拜新同控释制剂,降压达标

0
4
Journal of Hypertension 2004:1641-8
8
12
16
时间 (h)
20
24
拜新同多次给药后血药浓度与硝苯地平胶囊 对比
60mg硝苯地平控释片，1 tab/d，给药5d,血药浓度如下图所示。 给药2次后达稳态浓度；首次给药后达峰时间为12.7h,至第5日时，给 药7.5h后达峰
Circulation. 2003; 107: 422-428. Eur Heart J. 2009; 30: 1590–1597 Cardiovasc Drugs Ther. 1990; 4: 1047-1068. Hypertension. 2001; 37: 1410-1413 Hypertension. 2005; 45: 1153-1158 Lancet. 2004; 364: 849–57
ACTION研究： 拜新同®显著减少冠心病患者卒中发生
冠心病伴高血压患者
33％
28％
所有入选冠心病患者
22％
显著减少 任何卒中/TIA
显著减少 致残性卒中
Poole-Wilson PA, et al. Lancet, 2004; 364(9437):849-57
明显减少 致残性卒中
37％
37％
Poole-Wilson PA, et al. Lancet, 2004; 364(9437):849-57
双室渗透泵零级动力性 释放最为显著，受胃肠 道环境影响最小
不同剂型释放速率的区别
举例：一张大饼要分四次吃
控释：均分四等份，每次吃一份 缓释：每次吃一半，先多后少
第一次
第二次
第三次
控释
1/4
1/4
1/4
缓释
1/2
1/4
1/8
第四次
1/4
1/16
控释片有效血药浓度持续期更长
有效血药浓度持续期：控释片/缓释片>普通片剂 Therapy window
1.3
J-MIND试验： 拜新同®减少蛋白尿与ACEI相当
37％
37％
Cardiology. 1997;88 Suppl 13:38-42
小结
• 拜新同®平稳降压，保护靶器官： ✓ 改善内皮细胞 ✓ 逆转IMT ✓ 改善动脉粥样硬化全程，减少心血管事件 ✓ 减少卒中发生 ✓ 降低蛋白尿
谢谢！
拜新同® 采用双室渗透泵控释工艺的硝苯地平
渗透泵控释工艺特征
双室渗透泵控释制剂的关键技术
• 释药孔大小和位置 • 包衣膜特性与厚度 • 推动层理化特性
崔福德. 药剂学.人民卫生出版社. 2006年第5版：407 潘振民. 口服控释、缓释制剂类型及其比较. 中国药业。1996;11:26-27
拜新同® ：高科技控释技术保证24h恒速释放
1
2
3
4
为达目标血压（130/80 mmHg）所需要的药物种类
Hypertension. 2003; 41: 431-436 Am J Kidney Dis. 2000; 36: 646–661
小结
• T/P比值（评价降压平稳的重要指标）： – 拜新同®治疗4年良好控制24h血压
• 晨峰血压（评价血压变异性的重要指标）： – 拜新同®相比氨氯地平更平稳控制晨峰血压
P=0.0006
P=0.0093
400
4
350
3
300
2
250
1
200
0
150
-1
-2
100
50
-3
0
-4
去甲肾上腺素（pg/ml) 肾素（pg/ml)
去甲肾上腺素
肾素
氨氯地平
M Fukuda et al. Hypertens Res. 2009 May;32(5):392-8
长效硝苯地平
INSIGHT研究：拜新同®控制血压长期达标
T/P比值—评价降压平稳的重要指标
T/P比值：FDA评价降压药物疗效持久的金指标 FDA抗高血压药物指南建议：降压药物经安慰剂校正后的T/P比值
不应小于50%-66% T/P比值越接近1越理想 T/P比值高能够减少血压波动，降低由血压波动导致的致死率
Rockville. MD. US Food and Drug Advisory Administration 1988. Meredith PA, Elliott HL. J Cardiovasc Pharmacol. 1994;23 Suppl 5:S26-30.
同一药物在临床上常有多种制剂，常 用的口服片剂主要有三种剂型：
如何选择？
• 普通片
• 缓释片
• 控释片
同一药物，
不同剂型的药代动力学相同吗？
三种不同剂型，差异如何？
三种剂型的定义
普通片剂
药物与辅料混合、 压制而成的未包衣常 释片剂
缓释片剂
系指在规定的释放介 质中缓慢地非恒速 (一级速率，先多后少) 释放药物的片剂
拜新同®降压疗效与高血压生物节律相一致，24h平稳
指南推荐一日一次长效降压药物
JNC7
2007ESC/ESH 高血压指南
2010中国高血压 指南
一日一次 长效降压药物
评价血压变异性的重要指标：晨峰血压
晨峰血压引发心脑血管事件
血压 晨峰
内皮 损伤
动脉粥样硬 化
血栓
心脑血管事 件
Hypertension. 2007; 49: 771-772
目前常用缓/控释剂型工艺及特征
骨架 系统
• 药物镶嵌在聚合物中，服用后，水 进入骨架系统，药物溶解后通过骨 架缓慢释放到介质中
膜控 系统
• 药物被一层控释膜包裹，通过控释 膜缓慢释放
渗透 泵
• 单室渗透泵：一般用于易溶药物
• 双室渗透泵：用于难溶药物
释药动力均属简单扩散， 释药速率受胃肠道PH 值、食物及胃肠道生理 环境影响
Hypertension. 2001; 37: 1410-1413
多项循证证据表明：拜新同®有效延缓动脉粥 样硬化，减少心血管事件发生
PRESERVE
JMIC-B
内皮功能紊乱 炎症
血管重构
斑块形成 血栓形成 IMT增厚 钙化等
INSIGHT J-MIND
危险因素
心血管事件 卒中、心梗等
拜新同®延缓动粥证据覆盖动粥全程
• 拜新同®长期治疗不激活交感神经
• 长期治疗达标率高
拜新同®平稳降压，更多获益
冠脉血管直径的变化（和基线相比，%）
ENCORE I研究： 拜新同®显著改善内皮功能
内皮损伤
内皮损伤阶段
20
18
16
88%
14 12
10 10.01
8
安慰剂组
18.83 硝苯地平
Circulation. 2000; 101: 948-954
Add Your Title
控释片剂
系指在规定的释放 介质中缓慢地恒速 （零级速率） 释放药物的片剂
崔福德. 药剂学.人民卫生出版社. 2006年第5版：112 中国药典 2010年第二部 附录Ⅰ制剂通则 蔡小惠. 缓释控释制剂的释药系统及其指导原则. 海南医学院学报. 2001;7(1):57-60
（mmHg）
180 173 mmHg
硝苯地平控释片
160
治疗8周，SBP达标
140
120
99 mmHg
100
80
60
利尿剂联合用药
收缩压
138 mmHg WHO/ISH推 荐的目标收 缩压
舒张压 82 mmHg
WHO/ISH推 荐的目标舒 张压
周 0 2 4 8 12 18 36
70 87
第1年 第2年
INSIGHT研究： 拜新同®逆转颈动脉IMT增厚
内膜增厚 脂质沉积
颈动脉内膜中层增厚速度（mm/年）
0.008 0.006 0.004 0.002
内膜增厚阶段
进展
* 利尿剂 0.0077
±0.0018
P=0.003
0
硝苯地平
-0.002 基线
逆转
-0.0007 ±0.0020
试验结束时
均值±标准差; P 值: 对所有基线数据和舒张压变化进行校正后; * < 0.01
i-TECHO 研究： 拜新同®更平稳控制晨峰血压
血压（mmHg）
*P<0.05 vs. 氨氯地平
140
收缩压
*
133 120
131
100
80
81
80
舒张压
*
60
氨氯地平组
硝苯地平控释片组
J Hypertens. 2007; 25: 2352-2358
拜新同®长期治疗不激活交感神经， 显著优于氨氯地平
有效血药浓度持续期长，可减少服药次数，提高患者依从性
崔福德. 药剂学.人民卫生出版社. 2006年第5版：394 蔡小惠. 缓释控释制剂的释药系统及其指导原则. 海南医学院学报. 2001;7(1):57-60
控释片血药浓度更平稳
普通片剂 vs 控释片
缓释片 vs 控释片
血药浓度平稳： ✓ 疗效更平稳 ✓ 避免峰谷现象，降低药物毒副作用
ACTION研究： 冠心病伴ISH应用拜新同®获益更多
ISH患者 vs.高血压患者
主要终点 – 疗效
主要终点 – 安全性
任何心血管事件
死亡、任何心血管事件 或血运重建
任何血管事件或 血运重建
Elliott & Meredith, 2009
0.65
ISH患者 高血压患者
拜新同®更优
安慰剂组更优
HR(95% CI)
• 血药浓度平稳度：控释片>缓释片>普通片剂
崔福德. 药剂学.人民卫生出版社. 2006年第5版：394 蔡小惠. 缓释控释制剂的释药系统及其指导原则. 海南医学院学报. 2001;7(1):57-60
硝苯地平普通制剂：短效CCB
硝苯地平：二氢吡啶类CCB
硝苯地平是CCB类降压药物：
• 二氢吡啶类钙离子拮抗剂（CCB）。 • CCB类药物抑制细胞外Ca2+内流，松弛血管平滑肌，降低外周血管
100
50
6PM
午夜
6AM
中午
短效硝苯地平增加血压变异性：
• 因起效快作用强导致反射性交感神经兴奋 • 常规服药时间使血药峰谷与血压峰谷不重合
Hypertension. 2010;56:765-773 潘征，陆等. 临床荟萃. 2003; 18(19):1124-1125
• 清晨醒后4－6小 时达高峰。
拜新同®控释制剂，平稳降压
从血药浓度曲线解读得到的启示
• 血药浓度在MTC与 MEC之间时，说明药 物安全性良好,疗效和 安全性得到平衡
药物的药代动力学与疗效和安全性密切相关
持续期(Tmax)
• 当血药浓度 ≥MEC(最小有效浓 度)，治疗才有效
• Tmax(持续期)越长，疗效越持久
临床常用片剂存在多种剂型
Lancet. 2000; 356: 366-372
第3年
第4年
INSIGHT研究证实：拜新同®达标率高
INSIGHT
ALLHAT 利尿剂 IDNT 依贝沙坦
RENAAL 氯沙坦 UKPDS 二甲双胍 ABCD 缬沙坦 HOT 缓释非洛地平 AASK 美托洛尔
硝苯地平控释片 患者平均用药仅1.6种
INSIGHT试验：拜新同®治疗4年良好控制 24h血压
血压 (mmHg)
160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60
9
收缩压
基线
舒张压
基线
13
17
21
1
5
时间（h）
基线 第一年 第二年 第三年 第四年
9 (小时)
拜新同4年间T/P比值始终超过FDA规定值
Journal of Hypertension 2002, 20:545-553
拜新同®每天服用1次，药物24h恒速释放
Am J Med.1987;83(Suppl.68):3-9
拜新同®平稳降压，长期达标
控释技术带来的优势
不同剂型硝苯地平
200 硝苯地平胶囊 (20mg)
150
24小时血药浓度比较
100
硝苯地平缓释剂 (20mg)
50
硝苯地平控释剂 (60mg)
血浆浓度 (ng/ml)
• 白天血压高于夜间 血压。
• 凌晨2－3时血压 最低。
血压变异性与靶器官损害
心肌损害↑ 肾脏损害↑
血压变异性硝↑ 苯地血平管如重何构↑扬长避短？
脑卒中↑ 心血管事件↑
Ding Feng Su, Chao Yu Miao. Clinical and experimental Pharmacology and Physiology .2001;28:709-715 Hansen TW, et al. Hypertension. 2010;55:1049-57
阻力，使血压下降。
硝苯地平小档案：
• 口服易吸收 • 半衰期为3-4h • 降压效果快而强，但对正常血压者不影响
杨世杰. 药理学. 人民卫生出版社. 2005年. 第1版：350
短效硝苯地平：增加血压变异性
血压存在24h生物节律：
入睡
起床
mmHg
清醒
睡眠
清醒
清晨血压
200
晚间血压
睡醒前血
1Байду номын сангаас0
最低血压压