病理基础-他汀稳定逆转斑块降低心血管事件

-0.6%
Δ LCBI
-10% -20% -30% -40%
- 24.4%
- 32.2%
P=0.03
P=0.02
Lesion LCBI
mLCBI/4mm
NIRS（近红外线光谱法）； 冠脉脂质负荷指数 (LCBI)
Kini AS, et al. J Am Coll Cardiol. 2013 Jul 2;62(1):21-9.
REACH I: 瑞舒伐他汀对中国ACA患者LRNC 的影响
共32例患者完成研究，78%患者合并有高血压；31%的患者合并有糖尿病；9%的患者合并有冠心病；31%患者有脑血管病史
n=43 18-75岁 无症状颈动脉粥样硬化患者 颈动脉斑块：B超测定狭窄16-18%，钙化 面积小于50% • 未接受他汀 • LDL-C：2.6-6.5 mmol/L， TC≤4mmol/L • • • •
血脂 24月
瑞舒伐他汀10mg
•TC≤3.0 mmol/L，减量为5mg/日 •LDL-C＜2.0mmol/L，维持10mg/日 •LDL-C≥2.0mmol/L，增量至20mg/日
LRNC：斑块脂质负荷
Du R, et al. BMC Cardiovasc Disord. 2014 Jul 14;14:83..
47% 125.2 66.7
LRNC：斑块脂质负荷
-60
Du R, et al. BMC Cardiovasc Disord. 2014 Jul 14;14:83..
瑞舒伐他汀明显减少AS斑块内的脂质含量
*Ϯ: p＜0.05（与基线相比）
LRNC在3个月即 显著减少7.9 mm3
mm3
(7.3%)，下降幅度最 为明显
Du R, et al. J Clin Lipidol. 2016 May-Jun;10(3):587-93.
停用瑞舒伐他汀AS斑块内脂质成分明显增加
130 120 110 停药组 118.99 115.69 103.01 101.26 90 80 75.8 112.06 20 持续治疗组 22 20.89 停药组 持续治疗组
最小纤维帽 厚度（μ m）
Kini AS, et al. J Am Coll Cardiol. 2017 Feb 14;69(6):628-640.
YELLOW研究：瑞舒伐他汀减少AS斑块内的脂质成分
一项前瞻性、单中心、单盲、随机研究 择期PCI、严重多支病变（2或3血管）患者(n= 87) 目标血管置入支架后 经分数血流储备（FFR） 评估非靶血管受损
D'Ascenzo F, et al. Atherosclerosis. 2013 Jan;226(1):178-85.
REVERSAL研究：强化降脂对CAD患者 AS负荷和进展的影响
双盲期
筛选
安慰剂 导入期
随机分组
症状性CAD患者 （ n=654例）
阿托伐他汀 80 mg/d 普伐他汀 40 mg/d
瑞舒伐他汀治疗3个月后显著降低LDL-C水平
瑞舒伐他汀治疗3月后和基线之间变化
共32例患者完成研究
自基线变化的百分比 (%)
瑞舒伐他汀：11mg/日
20
•78%患者合并有高血压
•31%的患者合并有糖尿病 •9%的患者合并有冠心病 •31%患者有脑血管病史
LDL-C
0
4%
TG
27%
HDL-C
-20
-40
%
LRNC：斑块脂质负荷
Du R, et al. BMC Cardiovasc Disord. 2014 Jul 14;14:83..
REACH Ⅱ 研究：中断瑞舒伐他汀治疗对AS斑块的影响
基线 REACH Ⅰ 继续服用 (n=15) 24月 REACH Ⅱ
LDL-C 2.42±0.97mmol/L
48月
服用瑞舒伐他汀 (n=32)
所有REACHⅠ研究的参与者 LDL-C 3.24±0.63 mmol/L
停止服用 (n=17)
4LDL-C 3.39±0.57mmol/L
REACH Ⅱ研究纳入所有REACHⅠ研究的参与者，对所有受试者在REACHⅠ研究结束2年后再次进行一个两年的随访研究， 研究分组非随机设计，而是根据真实世界中受试者的依从性进行分组 。REACHⅠ研究共纳入32例未进行任何降脂治疗的无 症状颈动脉硬化受试者， REACH Ⅰ研究结束时，尽管医嘱所有患者继续他汀治疗，但仍有17例患者因费用、药物副作用或 医生对无症状亚临床动脉硬化患者是否仍需他汀治疗心存疑问的原因而停止服用他汀。
总胆固醇水平升高1% 冠心病危险性增加2%
干预研究：强化降低LDL-C可逆转动脉粥样斑块
2
4项随机试验的数据合并 进行事后分析(n=1455)
粥样斑块的体积(mm3)
20 15 10 5 0 -5
REVERSAL研究 两个治疗组(n=502)
1
0
-1
-10 -15 -80 -70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 0 10 20
250
300
≤204
205-234 235-264 265-294
≥295
血清胆固醇 (mg/dl)
血清胆固醇 (mg/dl)
总胆固醇水平减少1% 冠心病危险性减少2%
Gotto AM Jr, et al. Circulation. 1990;81:1721-1733. Castelli WP. Am J Med. 1984;76:4-12.
纤维成分
360 355 P<0.001
钙化成分
P=0.002 12 10
90 88
86
P=0.028
3Leabharlann P=0.028纤维组织体积 (mm3)
350
345 340 335 330 325
24 48
84 82 80 78 76 74 72 70
24 48
钙化组织体积 (mm3)
纤维组织百分比 (%)
8
6 4 2 0
Y轴：临床事件（心肌梗死和重复血管重建）
Beta=6.3；P=0.006 非ACS患者 线性（非ACS患者） ACS患者 线性（ACS患者）
X轴：斑块体积的平均逆转 • 荟萃分析了11项采用IVUS评估斑块与临床事件（MACE，复合死亡、心梗或血管重建）的随机临床试验， 共纳入7864例患者，对随访期间斑块的改变与临床事件相关性进行荟萃分析。
家兔模型饲喂高胆固醇饲料出现大量粥样硬化斑块
血管内粥样斑块相对面积 70 粥样斑块面积百分比 60 50 40 57.5
对照组家兔模型血管解剖图
30
20 10 0 0 对照组 高胆固醇组
高胆固醇组家兔模型血管解剖图
Park D, et al. Lab Anim Res. 2012 Mar;28(1):39-46.
他汀稳定逆转斑块减少心血管事件
目 录
胆固醇是导致动脉粥样硬化的元凶
他汀对斑块的稳定作用
他汀对斑块的延缓逆转作用
目 录
胆固醇是导致动脉粥样硬化的元凶
他汀对斑块的稳定作用
他汀对斑块的延缓逆转作用
胆固醇是导致动脉粥样硬化的元凶
一、理论支持 二、实际验证：动物实验、流行病学、遗传学、干预、……
1913年Anitschkow开创性 实验 标志着现代AS研究的开始 应用富含胆固醇饮食喂养兔 可以诱导出动脉粥样硬化病 变，类似人类动粥病变
干预研究： LDL-C每下降1mmol/L，各种血管事件均有明显获益
欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）发布共识声明
动脉粥样硬化:“胆固醇假说”已过时， :“胆固醇原则”已确立 LDL-C与ASCVD之间存在因果关系
LDL-C是ASCVD的关键致病因素和治疗靶标
EAS. EHJ. 2017(4)
钙化组织百分比 (%)
24 48
2
1
0
24
48
随访时间，月
Du R, et al. J Clin Lipidol. 2016 May-Jun;10(3):587-93.
随访时间，月
随访时间，月
随访时间，月
目录
胆固醇是导致动脉粥样硬化的元凶
他汀对斑块的稳定作用
他汀对斑块的延缓逆转作用
斑块逆转与减少心梗和重复血管重建密切相关
FFR≤0.8 IVUS, NIRS
随机分组 影像学：NIRS（近红外线光谱法）
标准治疗组（n=43） 持续他汀治疗+双重抗血小板，治疗1年
强化治疗组（n=44） 瑞舒伐他汀40mg/d+双重抗血小板，治疗1年
随访6-8周
检测：FFR, IVUS和NIRS 如果 FFR ≤0.8, 再次置入支架和成像检查. 如果FFR > 0.8, 患者接受药物治疗
主要终点： 药物治疗前后病变最严重的4mm节段的冠脉脂质负荷指数 (LCBI)变化
Kini AS, et al. J Am Coll Cardiol. 2013 Jul 2;62(1):21-9.
YELLOW研究：瑞舒伐他汀治疗6-8周减少斑块脂质含量
10% 0%
瑞舒伐他汀40 mg/d (n=36) 5.4% 标准治疗 (n=34)
REVERSAL研究纳入502例患者随机接受中度降脂治疗（普伐他汀40mg）和 强效降脂治疗（阿托伐他汀80mg），并在基线和治疗18个月后的血管内超声 检查，旨在比较强效降脂与中度降脂对于冠状动脉粥样硬化的影响。
Stephen J. Nicholls; JAMA. 2007;297(5):499-508 Nissen SE, et al. JAMA. 2004;291:1071-1080.
目录
胆固醇是导致动脉粥样硬化的元凶
他汀对斑块的稳定作用
他汀对斑块的延缓逆转作用
不稳定斑块的病理学特征
不稳定斑块的特点：
1.薄纤维帽 (厚度＜65μ m)
2.大脂质核心(＞30%) 3.血管内外膜的炎症反应 4.其它
Naghavi M, Libby P, et al. Circulation 2003; 108:1664-1672 Erling F, Masataka Na, et al. Eur H J. (2013)34: 719-728. Vancraeynest et al. JACC, 2011 May 17, 2011:1961–79
血脂 随访月: 0 1 血脂 3
前瞻性、开放性、自身对照设计
瑞舒伐他汀5-20mg
• 降脂目标为80mg/dL （2.07mmol/L）; • 起始给予瑞舒伐他汀10mg/d， • 每4周治疗后根据TC和LDL-C水平调整给药剂量
血脂 6 9 12 15 18 21
用MRI评估颈动脉粥 样硬化斑块变化
流行病学研究： 胆固醇与冠心病发病率和死亡率紧密相关
50 10年冠心病死亡率 (死亡数/1000) 40 30 20 10
0
150 200
每1000人中冠心病发病数
多重危险因素干预试验 (MRFIT) (n=361,662)
150
Framingham 研究 (n=5,209)
125
100 75 50 25 0
-2 40
50
60
70
80
90
100
110
治疗后的LDL-C(mg/dL)
对4项在美国、北美、欧洲、澳大利亚进行的随机试验数据合并进行事后分 析，共纳入1455例冠状动脉造影疾病，并接受他汀类药物治疗18个月或24 个月的患者，采用血管内超声检查评估LDL-C与斑块负荷之间的相关性。
LDL-C的降幅(%)
薄纤维帽是发生MACE事件的危险因素
N=693，ACS患者， VH-IVUS，罪犯和非罪 犯斑块，随访3~4年， 主要不良心血管事件的
发生率
TCFA：薄帽纤维粥样斑块; MLA：最小管腔面积; PB：斑块负荷
YELLOW Ⅱ 研究：瑞舒伐他汀 治疗8-12周即可改善纤维帽厚度
P<0.001
108.6 100.9
饮食对小鼠动脉粥样硬化斑块的影响
小鼠, 高胆固醇饮食124天后 正常饮食121天 小鼠, 高胆固醇饮食106天后 正常饮食785天
Anitschkow N N. Über die Veränderungen der Kaninchenaorta bei experimenteller Cholesterinsteatose[J]. 1913, 56.
LRNC mm3
LRNC %
100
18 16 14 12
19.19
17.27 16.66 15.39 12.63
P<0.05
P<0.05
70
60 0 24月 48月
10 0 24月 48月
Du R, et al. J Clin Lipidol. 2016 May-Jun;10(3):587-93.
瑞舒伐他汀使AS斑块中纤维和钙化成分增加
18个月随访IVUS
主要终点： •采用IVUS检测TAV自基线的变化百分比 次要终点： •斑块体积（TAV）变化的绝对值；斑块体积百分比（PAV）的变化