多发性内分泌瘤(MEN)综合征

前言

多发性内分泌瘤(MEN)综合征的特征性表现为同一患者可同时发生2个或多个内分泌瘤。多发性内分泌瘤主要分为1型和2型。1型的特点是甲状旁腺、胰岛细胞及垂体前叶同时出现肿瘤。2型是指同时发生甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤及甲状旁腺肿瘤。1型由多发性内分泌瘤1型基因突变引起，2型则由RET基因突变引起[1]。

心手综合征是一个大类疾病[2]。最常见类型是霍尔特-奥拉姆综合征(HOS; MIM编号为142900)，由12q24.1染色体上TBX5基因缺失突变引起（即1型心手综合征）[3]。诊断依据为桡侧列前轴骨骼畸形分布情况及心脏畸形，典型的心脏畸形有房间隔和/或室间隔缺损及房室结功能障碍。骨骼畸形仅限于上肢。其他类型的心手综合征已做过研究[4-8]。

病例报告

一位21岁日本女性因乳房溢液伴左眼视力下降来院就诊。她是足月顺产儿，17岁时出现心脏杂音，身高1.65米，体重52公斤。体格检查与X线检查可见手、脚骨骼畸形，四肢拇指（趾）均发育不良（图1 a,b），且为对称性。超声心动图检查存在房间隔缺损，但心电图未发现传导障碍（图1c）。未发现其他临床及影像学异常。患者的父亲也存在相似的骨骼和心脏畸形（图1d,e）,由此确定心手综合征的临床遗传学诊断。然而，没有发现与本例

患者表型完全一致的心手综合征患者。

图1患者表型

(a) 患者双手、双脚照片(b)患者双手、双脚X线片(c)患者超声心动图(d)患者父亲手、脚X线片(e)患者父

亲超声心动图

注：患者及其父亲拇指（趾）对称性发育不良。*：房间隔缺损，RA：右心房，LA：左心房

血清泌乳素浓度增高(1751 ng/mL; 正常为1.4 -14.6)，CT显示巨大垂体瘤。患者经蝶骨进行手术，手术切除约50%泌乳素瘤。然而仍出现乳房溢液及高泌乳素血症(200

ng/mL)。采用溴隐亭治疗可改善症状。

该患者还患有1级高血压(美国高血压治疗指南7的标准为136/90 mmHg)伴低血钾(血清钾2.6 mEq/L)。血浆醛固酮浓度升高(738.4 pg/mL; 正常为20.0- 130.0)，血浆肾素浓度降低(低于2.0 pg/mL; 正常为2.5 - 21.4 )。CT显示右侧肾上腺肿块，切除肿块组织学诊断为肾上腺皮质腺瘤。肿瘤切除术后高血压、低血钾、低肾素血症及高醛固酮血症均消失，因此诊断为醛固酮腺瘤。进一步影像学检查未发现其他肿瘤。泌乳素瘤合并醛固酮腺瘤表现出的症状与已知的任何多发性内分泌瘤均不相符。

除下肢畸形外，本例患者的表型与心手综合征非常相似。考虑到相邻基因综合征的可能性，因此对本例患者TBX5基因进行突变分析。通过中期染色体核型分析可知该患者为46,XX（正常女性），外周淋巴细胞12号染色体前中期G带显带检查正常。进一步分析淋巴细胞TBX5基因转录(LBC)。仅一段在本例患者及正常人群中均表达TBX5信使RNA外显子2的剪接体缺失(DDBJ 登记号为AB051068)。对该患者淋巴细胞TBX5转录DNA直接测序证明无突变。完整基因缺失不可能，因不存在12q24.1等位基因缺失，因此采用多态性标记内含子2(D12S1646)。这些研究结果均有力的证明了不存在TBX5基因突变。

尽管没有关于泌乳素瘤合并醛固酮腺瘤症状的1型多发性内分泌瘤患者基因突变的报道，但1型多发性内分泌瘤患者可能会发生罕见的两瘤并存在情况。然而，突变分析显示不存在1型多发性内分泌瘤基因突变。多态性标记等位基因PYGM和D11S4946显示1型多

发性内分泌瘤基因位点上无杂合基因缺失。

结论

我们报道了一例具有心手综合征家族史的两种内分泌瘤（泌乳素瘤及醛固酮腺瘤）并存的女性患者，。同时患有泌乳素瘤及醛固酮腺瘤很罕见[9]。未发现TBX5和MEN1基因突变。这些结果提示在这一家族中出现的复杂的两种内分泌瘤、房间隔缺损及前轴指（趾）短

还存在其他遗传因素。

最新研究表明TBX5基因在雏鸡上肢正常发育中起着很重要的作用，而TBX4对下肢发育起重要作用[10]。在本组病例中可能存在TBX4（16号染色体）和TBX5基因的逆向调节。

泌乳素瘤合并醛固酮腺瘤在内分泌肿瘤中是很罕见的，一般存在于先证者而不是患者的父亲（图2）。很多基因都具有组织特异性，相同细胞类型表达单等位基因，而在其他细胞类型中表达双等位基因。父系遗传等位基因突变可导致心手综合症及内分泌瘤，母系遗传等位基因突变可引起心手综合症而不伴有内分泌瘤。

图2 家族系谱方框代表男性，圆圈代表女性，填充标志代表疾病受累，空白标志代表无疾病受累，箭头所

指为先证者。

由于这些肿瘤遗传在先证者中不明显，因此患者可能表现出多种遗传性疾病。然而我们怀疑患者可能存在由组织特异性标记控制的与内分泌肿瘤形成相关的未知基因的生殖细胞系突变。我们推测某些新型心手综合征患者与罕见多发性内分泌肿瘤患者间密切相关。