生物药剂学及药物动力学pharmaco06

尿量增加，清除率增大
尿量增加，重吸收减少
影响肾排泄因素
1. 血浆蛋白结合率（上升，肾排泄 下降）。
2. 尿液pH与尿量。 3. 合并用药。 4. 药物代谢。 5. 肾脏疾病。
药物血浆蛋白结合率
药物血浆蛋白结合率高, 则肾排泄速度下降。另外,如 果合用药物可与血浆蛋白竞 争性结合,会极大影响非结合 型药物的浓度,从而影响肾排 泄速率。
药物代谢
� 药物经代谢后,大多水溶性增 加,肾小管重吸收下降,有利 于从肾脏排出。但甲基化和 乙酰化反应可使代谢物极性 下降,不利于药物的排泄。
肾脏疾病对肾排泄有很大影响
� 随肾病症状加重，肾清除率会出现
下降。
� 肾小球肾炎会使肾小球滤过率明显
下降。
� 肾功能不全时，肾小管主动分泌和
重吸收功能都显著下降。
� 大多药物从肾小管远曲
小管重吸收，分为主动 与被动两种，脂溶性 药，非解离性药物吸收 多。
� 药物大多经被动重吸收
返回体内
影响药物重吸收的因素
� 药物的脂溶性 � 尿液pH � 尿量
源自文库
药物的脂溶性
� 脂溶性大有利于
重吸收
� 大多药物代谢
后，水溶性大， 重吸收减少，有 利于机体将其清 除。
尿液pH
肠肝循环
肠肝循环(enterohepatic cycle)是 指在胆汁中排泄的药物或其代谢物在小 肠中移动期间重新被吸收返回肝门静脉 血的现象。
有肠肝循环的药物在体内能停留较 长间：己烯雌盼、洋地黄毒戒、氨节青 霉素、卡马西平、氯霉素、引哚美辛、 螺内醋等药物口服后都存在肠肝循环。
血液透析
� 血液透析，又称“人工肾”治疗，用于肾功能 衰竭时从病人血液中人为地将废物透析出来。 该过程中血液流经离子溶液环境的半透膜， 含氮废物以及某些药物从血液中透析出来。 因此，血透是肾衰病人进行药物排泄的重要 途径。
� 该技术对于符合下列条件的药物有重要意 义:①有较好的水溶性；②与血浆蛋白结合不 紧密；③分子量低(小于500)；④分布容积小。
� 药物以膜孔扩散方式滤
过，滤过率较高，但药物 与血浆蛋白结合，则不能 滤过。
肾小管分泌
� 指药物由血管一侧通过
上皮细胞侧底膜摄入细 胞，再从细胞内通过刷 状膜向管腔一侧流出。
� 近曲小管中分别具备有
机阴离子和有机阳离子 输送系统。
� 这一过程为主动转运，
逆浓度梯度，需载体能 量，有饱和与竞争抑制 现象。
第六章 药物排泄
药物排泄
药物排泄：体内药物以原形或代谢 物的形式通过排泄器官排出体外的过程。
药物排泄过程的正常与否关系到药 物在体内的浓度和持续时间，从而严重 影响到药物的作用。
排泄途径
� 肾脏排泄 � 胆汁排泄 � 唾液排泄 � 乳汁分泌 � 汗液 �肺
肾的解剖结构
肾单位的基本功能
� 肾小球是动静脉交汇的毛细血管团，这部分 毛细血管血压较其它部位高，又有较大的微 孔，因此除血球和蛋白外等高分子外，一般 物质都可滤过，输入肾小管。
肝管流出,经胆总管流至十二指肠,或 由肝管转运入胆囊管而贮存于胆囊,当 消化时再由胆囊排出至十二指肠上部。
� 成年人一昼夜分泌的胆汁约
800~1000ml药物从血液向胆汁排泄时, 首先由血液进入肝细胞并继续向毛细 胆管转运。
排泄机制 药物向胆汁转运机制可分为
� 被动扩散 � 主动转运
被动扩散
尿液pH和尿量
� 弱酸和弱碱性药物的解离度随 尿液pH值而变化,从而影响药物 在肾小管的重吸收。尿量的多 少影响到药物浓度,也会影响排 泄速率
合并用药
� 如果同时使用在肾小管近曲小管 中经同一转运系统主动分泌的药 物时,由于竞争性抑制,可使肾小 管分泌下降。如丙磺舒对有机酸 药物的主动分泌是较强的抑制剂。
� 近曲小管中液体的pH与血浆中的pH值相同（7.4） � 远曲小管中pH与尿液相同（4.5~8.0） � 远曲小管尿液和血液之间有一个大的pH梯度。
pH分配理论
� 酸化的尿液有利于弱酸性药物的吸收而
减少弱碱性药物的吸收。
� 碱化尿液，弱酸药物的肾清除率增加，
因为药物离子反而不能被重吸收。
pH对磺胺类清除的影响很显著
� 尿pH值由5上升到 8，磺胺乙噻二唑在 人体中生物半衰期 由11.4减少到4.2小 时。
� 服用碳酸氢钠后， 磺胺乙噻二唑消除 速率是原来的2倍。
尿量 � 由于是被动转运，重吸收速率依赖于肾
小管内液的药物浓度。
� 尿量增加时，药物浓度下降，减少重吸
收，尿量减少时，药物浓度增加而重吸 收量也增加。
血液中药物向胆汁被动扩散转运有两种途 径: 1、药物通过细胞膜小孔进行扩散; 2 、药物在膜的脂质部分扩散。
肝细胞膜和肝内的窦状隙的内壁上都有许 多微孔,药物透过这种微孔的速度受分子量大 小影响。
主动分泌
当胆汁中的药物浓度显著高于血浆中的浓 度时,则药物由血液向胆汁的转运存在着主动转 运的分泌机制。 这种机制的特点也有: ①存在饱和现象; ②能逆浓度梯度转运; ③与相同转运系统的药物共存时将出现竞 争性抑制; ④受代谢抑制剂的抑制。
� 阴离子转运系统
为许多有机弱酸所共同的肾分泌排泄机 制，如马尿酸、酰基氨基酸等。
� 阳离子转运系统
为许多有机胺类化合物所拥有的肾分泌 排泄机制，如吗啡等。
肾小管重吸收
� 人体每天肾血流量约
1700~1800L ， 肾 小 球 滤 过 170~180L, 但 尿 量 约1.5L，可见滤过的水 的 绝 大 部 分 （ 99 ％ ) 被 重吸收。
� 近曲小管上皮细胞与小肠上皮细胞类似，在 管腔侧具有刷状缘结构，有利于吸收。
� 重吸收分泌要经过刷状缘膜和侧底膜二步过 程。
肾脏排泄
机制复杂：包括 肾小球滤过 肾小管分泌 肾小管重吸收
药物排泄示意图
肾小球滤过
� 肾小球毛细血管内血压
高，管壁上微孔较大 （7~10 nm），故除血球 和蛋白质外的一般物质均 可无选择性地滤过。
胆汁排泄
� 药物及其代谢物除了主要为尿排泄外,通过
胆汁排泄也是主要的消除途径。
� 机体中重要的药物如维生素A、D、E、性
激素、甲状腺素及这些药物的代谢产物从 胆汁中的排泄非常显著。
� 因此,胆汁排泄对药物的血药浓度、药物疗
效的强度及持续时间无疑有重要的影响。
胆汁排泄过程
� 胆汁是由肝细胞不断生成的,生成后由