光动力学治疗肿瘤的简史和现状

I’33@ 等 把 # 例 膀 胱 癌 患 者 的 癌 细 胞 种 植 在 小 鼠 皮 下 "J1A$1A< 后肿瘤结节发生溃疡而破坏 " 周围的
正常皮肤也明显水肿 ! 但种植正常的表皮或平滑肌 细胞 "J1A$1A< 的作用较弱甚至无效 ! 他的研究提 示 1A< 有一定选择性 ! 他们的实验研究为 1A< 进行 临床研究奠定了一定的基础 !
<4==’&>’% 研 究 发 现 光 敏 剂 和 光 联 合 杀 细 胞 的 现 象 具 有 氧 依 赖 性 " 并 新 造 一 词 $1*2?2(@>4-&)% 来 描 述
此氧依赖的光敏化现象 ! 此后1A< 肿瘤 " 在细胞和动物水平做了大量的 研究工作 ! +7 世纪 57 年代初 # 中期进行了几项有里 程碑意义的实验研究 ! 6"5+ 年 A&4-2>( 等在旧金山 进行了一项研究 " 在神经胶质瘤细胞的培养基中加 入血卟啉 " 白光照射 B7-&> 后 " 台盼蓝排斥试验发现 神经胶质瘤细胞677!死亡 ! 给皮下荷有神经胶质瘤 细胞的小鼠 " 注射 血 卟 啉 后 +0 小 时 " 光 照 后 瘤 体 明 显缩小 "67"+7 天内肿瘤的生长明显受到抑制 " 但深 部光不能到达的部位肿瘤继续生长 ! 病理显示肿瘤 区域发生凝固性坏死 ! A&4-2>( 认为他的研究提示
有鳞状细胞癌 # 基 底 细 胞 癌 和 恶 性 黑 色 素 瘤 " 转 移 性的肿瘤来源于乳腺 # 大肠和子宫内膜癌等处 " 所 有的肿瘤经传统的治疗后无效 ! 经 J1AQ 氩弧光照 射治疗后 +0"6M8* 后 ""8 处病变完全消退 "6L 处部分 反应 "+ 处无效 ! 1A< 后的副作用包括局部红斑 # 水 肿 " 严重的发生局 部 皮 肤 坏 死 " 延 长 避 光 时 间 可 减 少并发症 ! 这是当时所报道的病例数最多的 1A< 临 床研究文献 " 并第一次在人体上证实传统治疗方法 无效的肿瘤 1A<仍然有效 ! 此后 "1A< 呼吸道肿瘤 # 消化道肿瘤 # 泌尿生殖 系肿瘤 # 脑肿瘤 # 乳 腺 癌 和 头 颈 部 肿 瘤 的 临 床 研 究 相继开展 " 都证实1A<这些肿瘤的有效性 !
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%)<-82( 7-.84*’(
交联的:7);)$$%*和酞菁类 ( 当今除了光敏剂开发有突破外 $ 随 着光源和引导器械的发展 $7D& 肿瘤的 适应证也在扩展 $ 我国的医学工作者在 这方面做了突出的贡献 ( !]@\ 年我国开 始血卟啉 - 光动力学治疗肿瘤 的 临 床 研究 $ 是当今开展 7D& 肿瘤类型和病例 数最多的国家 ( !]]!年 $我国首先应用
光动力学治疗肿瘤的简史和现状
丁新民B! 徐勤枝2! 顾, 瑛B! 刘凡光B,
#BF 解放军总医院激光科 =北京 B33GMC !2F军事医学科学院放射研究所 $ 北京 B33GM3 %
"#$%&’( )*+ ,’-$-*% .%)%/$ &0 ,1&%&+(*)2#3 41-’)5( 0&’ 6)7#8*)*3#-$
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临床应用研究阶段 ! 光动力学治疗成形阶段 " 此阶段 1A< 开始对多种肿瘤进行临床研究 " 同
时激光也开始应用于临床 " 激光代替 1A< 的传统光 源 "有利于腔内肿瘤开展 1A<" 时间约 +7 世纪 57 年代 至 "7 年代 !
6"5M 年 "I’33@ 在实验研究的基础上 " 首先进行 了1A<肿瘤的临床研究 ! I’33@ 把+77N水银蒸气灯的 光 经 B-- 水 晶 棒 导 入 # 例 膀 胱 癌 患 者 的 膀 胱 内 " 此
BF2
实验室研究阶段 % 光动力学治疗形成阶段 & 此阶段开始提取各种光敏剂 " 提出光动力学效
应的概念 " 并开展 以 实 验 室 为 主 的 各 种 研 究 " 时 间 约从 BE世纪至 23 世纪43年代 ( 随 着 化 学 的 发 展 "BGCH 年 I(JK-L’’,- 首 先 从 佛 手 油 $K,-<9)#$ #*J % 中 提 取 到 M+甲 氧 补 骨 脂 素 $M+
此阶段应用天然的物质结合阳光来治疗皮肤 疾病为主 " 时间约从 C333 余年前直到 BE 世纪 ( 光动 力学治疗最早应用 " 可追溯于 C333 余年前 ( 在古中 国 ! 埃及 ! 印度和希腊 " 均有 外 敷 或 口 服 某 些 植 物 " 经光照来治疗牛皮癣和白癜风等皮肤疾病的记载 " 已研究 发 现 这 些 植 物 含 有 具 有 光 敏 化 作 用 的 补 骨 脂素 (
患者经尿道肿瘤切除 " 膀胱内放 # 化疗后广泛复发 !
67)- 周 长 范 围 68777 勒 克 司 &ODP " 国 际 单 位 制 的 照 明单位 " 即米烛光 ’ 照射 #7-&>"08* 后照光区的肿瘤 发生坏死 " 但非照光区没有变化 ! 6"58 年 "A2D.*’%?@ 报道了+B例 1A< 皮肤肿瘤的临床研究 ! +B 例患者有 66# 处原发的或转移的肿瘤 " 原发的肿瘤病理类型
表! 光敏剂 " 商品名
国际上进入临床试验的第二代光敏剂 临床试验的适应证 DEF$ 非恶性黑色素瘤皮肤肿瘤 ! 732./29)-*’9285 食管和胃肠道肿瘤 G’.2<2(* 转 移 性 乳 腺 癌 !O2,+5’ "5 肉 瘤 G)H’928 前列腺癌 生产公司 期别
多处在动物研究阶段 $例如与各种物质
!
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光动力学治疗的发展简史
经验性应用阶段 # 萌芽阶段 $
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收稿日期 !"#$"%$&%’& ! 修回日期 ""$$"%’’%$(
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皮 肤 曝 光 区 可 发 生 炎 症 反 应 ! !"!# 年 德 国 学 者
法 ! 6"5B 年 " 美国 CDEE32 市的 :2FG’33 14%H 肿瘤研究所 的 A2D.*’%?@ 教 授 等 应 用 光 动 力 学 治 疗 耐 传 统 治 疗 的乳腺癌实验成功 " 提示传统治疗失败的肿瘤 1A< 还是有 效 ! 同 年 " 伦 敦 圣 玛 丽 医 院 泌 尿 外 科 医 生
手术 ! 化疗和放疗是传统的三大治疗肿瘤的手 段 " 但这些在方法 杀 伤 肿 瘤 细 胞 的 同 时 " 也 不 可 避 免的损伤正常细胞 " 甚至带来一些严重的并发症 # 光 动 力 学 治 疗 $!"#$#%&’()*+ $",-(.&"!/0% 对 靶 组 织及损伤程度具有可选择性 " 可减少正常组织的损 伤 # !/1于23 世纪43年开始应用于人类肿瘤的治疗 " 是一种新的治疗肿瘤手段 # 肿瘤光动力学治疗是指 光敏剂 $5"#$#6,’6*$*7,- % 进入人体后 " 可有选择性的 聚集在肿瘤组织 " 被选择性照射在肿瘤组织的合适 波长光激发后 " 在肿瘤组织内发生一系列的光化学 反应 " 产生一些中 间 活 性 物 质 " 而 发 挥 治 疗 肿 瘤 作 用 # 目前普遍认为这些中间活性物质主要为活性氧 物质 $8,9+$*:, #;&<,’ 6.,+*,6= 8>?%# 5@A肿瘤主要 通过三 方 面 机 制 &$B % 直 接 杀 死 肿 瘤 细 胞 ’$2% 破 坏 肿瘤组织内的血管 " 阻断肿瘤的血供 ’$C % 免疫调节 作用 ( 本文着眼 点 主 要 在 于 光 动 力 学 治 疗 肿 瘤 方 面 " 根据光敏剂的发展情况和光动力学治疗的应用 情况 " 把光动力学治疗发展历程分为三个阶段 " 并 对此三个阶段和光动力学治疗肿瘤现状做一综述 (
!
光动力学治疗的现状
6""L 年 " 加拿大政府首先批准了 1*2?2E%&> & 商品
名 12%E&-’% R2(&D-" 卟非姆钠 ’ 治疗膀胱癌和晚期食 管癌 ! 1*2?2E%&> 主要由加拿大的SO< 公司生产 " 现已
!"#$ !"#$ %& %& ’& ’ (
1A<有可能成为治疗脑肿瘤或其它肿瘤的一种新方 !"#
&)93(+8+I’)5 =+592( F9+*’2 &)/+,+.0’( 头颈肿瘤 # 732./29)-*’9285 食管癌 !P" %-*.’( 732./29498’95 &)12,34.’(5 乳腺癌 " 6).*+,+.0’( J%& 6).*+,+.0’( 非恶性黑色素瘤皮肤肿瘤 !P" 73*328+942(’() >?7##@AB >’K2!?)’I4 上呼吸道和上消化道鳞癌 !P" 73*328+942(’() 73+*+5)(5) F*2*) L)5)2.93 皮肤 ! 乳腺 ! 上呼吸道 ! 肺和 # >)(*.)M 俄罗斯 N 消化道肿瘤 日本石油化学 肺和皮肤恶性肿瘤 :,); :!25,2.*4! ! 938+.’( ); C 34,).9’( 6’/ L1 皮肤癌 ! 732./29)-*’9285 Q ##!$%$ ##! 氨 基 乙 酰 基 丙 酸 $&’( )*’+,-.,-.’(# 初 紫 红 素 锡 络 合 物 %F(R&S &$ &)/+,+.0’(# 四间 ! 羟基苯基二氢卟酚 %/!&T7> &$&)12,34.’(5 # 德州卟啉 $6).*+,+.0’( # 佛 丹卟酚 %U7D!G$ &$73*328+942(’() # 酞菁 $:!25,2.*48 938+.’( ); #:! 天门冬酰基二氢卟酚 ); %:7);&$34,).9’( # 金丝桃素 ’
),$"#;&.6#-9J,’NK,-<9.$,’%O 但直到 23 世纪 43 年 代 才 用于临床 " 经紫外线 P 激发后 $QRSP 疗法 % 用于牛皮
癣 !白斑或免疫调节的治疗 ( )) 卟 啉 类 物 光 动 力 学 治 疗 最 主 要 的 光 敏 剂) 质 " 是BGHB 年T+",-,-在研究血来自百度文库性质的实验中发现 的 " 把血干粉放入 浓 硫 酸 中 加 热 后 的 沉 淀 物 " 经 漂 洗去离子和酒精等处理获得 ( BGU4 年 A"L%*+"L) 发 现 了 它 的 荧 光 特 性 "BG4B 年 被 V#.., 命 名 为 血 卟 啉 $V,)9$#.#-."&-*’%( BEBB 年V9L6)9’’等在维也纳首 先研究了血卟啉的生物学作用 " 血卟啉联合光照可 使草履虫死亡和红细胞溶解 " 及小鼠摄入血卟啉后
$%&’(%&)* 首先报道了血卟啉在人体中的反应 " 他给 自己注射了 +,,-. 血卟啉后 " 皮肤曝光区持续疼痛 和水肿 ! !"/0 年 "法国学者123&)4%( 发现 " 用伍德灯的
紫外线照射后 " 血卟啉主要集中在小鼠肉瘤内 " 并 发出红色荧光 ! 随后直到/, 世纪5,年代之前对血卟 啉的临床应用研究 " 主要集中在应用其荧光特性来 检测肿瘤 ! 光和化学物质相互作用诱导细胞死亡的现象 " 认识于67, 余年前 ! !888年 "德国学者94%)4))&发现 " 奎宁或金鸡纳在光照下对酶 # 植物和青蛙卵的毒性 作用增加 ! 但 94%)4))& 本人没有认识到此发现的意 义 " 光动力学的研究也沉寂了十余年 ! !",, 年还是 在 94%)4))& 做博士研究生时的同一实验室里 " 他的 师弟 :44; " 偶然发现吖啶橙经闪电激发可迅速杀死 草履虫 " 但 单 纯 的 吖 啶 橙 或 闪 电 并 不 能 杀 死 草 履 虫 ! :44;推测这现象是光的能量传递给化学物质的 结果 " 这是第一篇提出化学物质和光结合能够诱导 细胞死亡的论文 " 此后 :44; 再也没有发表过光动力 学作用的相关论文 ! 但:44; 的博士导师 <4==’&>’% 仍 从事着这方面的研究 " 同年他撰文预测了带荧光物 质在医学中有重要的应用价值 ! 也就在同一年法国 的神经科医生 1%&-’ 一定程度验证了 <4==’&>’% 的 预 测 ! 1%&-’报道了原先用来口服治疗癫痫的伊红 " 改 静脉注 射 后 曝 光 区 皮 肤 发 生 了 光 敏 性 皮 炎 ! 两 年 后 "<4==’&>’% 教授等用伊红外敷皮肤肿瘤 # 生殖器 疣和普通狼疮的局部 " 经光照后取得了一定疗效 ! 这 更 证 实 了 <4==’&>’% 自 己 的 预 测 ! 6"70 年 "
!"#$ %&’!(&’)%* +&’!,-&).* /&’)01 234
摘 要 & 光动力学治疗经历了经验应用 ! 实验室研究和临床应用研究三个阶段 ( 目前已有多国政府 批准光动力学治疗应用于肿瘤的治疗 " 临床适应证也由体表肿瘤和腔内肿瘤 " 扩大到肝癌 ! 胰腺癌等实 质性脏器的肿瘤 ( 光敏剂已发展到第三代 " 第一代已被多国政府批准临床应用 " 第二代多在临床研究阶 段 " 第三代处在实验室研究阶段 ( 关键词 & 光动力疗法 ’ 肿瘤 ’ 历史 ’ 现状 中图分类号 ’-(.#FMM 文献标识码 ’/ 文章编号 ’’##*%#"*" %"##. &#C%3BMBW3M