ICH-Q11-原料药的研发指南

CQA-关键的质量控制点
• 原料药CQA是能确保产品质量的物理，化 学，生物特性（如：杂质，晶型等）。 • 要在3.2.S.2.6中列出原料药的CQA，以 及确定为CQA的依据。 • CQA是在对产品和工艺的不断深入理解基 础上逐步得到完善。
物料和工艺参数与CQA的关系
（即工艺与质量的关系） • 传统的研究方法中，物料的SPEC和工艺参数是基于工艺 验证批和单变量的实验数据。 • 提高的研究方法可通过对工艺和质量的关系的深入理解 建立更合理更灵活的控制策略： - 确定工艺变动的因素； - 确定物料和工艺参数中最可能影响产品质量的因素； - 设计实验模型来确定它们的关系； - 分析评估实验数据，建立控制策略及设计空间； - 有如此科学依据的工艺研发能支持商业化规模生产。
原料药的研究方法
• 传统方法：定义工艺参数，产品的控制 基于工艺的可重现性和测试结果符合预 订标准。 • 提高的方法：运用风险管理和更广泛的 科学知识来选择工艺参数并制定CQA，设 计空间（design space), 以及产品整个 生命周期的控制策略。
原料药的研发
• 目的：建立商业规模的生产工艺，能持 续生产出符合所要达到的质量要 求的药品 • 工具：风险管理-Q9 质量系统-Q10
产品的控制策略（二）
• 资料的递交： - S.2.2：工艺控制的描述； - S.2.3：物料的控制； - S.2.4：关键步骤和中间体的控制； - S.4： 原料药的控制； - S.6： 包装系统的控制。
产品生命周期的管理
• 在产品的每一个生命阶段的研究都要依据科学和 风险的评估，不断推动产品技术的持续提高。 • 生产工艺的改善和提高是贯穿于整个生命周期。 要定期对工艺，控制策略和设计空间进行评估。 • 要对产品和工艺的知识进行系统的管理，包括： 研究活动，技术转移，工艺放大，变更控制，新 的检测技术的应用等等。
TEAM SPIRIT
谢谢大家！
生产工艺的研wenku.baidu.com（一）
• 至少包括： - 确定关键的质控点，以满足制剂产品 的要求。 - 确定工艺。 - 确定控制的策略，确保产品质量。
生产工艺的研发 （二）
• 提高的方法还要求：
- 对生产工艺有一个系统性的评价，不断优化的 程序（年度产品回顾，持续工艺确认等）。 - 从对最终API的影响出发确定物料和工艺参 数的要求（运用风险评估，前人研究的知 识，实验等）。 - 确定物料和工艺要求与API的CQA之间的关系。
生产工艺控制的描述
• 要以流程图形式表述工艺，并按步骤加 以文字说明，每一步的中控要指出。 • 工艺的设计空间要说明，并提供数据证 明批准后的工艺如何在”空间”中活动 而不给产品带来负面影响，便于评审人 员理解我们对风险的控制。
起始物料（一）
• 起始物料的选择（也就是GMP控制从哪一步 开始）是权衡风险和反应步骤的结果。 • 取决于两个因素： - 最终API的物理性能， - 反应中杂质的生成，去除。
设计空间
• 设计空间的建立取决于对产品和工艺的全面透彻理 解，可运用前人的知识和科学理论来推导出设计空 间。 • 要在3.2.S.2.6中说明生产工艺的设计空间，并从 研发的角度提供此空间的基础。 • 设计空间对整个的产品的控制策略的影响可以在 3.2.S.4.5（API的SPEC的依据）中加以讨论。 • 对于化学原料药，设计空间主要关注每一步中杂质 的生成，命运，去除，以便建立合适的控制标准。
ICH Q11 原料药的研发指南
2011.10.15
背景
• 原料药的申报经常遭遇不同国家药政机 构的不同要求而需要编写不同版本的申 请文件。 • CTD格式中“3.2.S.2.2～3.2.S.2.6 • 从申报人和评审机构都有意愿来协调这 些要求以节省时间和资源。
CTD
• • • • • S.2.2：生产工艺和工艺控制的描述 S.2.3：物料的控制 S.2.4：关键步骤和中间体的控制 S.2.5：工艺验证和评价 S.2.6：生产工艺的研发
起始物料（二）
• 起始物料的控制包括： - 物料中杂质的检测要有方法； - 要清楚杂质的生成，去除，及在反应 中是否生成了衍生物。 - 起始物料的SPEC是如何满足成品的质 量要求。
产品的控制策略（一）
• 至少包括： - 物料，包材的控制； - 生产工艺的控制； - 中控（包括中控测试，工艺参数）； - 最终API的控制（放行标准）。
胜利在望---
举例：
d[hydrolysis_impurity] = k[H2O][F]
dt
生产工艺研发资料的递交
• 整体要逻辑性强，易于理解。 • 归纳整个研发过程的几个重要的里程碑，包括：
- 生产工艺和控制策略的演变； - 列出原料药的CQA； - 描述工艺（物料和工艺参数）对产品 质量（CQA）的关系； - 设计空间的建立。 • 用表格列出工艺和质控的重要方面的研究目的，实验数据 ，风险评估，结论和对进一步研究的影响。