、副产物、遗传毒性杂质、残留溶剂和元素杂质。
强制降解试验常用于研究原料药和制剂的降解杂质。
本文讨论了药物开发不同阶段开展强制降解研究的目的和程度。
1、化学原料药—工艺杂质1.1 有关物质在临床试验前首先需进行安全性研究，在这种情况下，有关物质（即与药物结构相关的工艺杂质或降解产物）通常可以控制在毒理学关注的最低阈值以下，或确认毒理学合格。
早期临床试验暴露时间短，并且试验过程中对受试者或患者监控严密，均降低了杂质引起安全性问题的风险。
早期临床试验阶段的杂质限度，通常根据毒理学研究过程中在受试对象上观察到的安全水平制定。
随着临床试验暴露量的持续发展和变更，杂质限度可能会随之变化。
一些公司在早期研究阶段选择使用ICH鉴定限和质控限。
Teasdale等人最近基于药物暴露于患者的总体毒性考虑，提出了更宽泛的限度要求。
药物开发创新与质量国际联盟(International Consortium for Innovation and Quality in Pharmaceutical Development,简称IQ Consortium)工作组提出的鉴定限和质控限是ICH Q3的三倍，该限度可作为早期阶段质量标准的限度或作为内部警报限度。
对于提交注册或开发到3期临床阶段的药物，务必需符合ICH限度要求。
原料药合成过程中使用的起始原料、中间体、试剂、催化剂和溶剂均是明显的潜在杂质。
在合成路线中距终产品的距离（即步骤数）通常与潜在杂质被清除的可能性相关。
商业化的合成路线被确认后，需开展杂质清除和衍生研究，以确定工艺控制的关键点。
化学去除杂质的方法
化学去除杂质的方法
化学去除杂质的方法有很多，下面列举一些常见的方法：
1. 沉淀法：通过利用某些试剂与杂质发生化学反应，形成沉淀的方法。
例如，可以利用硫化物沉淀剂将金属离子沉淀为金属硫化物。
2. 氧化法：通过利用氧化剂将有机杂质氧化为二氧化碳和水的方法。
例如，可以使用过氧化氢将有机污染物氧化为无害的二氧化碳和水。
3. 还原法：通过利用还原剂将氧化物还原成金属或无害物质的方法。
例如，可以使用亚硫酸钠还原含氧化物的溶液中的金属离子。
4. 氯化法：通过利用氯化剂将杂质与溶液中的金属离子生成不溶性的金属氯化物的方法。
例如，可以使用氯化钠将溶液中的银离子沉淀为银氯化物。
5. 吸附法：通过利用吸附剂将溶液中的杂质吸附到吸附剂表面的方法。
例如，可以使用活性炭将有机污染物吸附到活性炭表面。
这些方法可以根据杂质的类型、溶液的性质和要求的纯度选择不同的方法进行化学去除杂质。
仿制药物药物杂质分析要求
仿制药物药物杂质分析要求药物中的杂质指任何影响药物纯度的物质，包括有机杂质、无机杂质和残留溶剂。
无机杂质和残留溶剂的研究及检测方法相对比较成熟，方法的通用性比较强，控制标准也比较明确，从技术审评实践来看，无机杂质和残留溶剂在申报注册药物中已得到了较好的研究与控制。
与无机杂质及残留溶剂比较，有机杂质(即有关物质)的研究与控制要复杂得多，在杂质的分离鉴定、杂质来源分析、杂质安全性研究、杂质限度确定等方面，都需要结合药物的结构特点、制备工艺、贮藏稳定性、临床应用特点等进行大量的深入细致的研究工作。
虽然关于有关物质研究的技术指导原则已于2005年颁布ll1，但由于研究工作难度较大，且企业重视程度不够，有关物质的研究与控制仍然是目前国内药品研究工作中的薄弱环节之一。
在仿制药研究方面，国内的仿制药与欧美等发达国家的原研药尚存在一定差距。
这种差距，在原料药方面主要表现为有关物质的研究与控制水平；在制剂方面，除有关物质的研究与控制外，差距还包括特殊制剂技术的研究与应用水平。
如何缩小进而消除这种差距，提高国内仿制药的质量，是药品研发者和审评者需要共同面对和思考的问题。
本文结合研究和审评工作实际，对仿制药有关物质研究的基本思路，包括杂质谱分析、与被仿制药的杂质对比研究、杂质限度确定等进行讨论，供药品注册申请人进行相关研究工作时参考。
按照《药品注册管理办法》，仿制药是指仿制国内已批准上市的已有国家标准的药品(即注册分类6的药品)。
实际上，广义的仿制药还包括仿制国外已上市但国内尚未上市的药品(即注册分类3的药品)。
在有关物质研究方面，这两类药品的基本研究思路是一致的。
因此，本文中讨论的研究思路也可供注册分类3的药品研发时参考。
l 仿制药有关物质研究的特点已颁布的杂质研究指导原则重点是针对创新药有关物质研究进行讨论的，但该指导原则涉及的一般性原则和要求同样适用于仿制药。
也就是说，仿制药的有关物质研究，同样包括以下重要内容：① 根据工艺、结构特征和降解途径对杂质谱进行分析；②研究建立可靠的检测方法，方法的灵敏度(检测限)、专属性、定量限、线性、耐用性等应符合要求；③对杂质检查结果进行综合分析，确定进一步工作目标和措施；④结合指导原则对报告限度、鉴定限度、质控限度的要求，确定合理的杂质控制限度；⑤重视杂质研究与其他研究工作的联系。
除杂质的方法归纳口诀
除杂质的方法归纳口诀除杂质是化学实验中常见的一项操作，它能够确保实验结果的准确性和可靠性。
在化学实验中，除杂质的方法有很多种，主要包括物理方法、化学方法和物理化学方法。
下面将详细介绍这些方法，并提供一个归纳口诀，以便于记忆和应用。
1. 物理方法物理方法主要利用物质的物理性质差异来除去杂质，包括沉淀法、过滤法、离心法、蒸馏法、萃取法等。
（1）沉淀法：利用化学反应使杂质形成沉淀，然后通过过滤或离心等操作将沉淀与溶液分离。
适用于杂质含量较高且易于形成沉淀的情况。
（2）过滤法：通过过滤纸、滤膜等材料，将固体杂质从溶液中分离出来。
适用于杂质为固体颗粒的情况。
（3）离心法：利用离心力使固体颗粒从溶液中分离出来。
适用于固体颗粒较小且不易通过过滤分离的情况。
（4）蒸馏法：利用液体混合物中各组分的沸点差异，通过加热使其中一种组分蒸发，然后再冷凝回收。
适用于混合物中各组分的沸点差异较大的情况。
（5）萃取法：利用两种不相溶的溶剂中，目标物质在其中的溶解度差异，通过振荡、搅拌等操作使目标物质从一种溶剂转移到另一种溶剂中。
适用于目标物质在两种溶剂中的溶解度差异较大的情况。
2. 化学方法化学方法主要利用化学反应将杂质转化为无害物质或易于分离的物质，包括沉淀法、氧化还原法、中和法等。
（1）沉淀法：通过添加沉淀剂使杂质形成沉淀，然后通过过滤或离心等操作将沉淀与溶液分离。
适用于杂质含量较高且易于形成沉淀的情况。
（2）氧化还原法：利用氧化剂或还原剂将杂质氧化或还原为无害物质，然后通过沉淀、萃取等操作将产物与溶液分离。
适用于杂质具有氧化还原性质的情况。
（3）中和法：通过添加酸或碱使杂质发生中和反应，生成无害物质，然后通过沉淀、过滤等操作将产物与溶液分离。
适用于杂质具有酸碱性质的情况。
3. 物理化学方法物理化学方法综合运用物理和化学方法，包括离子交换法、吸附法、膜分离法等。
（1）离子交换法：利用离子交换树脂对溶液中的离子进行吸附和释放，从而实现杂质的去除。
药物中杂质去除思路研究
药物中杂质去除思路研究
摘要
本文探讨从药物中去除杂质的技术思路。
近年来，精细化工厂、药物
制造及其他生物制品行业的需求不断增加，而有机和无机杂质对于药物的
纯度有着重要的影响。
本文将重点介绍从药物中去除杂质的技术方法，主
要包括物理法、化学法和生物学法等。
关键词：药物杂质；物理法；化学法；生物学法
1绪论
随着世界范围内抗菌药物的使用不断增加，药物纯度越来越受到重视。
在药物生产过程中，往往会出现有机物、无机物、辅助原料等杂质，这些
杂质会降低药物的纯度，进而影响药物的质量和安全性。
因此，从药物中
去除杂质显得尤为重要。
2技术思路
2.1物理法
物理法是药物中去除杂质的常用技术方法。
其中包括萃取、蒸馏、萃
取再蒸馏、细胞培养、粒子分离、离心分离、活性炭吸附、冷冻、乳化等
技术。
萃取和蒸馏是最常用的物理法，两者可以相结合，大大提高药物杂质
的去除效率。
蒸馏是一种分离和纯化技术，可以有效去除杂质。
萃取是一
种分离技术，可以分离出杂质和药物的混合溶液中的活性成分，从而产生
纯化的药物。
仿制药申请原料药杂质研究指导原则
药物标准研究的几个重要指导原那么
✓原料药
生产工艺变化
在原料药〔API〕研发以及放大过程中，合成路线、起始原料和／或中间体等均可能发生复杂的变化，由此影响了杂质谱。
如：变更最终结晶溶剂可能引入之前产品中不存在的新杂质。
第十三页，共五十八页。
药物标准研究的几个重要指导原那么
✓制剂
处方前研究：评估活性成分、辅料，生产过程以及保存
控制。
iii.毒性研究
第十六页，共五十八页。
药物标准研究的几个重要指导原那么
✓制剂杂质可接受的标准
原料药中杂质可接受限度不应高于质控水平。
该杂质如果纳入USP，限度不应高于药典限度。
如果杂质实测水平超过USP限值，需证实合理性。
合理性得到证实，可以申请修订该杂质的限度。
如果某原料药杂质的限度未纳入USP，而该杂质能通过与
化学药物中杂质控制及测定方法
➢杂质的检测方法
一般的物理或化学方法
挥发性差异、颜色差异、溶解性差异、酸碱
性差异、与某试剂反响的差异、氧化复原性
光谱法〔IR-晶型，核磁-异构体〕
差异
生物鉴定法
色谱法
专属、灵敏、准确、简捷
第二十四页，共五十八页。
化学药物中杂质控制及测定方法
➢杂质的检测方法
由于各种分析方法均具有一定的局限性，因此在进行
1.杂质控制的方法
➢杂质的分类
➢杂质的检测方法
➢杂质限度确实定
第二十二页，共五十八页。
化学药物中杂质控制及测定方法
➢杂质的分类
无机杂质
残留溶剂
有机杂质
正常情况下不应存在的物质〔不属于杂质〕：
❖
❖
仿制药研发中杂质研究与控制专题
3) 必要时针对自身特点，拟定个性化的注册标准更好地控
制产品质量。所谓“仿品种而不是仿标准”原则。
4) 也绝非将自我仿制做到皆0.10%以下。此乃“自断后
路”!!!
对原研制剂有关物质的“剖析”
★ 综合分析既有质量标准，色谱条件可酌情改变，如：
(1) 尽可能使用25cm长色谱柱。
解决办法：从原料药合成路径和制剂工艺入手；或提取
原料药等手段。（交给制剂员或原料厂工作）
对比仿制制剂与原研制剂的要求
★ 针对原研制剂中不断增加的杂质
(1) 借鉴既有质量限度值（因是共有降解杂质）。
(2) 购买来对照品，验证校正因子。
(3)只要仿制制剂未超出质量标准中所规定限度值，即便超出原研制剂
量亦可（通过缩短有效期）。但现今仿制品效期不允许短于原研品，
超出该限度时，要么同原研制剂、要么通过动物的药
理毒理试验，确证出该杂质限度值】
18
对比仿制制剂与仿制原料药的要求
★ 针对原研制剂中不增加的未知杂质
(1) 杂质含量在鉴定限0.2%以上
仿制品中该杂质可以存在，含量不超出原研制剂即可，
且 6个月考核结果该杂质量无变化/不增加。
结论：质量标准中无需单独控制，笼统要求即可。
(2) 适当减少有机相比例，使各峰分离度增加。
(3) 主成分出峰时间至少12min以后（流速1.0ml/min时） (4) (4)梯度
洗脱流动相配制：
•最科学为“你中有我，我中有你”——A相为高比例水相-低比例 有
机相、B相为低比例水相-高比例有机相（建议至少为10%水相）
•其次是A 相为高比例水相-低比例有机相、B 相为纯有机相。
对比仿制制剂与原研制剂的要求
化学药品中杂质控制及测定方法
化学药品中杂质控制及测定方法化学药品中的杂质是指与药品原料或制剂中的活性成分无关的其他物质，它们可能是药品制备过程中的副产物、杂质成分或是加工过程中的混入物。
杂质在药品中的存在可能会影响药品的质量、有效性和安全性，因此对药品中的杂质进行严格的控制和测定非常重要。
本文将对化学药品中杂质的控制和测定方法进行详细介绍。
杂质控制是指对药品的制备过程进行严格的监控和控制，以确保药品中的杂质含量符合规定的标准。
杂质控制主要包括以下几个方面：1.原料选择：在药品制备过程中，选择纯度高、无杂质的原料是杂质控制的首要步骤。
药品原料的供应商应该提供原料的质量证明书，说明原料的纯度和杂质含量。
2.生产工艺优化：通过对制剂的制备工艺进行优化，可以减少杂质的产生。
例如，调整反应条件、合理选择催化剂和溶剂等。
3.精制步骤：在制备过程中，添加精制步骤可以去除一部分杂质。
例如，通过结晶、蒸馏、洗涤等方法去除杂质。
4.过程监控：在药品制备的各个步骤中，进行控制和监测，及时发现和解决杂质问题。
常用的监测方法包括高效液相色谱法、气相色谱法、红外光谱法等。
杂质测定是指对药品中的杂质进行定性和定量分析，以确定杂质的种类和含量。
常见的杂质测定方法包括以下几种：1.高效液相色谱法(HPLC)：HPLC是一种常用的杂质测定方法，它具有快速、高效、准确的优点。
通过设置合适的检测器，可以对药品中的有机杂质、无机杂质、副产物等进行定性和定量分析。
2.气相色谱法(GC)：GC是一种常用的杂质测定方法，适用于挥发性和半挥发性杂质的测定。
通过调整色谱柱、检测器和进样方式等条件，可以分离和测定药品中的杂质。
3.红外光谱法(IR)：IR是一种常用的杂质测定方法，通过测定样品的红外吸收光谱，可以确定样品中的有机杂质、无机杂质、含量等信息。
IR测定方法简单、快速，但对于一些杂质的分析可能有一定的局限性。
4.质谱法(MS)：质谱法是一种高灵敏度的杂质测定方法，可以对小分子杂质进行精确的定量分析。
杂质研究思路及控制与去除策略-罗海荣
由药物降解产生，如水解、氧化、开环、聚合等反应产物， 与药物的结构特征密切相关；
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➢杂质研究的重要性：
✓药品研发及药品评价遵循的一个基本原则是…。 ✓保证药品安全有效的前提和基础是药品质量的稳定 可控。
✓杂质研究是药品质量研究的一项重要内容。
杂质研究与控制是药品质量保证关键要素之一！！
✓ 无机杂质：
原料药生产或传递过程中产生的杂质，通常是已知的 催化剂、重金属、无机盐及过滤介质、活性炭等
✓ 残留溶剂：有机溶剂…
原料药及制剂生产过程中使用的有机溶剂，一般具有已知毒性
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➢杂质定义/分类/来源：
3、来源： ✓ 工艺杂质：工艺过程中引入的杂质；
包括反应物、中间体、副产物、试剂、催化剂等
➢在杂质谱分析的基础上，针对性的建立有关物质检查方法， 以有效控制产品质量；
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➢建立杂质检测方法： 专属、灵敏、准确、简捷。
参考：杂质研究技术指导原则
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➢杂质对比研究ຫໍສະໝຸດ ✓对比试制品及被仿制品的实测结果
杂质种类--与被仿制品比较，是否有新的杂质出现； 杂质含量--是否超过被仿制品；
✓对比研究结果分析
--水解产生杂质
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➢起始物料4-氰基吡啶中的杂质分析：
起始物料中可能存在的杂质：
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➢水解反应步骤杂质分析：
中间体异烟酰胺中可能存在的杂质：
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➢缩合反应步骤杂质分析：
缩合反应步骤产生的杂质：
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杂质谱分析小结：
➢每一种原料药都应有杂质谱，用以描述常规产品中可能存 在的已确认和未确认的杂质情况（有机杂质、无机杂质、残 留溶剂、催化剂）； ➢原料药杂质情况一般与原料药的生产工艺和所用起始物料 有关，通过对起始原料和工艺过程的系统分析，全面了解产 品中的杂质情况；
ich m7 杂质控制策略 清除因子
ich m7 杂质控制策略清除因子
在ich m7杂质控制策略中，清除因子是一个关键的步骤。
清除因子是指在制药过程中，通过一系列的步骤和措施，将杂质从药物中去除的过程。
这些杂质可能是有害的，可能会影响药物的质量和安全性。
因此，清除因子的控制非常重要，以确保最终药物的质量符合标准。
在清除因子的策略中，有几个关键的方面需要考虑。
首先，选择合适的清除方法非常重要。
不同的药物可能需要不同的清除方法，如溶剂萃取、冷凝、蒸发等。
这些方法需要根据药物的特性和杂质的特性来选择，以确保清除效果的最大化。
清除因子的控制需要在整个制药过程中进行。
从原材料的选择开始，就需要考虑杂质的来源和控制。
在制备过程中，需要采取适当的工艺控制措施，以消除或最小化杂质的产生。
同时，需要对制药设备和容器进行适当的清洁和消毒，以防止杂质的残留。
监控和检测是清除因子控制的关键步骤。
通过使用适当的分析方法和设备，可以对药物中的杂质进行定量和定性的分析。
这些数据将帮助制药厂商了解杂质的来源和水平，并采取必要的措施进行清除。
清除因子的控制需要进行适当的记录和文档化。
这些记录将提供制药厂商的证据，证明他们已经采取了适当的措施来控制清除因子。
这些记录还可以用于监管机构的审查和审核。
在ich m7杂质控制策略中，清除因子的控制是确保药物质量和安全性的关键步骤。
通过选择合适的清除方法、采取适当的工艺控制措施、进行监控和检测，并进行适当的记录和文档化，制药厂商可以有效地控制清除因子，确保最终药物的质量符合标准。
这将为患者提供安全和有效的药物治疗。
药物制剂中的杂质控制方法研究
药物制剂中的杂质控制方法研究随着医药科技的不断发展，药物制剂在临床应用中扮演着至关重要的角色。
然而，药物制剂中可能存在的杂质成分给药物的质量和安全性带来了挑战。
因此，研究药物制剂中的杂质控制方法对保证药物质量的稳定性和可靠性具有重要的意义。
本文将探讨药物制剂中的杂质控制方法的研究进展。
一、引言杂质是指药物制剂中存在的非活性成分，可能来源于原料、生产过程或储存条件等环节。
这些杂质可能会对药物的药效、稳定性和安全性产生影响，因此，确保杂质的控制是药物制剂开发过程中的一项重要任务。
二、杂质来源与分类药物制剂中的杂质主要来自以下几个方面：原料、催化剂、反应控制剂、媒介物、残留溶剂以及化学反应的副产物等。
根据其来源和性质，杂质可以分为有机杂质、无机杂质和微生物杂质等。
三、杂质控制方法研究1. 分析技术为了准确地检测和确定药物制剂中的杂质含量，各种分析技术被广泛应用于药物制剂研究中，如高效液相色谱(HPLC)、质谱(MS)、核磁共振(NMR)、红外光谱(IR)等。
这些分析技术可以帮助研究人员快速、准确地检测和定量药物制剂中的杂质。
2. 药物制剂配方优化合理的药物配方对控制药物制剂中的杂质含量起着重要的作用。
研究人员可以通过优化药物组分的比例和使用适当的辅料，减少或消除杂质的产生。
此外，合适的制剂工艺和工艺参数也对杂质控制具有重要影响。
3. 清除杂质工艺清除杂质是药物制剂中杂质控制的重要方法之一。
研究人员可以通过超滤、离子交换、溶剂萃取等技术清除药物制剂中的杂质。
这些工艺需要在不破坏药物活性的前提下，将杂质从药物制剂中有效地清除。
4. 质量控制建立完善的质量控制体系对于药物制剂中杂质的控制至关重要。
研究人员可以制定严格的药物制剂质量标准，确保药物制剂中的杂质含量在安全范围之内。
此外，制定规范的药物制剂生产工艺和严格的质量控制流程，也有助于降低药物制剂中杂质的生成。
五、结论药物制剂中的杂质控制方法的研究是保证药物质量、安全性和有效性的重要环节。
仿制药研发中杂质研究思路的思考
仿制药研发中杂质研究思路的思考摘要】从目前的仿制药注册申报情况看，研究者尚未全面准确把握杂质研究的系统性、阶段性和针对性要求，杂质研究水平距离药品技术审评要求呈现出相对滞后的态势。
杂质研究的相对滞后不仅成为公众安全用药的隐患，而且越来越成为制约我国药品走向世界的瓶颈因素，需引起我们的深刻思考。
【关键词】仿制药；研发；杂质[ 中图分类号 ]R2[ 文献标号 ]A[ 文章编号 ]2095-7165（2018）23-0347-02引言;近年来随着医药市场潜力开发，医疗健康需求提升，我国仿制药市场规模不断增大，仿制药企业发展迅速。
然而当前还存在仿制药低水平重复生产、自主研发能力不足、低价恶性竞争，与外企或合资药企相比竞争力明显不足等重重发展困境。
通过对印度仿制药发展分析和知名药企的先进经验借鉴，为我国仿制药发展提出可行性建议。
1 质量标准中制订有关物质检查项的原则药品研发时均需进行有关物质研究 ( 除非主成分为无机物 )，根据研究结果酌情制订质量标准。
1.1原料药质量标准即便该原料药稳定性良好，在效期内杂质无任何增加或变化，质量标准中也应制订有关物质检查项。
1.2制剂质量标准研发时应研究“原料药制成 0 d 制剂”和“0 d制剂在效期内流通 ( 或经加速试验)”这两个环节的杂质变化情况。
只要一个环节有变化 ( 通常为增加 )，质量标准中就需拟定有关物质检查项；而当均未有变化时，则可不拟定，因制剂质量标准仅关注降解、变化杂质，原料药中的工艺杂质由于已在原料药质量标准中予以控制，故制剂可不再要求。
对于注射剂，经研究即便杂质无变化，但为提高此种剂型临床使用的安全性，故建议质量标准中仍旧拟定，且指标可较原料药有所放宽。
2 杂质研究的重要地位人们对杂质(impurities/related compounds/degradants)的认识是在防病治病的实践中逐步积累起来的，由青霉素引发致命性过敏反应，即引发了人们对产品中杂质的高度关注。
生物制药技术中的杂质分析与清除方法介绍
生物制药技术中的杂质分析与清除方法介绍生物制药技术是利用生物体（如细胞、细胞器、酶等）来合成制药产品的一种方法。
在制药过程中，杂质是不可避免的存在，它们可能会影响药物的质量和疗效。
因此，对于生物制药技术中的杂质的分析与清除方法的研究显得尤为重要。
杂质分析是生物制药过程中的关键步骤之一。
它可以帮助我们了解制药产品中的杂质的种类、含量、来源以及可能的影响。
常见的杂质包括微生物、细胞碎片、代谢产物、残留的培养基成分、溶剂、蛋白质异质体等。
为了确保产品的高质量和安全性，杂质分析需要进行全面、灵敏的检测和定量。
对于杂质的分析方法，我们可以使用多种技术手段。
其中，常用的有物理方法、生化方法和分析化学方法。
物理方法是通过对制药产品进行物理性质分析来检测和定量杂质。
例如，通过粒度分析仪可以检测微生物、细胞碎片和颗粒等杂质的大小和分布；通过显微镜观察可以分析细胞内异物和杂质的形态；通过电子显微镜或扫描电镜可以进一步观察杂质的微观结构。
生化方法是通过生物化学技术来鉴定和分析杂质。
常用的生化方法包括多肽质谱分析、核磁共振（NMR）分析、蛋白质电泳分析等。
这些方法可以帮助我们识别不同种类的蛋白质异质体、通过分析其氨基酸序列得到详细的信息。
同时，生化方法也适用于检测代谢产物和其他低分子量杂质。
分析化学方法是通过化学分析技术来检测和定量杂质。
常用的分析化学方法有气相色谱法（GC）、液相色谱法（HPLC）、质谱法（MS）等。
这些方法可以准确测定不同种类的杂质的含量，并且常常具有高灵敏度和高选择性。
此外，分析化学方法还可以通过标准曲线建立和验证分析方法的准确性和可靠性。
一旦杂质被鉴定和分析出来，清除方法就成为下一步的关注重点。
清除杂质的方法通常包括物理方法、化学方法和生物方法。
物理方法是利用物理原理和技术手段来去除杂质。
常见的物理方法包括超滤、离心、超声波、过滤等。
例如，超滤可以去除颗粒和大分子杂质；离心可以沉淀细胞碎片和微生物；超声波可以加速颗粒和气泡的聚集。
原料药杂质的控制策略
原料药杂质的控制策略
原料药杂质的控制策略包括以下几个方面：
1. 工艺优化：通过调整生产过程中的工艺条件，如反应温度、压力、时间等，来降低合成过程中的副反应和杂质生成。
同时对中间产品和成品进行严格的质量控制，保证物料纯度。
2. 选择合适的原材料和试剂：对于原料药中可能影响其稳定性的因素，应选择具有较好稳定性的试剂和原材料，以减少引入杂质的概率。
3. 加强过程监控：通过对生产过程中关键参数的实时监测和控制，可以有效地减少合成中的误差，从而降低原料药中的杂质含量。
4. 采用适当的后处理技术：在某些情况下，经过提取、精制得到的原料药仍含有一定量的杂质。
此时，可以采用离子交换、色谱等方法进行进一步的处理，以提高产品的纯度和质量。
5. 控制环境因素：某些杂质的形成可能与湿度、温度等因素有关。
因此，可以通过适当的方法控制生产环境的湿度和温度，避免因环境变化导致杂质增加的情况发生。
6. 建立完善的检测体系：对原料药的各项指标进行定期或不定期检测，确保产品符合相关标准要求。
7. 制定合理的质量控制标准：针对不同的杂质项目，应设定合适的质量控制标准。
过高可能导致产品质量下降，过低则无法保证产品的安全性。
8. 对于有争议的问题进行深入研究: 当某种杂质的数量超出了预期的范围或是新出现的时候,需要深入的研究确定它的性质以及如何有效的控制它。
总的来说, 要根据具体情况灵活运用这些策略来实现对原料药中杂质的有效控制。
仿制药杂质研究与控制策略(ppt 85张)
了
第3部分：发达国家向非发达国家 “发射的三枚烟雾弹”
● 一枚是有关物质：目的为引入歧途。 ● 另一枚是溶出度：往往韬光养晦、瞒天过海。因 为这是最为核心的评价法：不会评价，就不知做出
来的“馒头是死面疙瘩还是五星级馒头”；只有会
科学客观地评价，才能做出与原研制剂一致的高品
质仿制药来，即通常所讲的“标准就是生产力”！
能打针不输液”的用药原则，盖因“是药三分 毒”，药物（系指主成分）是把“双刃剑”，
即有七分优点、三分缺点，……
导致药物不良反应发生的因素 ——
摘自ICH通用技术文件M4E(R1) ：疗效（模块2-临床回顾 和临床概述；模块5-临床研究报告） 对看起来与药物有关的较常见不良事件，以下因素与这些 事件关系较为密切： ★ 剂量 ★ 疗程； ★伴随用药 ★剂量（mg/kg或mg/m2） ★ 总剂量 ★ 给药方案 ★ 其他基础特征，如肾功能状态
（具体的“如何理性开展仿制药杂质研究与质量控制”请
登录“丁香园-分析技术版-杂质研究专栏”阅读本人撰写的 文章即可知晓，本次由于时间限制、无法展开）
工 作 感 悟
我们已经走得太远，以至于忘记了为
什么而出发。
—— 黎巴嫩著名诗人纪伯伦 （1883～1931）
令 人 欣 慰 的 是 ——
2013年5月，国家药典委员会网站发布了“国家药品标准 工作研讨会议纪要”。其中明确提出：药品质量标准的关键 在于临床，标准的提高不是一味追求某个单一杂质控制；过 去我们忽略了临床药学评价，今后要加强质量标准的提高与 临床用药的有机结合。标准的制/修订还应考虑社会和经济
里面的杂质研究与控制极为科学理性，绝没有如我们的 部分CDE老师要求得那样……，不信您看看~ 抛砖引玉一下……
药品研发杂质控制策略
药品研发杂质控制策略如下：
1.杂质分类：药品杂质通常分为有机杂质、无机杂质、残留溶剂。
2.控制方法：
•性状、晶型、熔点、比旋度、异构体、有关物质、残留溶剂、氯化物、硫酸盐、pH值、溶液颜色和澄清度、炽灼残渣、重金属、元素杂质、基因毒性杂质等。
•控制目标（即测什么）、控制方法（用什么方法测）和控制限度（控制标准如何制定）。
3.控制策略：
•源头控制：从源头上避免杂质的产生，例如提高生产工艺的稳定性和清洁性，减少副反应的发生等。
•过程控制：在生产过程中对杂质进行控制，例如通过加入合适的试剂来降低杂质含量，或者通过精制来去除杂质。
•终点控制：在生产结束时对产品进行检测，控制杂质的限度。
4.具体措施：
•对于有机杂质，应关注起始原料、中间体、副产物、降解产物等，这些杂质可能是已鉴定或未鉴定的，挥发性的或非挥发性的。
•对于无机杂质，应关注生产过程，如反应试剂、配位体、催化剂、元素杂质、无机盐等。
•对于残留溶剂，应关注原料药或辅料的生产中以及制剂制备过程中使用的有机溶剂。
除去杂质的原则
除去杂质的原则
除去杂质的原则是指在化学实验或工业生产中，为了获得纯净的化合物或产品，需要采取一系列措施去除其中的杂质。
这些原则包括以下几个方面：
1. 根据杂质的性质选择合适的方法：不同的杂质有不同的性质和特点，需要根据其物理和化学性质选择合适的方法进行去除。
例如，可以使用蒸馏、结晶、过滤等方法去除液体中的杂质；使用升华、洗涤、干燥等方法去除固体中的杂质。
2. 避免二次污染：在除去杂质的过程中，需要注意避免二次污染的发生。
例如，在过滤液体时，要使用干净的滤纸或过滤器，避免将杂质带入产物中；在加热固体时，要避免产生有害气体或粉尘。
3. 控制反应条件：在进行化学反应时，需要控制反应条件，使反应能够高效地进行并尽可能减少副产物的生成。
例如，可以调整温度、压力、催化剂等因素来优化反应过程。
4. 采用适当的分离技术：在化学实验或工业生产中，需要采用适当的分离技术来将产物与杂质分离开来。
常用的分离技术包括蒸馏、萃取、结晶、色谱等。
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顽固型的副产物类型杂质的去除
• 不能重结晶去除的杂质，如果不能找到恰当的控制方法， 将在后续的工艺优化过程通过DOE来解决。 • 在DOE中，以杂质含量、收率为输出项，以反应时间、温 度、溶剂比、加料顺序等为不同变量，绘制RSE图，找出 最佳的控制点和控制范围。 • 优化对比不同重结晶的溶剂，筛选合适的溶剂或不同溶剂 的合适配比，
—ICH Q3A(R) ATTACHMENT 1
报告阈值：杂质应报告的限度 鉴定阈值：杂质应被鉴定化学结构的限度 界定阈值：单个或一些已确定的杂质含量在这个阈值下可以确保生物安全性
为什么要定义关键杂质
• 对于化学仿制药，对于未知杂质必须确保小于鉴定限度， 否则将必须鉴定结构，超过界定限度的，则必须进行毒性 研究。 • 由于化合物本身性质的原因，重结晶难以去除的杂质和降 解杂质都有超出鉴定限度和界定限度的可能，必须为这些 杂质找出可以确保控制在界定限度的方法。 • 对于在最后精制中不能有效除去的杂质，如果缺乏前期的 控制手段，很可能导致产品报废乃至产品撤市
• 制定出小试产品的初步的杂质概况表 • 找出关键杂质（重结晶难去除杂质、降解杂质） • 重结晶难去除的杂质来源分析 —能鉴定结构的杂质来源分析 —难以鉴定结构的杂质的杂质传递研究，找出杂质的来源。
• 基于杂质来源分析的杂质控制手段的设计 —源自反应副产物，在工艺优化阶段采用DOE的方法设 计实验，找出最佳控制参数。 —可以通过控制中间体杂质概况的，将该中间体定义为 关键中间体，制定严格的质量标准。 —源自起始物料中的杂质的，制定起始物料的可接受标 准
峰定位实验
未知杂质
已知杂质
重结晶前后对比
强制降解、影响因 素前后对比
关键杂质
明显减少的杂质 无明显变化的杂质 明显增加的杂质 无明显变化的杂质
例：化合物X的关键杂质
杂质1 RRT % 峰定位 精制后 高温 高湿 光照 酸破坏 碱破坏 氧化 来源 0.26 0.17 已知 ND ND ND ND ND ND ND 杂质2 0.35 1.23 未知 0.12 0.10 0.11 0.11 0.11 0.10 0.08 杂质3 0.80 0.06 已知 ND ND ND 0.08 ND ND 2.10 杂质4 0.92 0.24 已知 0.20 0.21 0.22 0.22 0.22 0.21 0.20 杂质5 1.12 0.22 未知 ND ND 0.12 ND 3.24 ND ND 杂质6 1.38 0.18 未知 0.10 0.10 0.11 0.12 0.09 0.10 0.10 杂质7 2.54 0.07 未知 0.09 0.08 0.07 0.08 0.06 0.09 0.03 未知
杂质6的溯源
—杂质传递研究中并未在中间体和起始物料中检出杂质6。 —对中间体X3进行纯化（柱层析加重结晶），纯化后制备X， 未检出杂质6，说明杂质6系前几步的杂质演变而来。 —对中间体X2进行纯化，制备X，未检出杂质6，说明杂质6 系杂质演化而来 —对中间体X1进行纯化，制备X，未检出杂质6，说明杂质6 系起始物料中杂质演化
LC-MS
NA
NA NA
NA NA
降解杂质 结构已知
450
387
ND
ND ND
未知
定向合成 NA 峰定位
杂质来源
混合单峰 混合单峰 ND
最后反应 杂质，结 构已知 降解杂质 结构已知 未知
中间体 来源未知 结构未知 X2 结构已知
例：化合物X的杂质鉴定
经过杂质鉴定样品的制备，通过LC-MS实验，测定出了杂质4 和杂质5的分子量，结合反应步骤和降解实验，初步推断出 两个化合物的结构，经过定向合成，峰定位实验证明这两个 杂质的结构与推断的相一致，其中： 杂质4为最后一步反应的副产物（X3和溶剂反应形成） 杂质5为水解杂质，降解的来源和结构均已搞清楚 杂质6、7未能用LC-MS测出分子量。
起始物料 中间体杂 杂质 质 制定严格 制定严格 起始物料 中间体标 标准 准
杂质控制 手段
最后精制 最后精制
储存条件
储存条件
杂质研究过程中需要注意的几个问题
• 勤查文献能够事半功倍 • 合成和检验过程中避免样品被污染，实验结果被误判，常 见的污染源： —各种容器具、滤膜、公用试剂、色谱系统等等。 • 波长的选择要合适，采用DAD在不同波长下分别测定各个 杂质的含量非常重要。 • 关注主峰的峰纯度，确保主峰没有包埋杂质 • 质量守恒的原则 • API和残留溶剂之间的相互作用容易被忽视 • 反复的重结晶不是一个好办法 • 破坏性实验是确保从小试到中试取得成功的关键
杂质性质与杂质传递研究
• 杂质的性质研究 —低PH条件下的HPLC图 —中性条件下的HPLC图
杂质传递研究 用API的分析方法分辨检验中间体和起始物料，看这些杂 质是否是中间体或起始物料带入。如果有同一位臵出峰的， 则用该中间体或起始物料的方法检验API，如果在同一位 臵出峰，则初步证明杂质的来源，如果不能则证明该杂质 是最后一步副产物或上一步杂质的进一步演变
• 强制降解产生的杂质 —通过强制降解实验和影响因素实验，区分出降解杂质和 其他杂质。
为什么要定义关键杂质
• ICH关于杂质阈值方面的规定
每日最大剂量 ≤2克/天 >2克/天 报告阈值 0.05% 0.03% 鉴定阈值 界定阈值 0.10%或每天摄入 0.15%或每天摄入 1.0mg(取阈值低者) 1.0mg(取阈值低者) 0.—从文献上查到了4个已知杂质，其中2个检出，另2个未检出 —中间体、起始物料峰定位发现，杂质1为中间体X2，杂质3为已知降解杂质， —有5个杂质结构和来源不明
2、找出关键杂质
• 重结晶条件下不易去除的杂质 —通过重结晶前后的杂质概况，区分出可以比较容易通过 重结晶除去的杂质和不容易除去的杂质
小试产品的初步分析方法 峰定位研究
初步的杂质概况表
例子
假设有化合物X，经4步反应制的。反应方程式为： A X1 X2 X3 + + + + B H2 C D X1 X2 X3 X
起始物料 A、B、C、D 中间体 X1、X2、X3
化合物X的杂质概况
杂质1 RRT % 峰定位 来源 0.26 0.17 已知 中间体 X2 杂质2 0.35 0.24 未知 杂质3 0.80 ND 已知 降解杂质 杂质4 0.92 1.23 未知 杂质5 1.12 0.22 未知 杂质6 1.38 0.18 未知 杂质7 2.54 0.07 未知
中间体 未知 X2 （已知）
氧化降解 未知 杂质 （已知）
水解杂质 未知 （未知）
例：化合物X的关键杂质
• 精制后杂质1、2、3、5的含量大大降低。说明这些杂质可 以通过简单的重结晶就能很好的除去。 • 强制降解实验证明杂质3和杂质5分别来自于氧化和水解。 • 杂质4、6、7在精制前后含量变化不大 • 杂质3、4、5、6、7作为关键杂质进行研究。
• 基于多批产品中的杂质概况以及稳定性实验结果制定相应 的可接受标准
1、制定出初步的杂质概况表
• 根据文献与合成路线的分析，通过建立起初步的分析方法，通过峰定 位实验，制定出初步的杂质概括表（IMPRURITY PROFILE）
文献调研、各国药典（重 点是EP）中的杂质列表 中间体、起始物料、常见 的副反应杂质 小试产品
在杂质方面的质量目标设计
• 定义API产品的杂质概况 —杂质A不得过x% —杂质B不得过y% —遗传毒性物质不得超过Zppm …………………... —其他单杂不得过a%，总杂质不得过b%
以ICH Q3A为主要依据，初步制定出杂质可以接受标准的原 则。
关于产品中的杂质的质量风险评估
• 适用于杂质溯源的质量风险评估方法—FMA
—采用FMEA法(故障模式与影响分析)中的FMA（故障模 式分析）的方法来对杂质的来源进行分析，进而分别制定 出控制措施。
• 参考指南：ICH Q9 质量风险管理
API产品开发的一般工作流程
1 2
• 文献调研 • 小试开发 • 杂质研究 • 工艺优化 • 中试研究
3
4
5
6
• 工艺研究
杂质研究的一般步骤
不能确认结构 的未知杂质
最后一个中间 体的杂质研究
杂质传递研究
精制最后一步中间体（高纯）
杂质源头 （中间体或起始物料中的杂质）
最后一步反应
源头物质的精制 制定质量标准
关键起始物料或关键中间体
杂质来源 最后一步副产物
杂质7的溯源
• 杂质传递研究 —化合物X的色谱条件分别检验了中间体X1、X2、X3，起始物料A、 B、C、D，发现在X2中检出了和杂质7同样位臵的峰，但未检出与杂 质6相同位臵的峰。 —用中间体X2的色谱条件检验化合物X，有杂质和中间体X2的一个杂 质出峰时间一致，相对含量为0.08%，与杂质7在X2中的含量一致。 初步判断杂质7和中间体X2中的杂质一致。 —对中间体X2进行一次精制后，杂质7含量为0.1%，向后投料反应， 化合物X中未检出杂质7。 —规定中间体x2为关键中间体，并制定精制工艺和其相应的杂质标准， 杂质7小于0.10%。
杂质来源 最后一步副产物
工业条件的精制
中间体杂质概况
精制条件筛选
工艺优化阶段DOE 关键工艺参数
控制精制方法 杂质概况 关键工艺参数
化合物X中的杂质结构、来源于控制策略
杂质1 RRT % 杂质结构 杂质来源 0.26 0.17 已知 中间体 X2 杂质2 0.35 0.24 未知 来源未知 杂质3 0.80 ND 已知 降解杂质 杂质4 0.92 1.23 已知 最后反应 杂质 目前未知 计划开展 DOE 杂质5 1.12 0.22 已知 降解杂质 杂质6 1.38 0.18 已知 杂质7 2.54 0.07 已知
重结晶无明显变化的杂质 （工艺来源杂质）
降解实验明显增加的杂质 （降解来源杂质）