全新药物设计.ppt
合集下载
新药研发与设计的过程【共28张PPT】
产品，它不包括现存化合物的新型盐类、前药、代 谢物和酯类，也不包括组合产品
一.新药研发的概述
头孢菌素：从第一代发展到第四代，其抗菌范围和抗菌活性也不断扩大和增强。
• 我国共开发40多个一类新药 当今世界药品研发正逐步成为制药企业的核心竞争力
在II期临床试验期间，最终的剂型被选择和开发作III期临床使用并代表了提交FDA上市申请的处方。 各行业研发支出占销售额的比例
2006 2008F
四.国内新药研发情况
成功药物
临床试验药
动物试验药 活性物质
国际通行研发模式
*
资料来源：
中国通行研发模式
28
合成
体外活性筛选 特异性疾病动物模型筛
• 分子改造
– 头孢菌素：从第一代发展到第四代，其抗菌范围和抗菌活性也不断扩 大和增强。
1.新化合物实体的发现
新结构药物发现日趋困难
过去的10年中,有20个新的抗菌药物批准上 市， 其中结构修饰类18个，全新结构的2个
喹喏酮类：7个
结构修饰的类
β-内酰胺类：7个 大环内酯类：2个 四环类：1个
理学家、统计学家等参与共同完成。
生物学特性——药理学
• 评价化学物质的生物活性和确定药物作用 机理。
• 体外细胞培养和酶系统
– 离体动物组织试验 – 整体动物试验（啮齿动物和非啮齿动物）
生物学特性——药理学
体外筛选： ■体外细胞培养和酶系统 ■离体动物组织试验
生物学特性——毒理学1
生殖研究——包–括：急抚养性和交毒配行性为、研胚胎究早期—、早—产和单产后剂发育量、多和代影/响或和致多畸性剂。 量短期给药。给药剂量向一 定范围增加，以确定试验化合物不产生毒性的最大剂量、发生 I期临床试验期间，对于口服给药，直接应用仅含活性药物无其他药用辅料的胶囊剂。
一.新药研发的概述
头孢菌素：从第一代发展到第四代，其抗菌范围和抗菌活性也不断扩大和增强。
• 我国共开发40多个一类新药 当今世界药品研发正逐步成为制药企业的核心竞争力
在II期临床试验期间，最终的剂型被选择和开发作III期临床使用并代表了提交FDA上市申请的处方。 各行业研发支出占销售额的比例
2006 2008F
四.国内新药研发情况
成功药物
临床试验药
动物试验药 活性物质
国际通行研发模式
*
资料来源：
中国通行研发模式
28
合成
体外活性筛选 特异性疾病动物模型筛
• 分子改造
– 头孢菌素：从第一代发展到第四代，其抗菌范围和抗菌活性也不断扩 大和增强。
1.新化合物实体的发现
新结构药物发现日趋困难
过去的10年中,有20个新的抗菌药物批准上 市， 其中结构修饰类18个，全新结构的2个
喹喏酮类：7个
结构修饰的类
β-内酰胺类：7个 大环内酯类：2个 四环类：1个
理学家、统计学家等参与共同完成。
生物学特性——药理学
• 评价化学物质的生物活性和确定药物作用 机理。
• 体外细胞培养和酶系统
– 离体动物组织试验 – 整体动物试验（啮齿动物和非啮齿动物）
生物学特性——药理学
体外筛选： ■体外细胞培养和酶系统 ■离体动物组织试验
生物学特性——毒理学1
生殖研究——包–括：急抚养性和交毒配行性为、研胚胎究早期—、早—产和单产后剂发育量、多和代影/响或和致多畸性剂。 量短期给药。给药剂量向一 定范围增加，以确定试验化合物不产生毒性的最大剂量、发生 I期临床试验期间，对于口服给药，直接应用仅含活性药物无其他药用辅料的胶囊剂。
药物设计合成PPT课件
随着基因组学和精准医学的发展， 个性化医疗将成为新药研发的重要 方向，针对不同个体制定个性化的 治疗方案。
05
药物设计合成的伦理与社会责任
新药研发的伦理考量
01
02
03
尊重受试者权利
确保受试者在药物研发过 程中的人身权利不受侵犯， 包括知情同意、隐私保护 和无伤害原则。
公平公正原则
确保新药研发的利益和风 险在所有受试者之间公平 分配，避免任何形式的歧 视和偏见。
结构生物学方法
利用结构生物学方法解析药物与靶点的相互作用，有 助于设计出选择性更高的药物。
计算机辅助药物设计
利用计算机模拟药物与靶点的相互作用，有助于预测 药物的活性并优化药物的结构。
降低药物的副作用
毒理学研究
深入研究药物的毒理学性质，了解药物的副作用 和毒性反应。
药代动力学研究
研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程， 有助于优化药物的剂量和给药方式。
制病毒的RNA聚合酶，从而有效抑制病毒 的复制。同时，瑞德西韦还具有口服生物利
用度高、药效持久等优点。
神经药物的发现与设计
神经药物的发现与设计
神经系统疾病的发病率逐年上升，神经药物 的研发成为医药领域的重要课题。通过药物 设计合成，科学家们能够针对神经系统疾病 的特点，开发出具有针对性的药物，有效线晶体学、核磁共振等结构生物学技术获取的靶点结构信息，通过计 算机模拟和分子动力学模拟等技术，预测小分子与靶点的结合模式，从而设计出具有高亲和力和选择 性的药物候选物。
基于片段的药物设计
总结词
基于片段的药物设计是一种基于小分子片段的药物设计方法，通过将小分子片段组装成 完整的药物分子。
利益共享原则
确保受试者和社会共同分 享新药研发的成果和利益， 包括知识产权和商业利益。
05
药物设计合成的伦理与社会责任
新药研发的伦理考量
01
02
03
尊重受试者权利
确保受试者在药物研发过 程中的人身权利不受侵犯， 包括知情同意、隐私保护 和无伤害原则。
公平公正原则
确保新药研发的利益和风 险在所有受试者之间公平 分配，避免任何形式的歧 视和偏见。
结构生物学方法
利用结构生物学方法解析药物与靶点的相互作用，有 助于设计出选择性更高的药物。
计算机辅助药物设计
利用计算机模拟药物与靶点的相互作用，有助于预测 药物的活性并优化药物的结构。
降低药物的副作用
毒理学研究
深入研究药物的毒理学性质，了解药物的副作用 和毒性反应。
药代动力学研究
研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程， 有助于优化药物的剂量和给药方式。
制病毒的RNA聚合酶，从而有效抑制病毒 的复制。同时，瑞德西韦还具有口服生物利
用度高、药效持久等优点。
神经药物的发现与设计
神经药物的发现与设计
神经系统疾病的发病率逐年上升，神经药物 的研发成为医药领域的重要课题。通过药物 设计合成，科学家们能够针对神经系统疾病 的特点，开发出具有针对性的药物，有效线晶体学、核磁共振等结构生物学技术获取的靶点结构信息，通过计 算机模拟和分子动力学模拟等技术，预测小分子与靶点的结合模式，从而设计出具有高亲和力和选择 性的药物候选物。
基于片段的药物设计
总结词
基于片段的药物设计是一种基于小分子片段的药物设计方法，通过将小分子片段组装成 完整的药物分子。
利益共享原则
确保受试者和社会共同分 享新药研发的成果和利益， 包括知识产权和商业利益。
全新药物设计
全新药物设计正处于发展的阶段，已经有了很多算法， 但每一种算法都并非完善，或多或少存在着各种局限性， 在很大程度上人的经验因素在药物设计中占有很大的比 重，目前面临的主要问题有： （1）片段和蛋白的柔性 （2）和分子对接的程序一样，全新药物设计 的方法也缺乏一种完善、有效的评价方法来评 估配体，现有的打分方法都存在着各自的缺陷 和局限性
（二） 产生合适的配体分子 根据活性位点的特征，产生相应的相匹配的配体小分子 片段，用连接基团将小分子片段连接成完整的分子。
（三）配体分子活性的评估 对连接完整的配体分子，通过一定的方法来评价它们 与靶标分子的结合活性，并且进行排序，从中选择部 分评价最佳的配体分子进行一步的结构优化或合成。 （四）配体分子的合成和活性测试 选择评价最佳的配体分子进行合成，并且测定其活 性，经过几轮循环，发现新的先导化合物。
（二）碎片连接法
碎片连接法（见图）就是将与受体活性位点有较好作用的基团用连接基 团连接起来，这一基本思想就是组成整个分子的各部分，它们本身能与受 体有很好的结合，对整个分子与受体的结合都有贡献。这种方法可以很快 地把位于活性口袋中的候选片段进行连接得到完整的配体分子，碎片与受 体活性部位的结合方式可以用多种方法得到，碎片间的连接方式也有多种， 同时也可以设计柔性骨架，考虑碎片和骨架的柔性。但设计的分子可能比 较复杂，难以合成。代表软件有HOOK，CAVEAT，SPLICE等。
全新药物设计的方法很多，但这些方法的基本思路是相 似的，就是通过分析蛋白质活性口袋的特征来得到和口 袋特征相匹配的配体分子或片段，主要分为活性位点分 析法、分子连接法两种方法。
1 活性位点分析法（active site ananlysis, ASA） ASA方法主要预测与生物大分子有较好结合的原子或基团， 用来分析的探针分子可能是一些简单的分子或碎片，例如 水或苯环，结果可找到这些分子或碎片在活性部位中的可 能结合位置。因为这一方法无法产生完整的分子，但在全 新药物设计方法中十分重要，并且是一个成功的全新药物 设计nnection method）
药物化学--新药的研究与开发简介 ppt课件
能写出新药开发基本途径，先导化合物、 前药、软药的定义，先导化合物发掘的基 本途径与优化的基本方法，有机药物化学 结构修饰的目的与基本方法
学习目标
能应用结构修饰的基本原理与方法解决药 物临床应用出现的问题
能解释药物结构修饰前后的不同点和对其 临床应用的意义
本章结构图
新药的研究与开发简介 先导化合物的发掘 先导化合物的优化
第一节 先导化合物的发掘
科学合理地发现或发明新药的首要过程是药物分子设 计：指通过科学的构思和科学的方法，提出具有特定药 理活性的新化学实体(new chemical entities, NCE) 或新化合物结构，即新分子实体（new molecular entilies, NME），因此先导化合物的发掘便成为现代 新药研究的出发点。
有机药物的化学结构修饰 同步测试 实训项目
药物化学研究的中心问题之一，是设计并合成 具有预期药理作用的化合物，即研制新药。其基本 思路是：在提高筛选命中率的前提下，发现活性化 合物，运用药物构效关系规律，寻求新的显效结构 或结构类型，预计和获得高效低毒的新药。研究这 些问题的内容和方法，便是新药研发的基本途径和 方法，简称新药设计(Drug Design)。
从海洋生物发现生物活性物质获得先导化合物
这是取得天然活性物质的重要途径。例如从海洋 中采集的海鞘类、贝类、海绵等的海洋无脊椎动物， 以及硅藻、蓝藻、绿藻类的海洋浮游生物，生息在海 洋里面的菌类等等都是科学家寻求生物活性物质的很 好材料。
从微生物的代谢产物中 发现生物活性物质获得先导化合物
这也是一条非常普遍和重要的发现先导化合物的途径。 自1928年弗莱明发现青霉素以来，数以千计的微生物代 谢产物被发现有生物活性物质，如洛伐他汀 （Lovastatin）是从土曲霉菌的发酵产物中分离出的一 种胆固醇生物合成抑制剂。尤其在当今的后基因组时代， 科学家能够利用微生物的基因情报对微生物进行改良， 从而能够控制微生物的发酵过程，最有效的产生出所需 要种类的发酵产物。
药物制剂设计PPT课件
通过实验设计和统计分析，优化制剂的处方组成，以提高药物的生物利用度和患者的顺应性。
处方组成与优化
工艺流程
制定合理的工艺流程，以确保药物制剂的制备效率和产品质量。
设备选择
根据工艺流程和制剂要求，选择适合的设备，如混合机、压片机、灌装机等。
工艺参数控制
严格控制工艺参数，如温度、湿度、压力、时间等，以确保产品质量和一致性。
药物制剂设计的法规与伦理问题
THANKS FOR
感谢您的观看
WATCHING
制备工艺与设备
制定药物制剂的质量标准，包括性状、鉴别、杂质检查、含量测定等。
质量标准制定
通过加速实验和长期储存实验，考察药物制剂的稳定性，为确定有效期提供依据。
稳定性考察
对不合格的药物制剂进行合理的处理，如退货、销毁或进行返工处理。
不合格品处理
质量控制与稳定性
04
药物制剂的设计实例
总结词
提高生物利用度
总结词
药物制剂是将药物与适宜的辅料通过制剂技术制成的适合临床应用的剂型。其目的是使药物在临床使用时具有适当的剂型，以便于给药、提高药物的稳定性、降低药物的毒副作用，以及提高药物的生物利用度。
详细描述
药物制剂的定义与分类
药物制剂设计的目标与原则
药物制剂设计的目标是确保药物的安全性、有效性、稳定性和便利性，同时满足生产、流通和使用的实际需求。设计时应遵循安全、有效、经济的原则，并充分考虑患者的年龄、性别、生理和病理状况等因素。
总结词
靶向制剂
缓慢释放、长效作用
缓控释制剂能够控制药物的释放速度，使药物在体内缓慢释放，从而达到长效作用的目的。常见的缓控释制剂包括缓释片、控释胶囊等。
总结词
详细描述
处方组成与优化
工艺流程
制定合理的工艺流程，以确保药物制剂的制备效率和产品质量。
设备选择
根据工艺流程和制剂要求，选择适合的设备，如混合机、压片机、灌装机等。
工艺参数控制
严格控制工艺参数，如温度、湿度、压力、时间等，以确保产品质量和一致性。
药物制剂设计的法规与伦理问题
THANKS FOR
感谢您的观看
WATCHING
制备工艺与设备
制定药物制剂的质量标准，包括性状、鉴别、杂质检查、含量测定等。
质量标准制定
通过加速实验和长期储存实验，考察药物制剂的稳定性，为确定有效期提供依据。
稳定性考察
对不合格的药物制剂进行合理的处理，如退货、销毁或进行返工处理。
不合格品处理
质量控制与稳定性
04
药物制剂的设计实例
总结词
提高生物利用度
总结词
药物制剂是将药物与适宜的辅料通过制剂技术制成的适合临床应用的剂型。其目的是使药物在临床使用时具有适当的剂型，以便于给药、提高药物的稳定性、降低药物的毒副作用，以及提高药物的生物利用度。
详细描述
药物制剂的定义与分类
药物制剂设计的目标与原则
药物制剂设计的目标是确保药物的安全性、有效性、稳定性和便利性，同时满足生产、流通和使用的实际需求。设计时应遵循安全、有效、经济的原则，并充分考虑患者的年龄、性别、生理和病理状况等因素。
总结词
靶向制剂
缓慢释放、长效作用
缓控释制剂能够控制药物的释放速度，使药物在体内缓慢释放，从而达到长效作用的目的。常见的缓控释制剂包括缓释片、控释胶囊等。
总结词
详细描述
中药新药研究与开发PPT课件
各环节的研究工作必须符合《世界医学 大会赫尔辛基宣言》（即公正、尊重人格、 力求使受试者最大程度受益和尽可能避免伤 害）的要求。
43
GCP 内容
消费者权益的保障： 知情同意书 伦理委员会
44
GCP 内容
伦理委员会由医药相关专业人员、非医 药专业人员、法律专家及来自其他单位的人 员，至少五人组成，并有不同性别的要求 。
药理毒理研究
＊药理毒理研究资料综述。
＊主要药效学试验及文献资料。
＊一般药理研究的试验及文献资料。
＊急性毒性试验及文献资料。
＊长期毒性试验及文献资料。
＊过敏性、溶血性和局部刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验 研究和文献资料。
＊复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验及文献资料。
审批过程。
13
国家政策导向
•
国家鼓励研制新药，对创制的新药
及治疗疑难危重疾病的新药实行加快审
批（艾滋病、癌症等）。
14
药品标准
• 国家药品标准，指国家为保证药品质量制
定的质量指标，检验方法以及生产工艺等技术 要求，包括《中华人民共和国药典》《药品注 册标准和其它药品标准》
注册标准，国家药监局批准给申请人特定 药品标准。
※ 直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。
40
药理毒理研究资料
※ 药理毒理研究资料综述。 ※ 主要药效学试验及文献资料。 ※ 一般药理研究的试验及文献资料。 ※ 急性毒性试验及文献资料。 ※ 长期毒性试验及文献资料；依赖性试验及文献资料。 ※ 过敏性、溶血性和局部刺激性等主要与局部、全身给药相关的特
生产企业必须执行 有待转正
15
中药、天然药物注册分类
43
GCP 内容
消费者权益的保障： 知情同意书 伦理委员会
44
GCP 内容
伦理委员会由医药相关专业人员、非医 药专业人员、法律专家及来自其他单位的人 员，至少五人组成，并有不同性别的要求 。
药理毒理研究
＊药理毒理研究资料综述。
＊主要药效学试验及文献资料。
＊一般药理研究的试验及文献资料。
＊急性毒性试验及文献资料。
＊长期毒性试验及文献资料。
＊过敏性、溶血性和局部刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验 研究和文献资料。
＊复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验及文献资料。
审批过程。
13
国家政策导向
•
国家鼓励研制新药，对创制的新药
及治疗疑难危重疾病的新药实行加快审
批（艾滋病、癌症等）。
14
药品标准
• 国家药品标准，指国家为保证药品质量制
定的质量指标，检验方法以及生产工艺等技术 要求，包括《中华人民共和国药典》《药品注 册标准和其它药品标准》
注册标准，国家药监局批准给申请人特定 药品标准。
※ 直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。
40
药理毒理研究资料
※ 药理毒理研究资料综述。 ※ 主要药效学试验及文献资料。 ※ 一般药理研究的试验及文献资料。 ※ 急性毒性试验及文献资料。 ※ 长期毒性试验及文献资料；依赖性试验及文献资料。 ※ 过敏性、溶血性和局部刺激性等主要与局部、全身给药相关的特
生产企业必须执行 有待转正
15
中药、天然药物注册分类
药物剂型设计PPT课件
现代药物剂型
现代的药物剂型更加注重个性化、精准化和智能化，如靶向制剂、纳米制剂等，这些新 型药物剂型的出现为临床治疗提供了更多的选择和更好的疗效。
02
药物剂型设计的原则与 流程
药物剂型设计的原则
有效性
剂型应能有效地释放药物，以保持适当的血 药浓度，从而达到治疗目的。
安全性
剂型应安全，无毒或低毒，不产生严重不良 反应。
意义
药物剂型设计是药物研发的重要环节， 通过合理的剂型设计可以提高药物的 生物利用度、降低不良反应发生率、 提高患者的用药依从性，为药物的广 泛应用提供保障。
药物剂型的发展历程
古代药物剂型
古代的药物剂型比较简单，如散剂、丸剂、膏剂等，这些剂型制备工艺简单，但使用不 便，疗效不稳定。
近代药物剂型
随着科技的发展，近代的药物剂型逐渐多样化，如片剂、胶囊剂、注射剂等，这些剂型 的制备工艺和质量控制得到了提高，疗效更加稳定。
靶向药物制剂
靶向药物制剂是指将药物定向传递到 病变部位，提高药物的治疗效果和降 低副作用的药物制剂。这种制剂通常 由药物和靶向配体组成，靶向配体能 够与病变部位的特定受体结合，将药 物引导至病变部位。
VS
靶向药物制剂的靶向方式包括被动靶 向和主动靶向等，常用的靶向配体有 抗体、多肽、糖类等。靶向药物制剂 在肿瘤、心血管和神经系统等疾病的 治疗中有广泛应用。
注射制剂
01 注射制剂包括注射液、注射用无菌粉末和冻干粉 等。
02 注射制剂的特点是起效迅速，可用于危重病症的 治疗。
03 注射制剂的缺点是使用不便，需要专业人员操作， 且可能引起疼痛和感染等不良反应。
外用制剂
01
外用制剂包括软膏剂、乳膏剂、贴剂、喷雾剂等。
现代的药物剂型更加注重个性化、精准化和智能化，如靶向制剂、纳米制剂等，这些新 型药物剂型的出现为临床治疗提供了更多的选择和更好的疗效。
02
药物剂型设计的原则与 流程
药物剂型设计的原则
有效性
剂型应能有效地释放药物，以保持适当的血 药浓度，从而达到治疗目的。
安全性
剂型应安全，无毒或低毒，不产生严重不良 反应。
意义
药物剂型设计是药物研发的重要环节， 通过合理的剂型设计可以提高药物的 生物利用度、降低不良反应发生率、 提高患者的用药依从性，为药物的广 泛应用提供保障。
药物剂型的发展历程
古代药物剂型
古代的药物剂型比较简单，如散剂、丸剂、膏剂等，这些剂型制备工艺简单，但使用不 便，疗效不稳定。
近代药物剂型
随着科技的发展，近代的药物剂型逐渐多样化，如片剂、胶囊剂、注射剂等，这些剂型 的制备工艺和质量控制得到了提高，疗效更加稳定。
靶向药物制剂
靶向药物制剂是指将药物定向传递到 病变部位，提高药物的治疗效果和降 低副作用的药物制剂。这种制剂通常 由药物和靶向配体组成，靶向配体能 够与病变部位的特定受体结合，将药 物引导至病变部位。
VS
靶向药物制剂的靶向方式包括被动靶 向和主动靶向等，常用的靶向配体有 抗体、多肽、糖类等。靶向药物制剂 在肿瘤、心血管和神经系统等疾病的 治疗中有广泛应用。
注射制剂
01 注射制剂包括注射液、注射用无菌粉末和冻干粉 等。
02 注射制剂的特点是起效迅速，可用于危重病症的 治疗。
03 注射制剂的缺点是使用不便，需要专业人员操作， 且可能引起疼痛和感染等不良反应。
外用制剂
01
外用制剂包括软膏剂、乳膏剂、贴剂、喷雾剂等。
药物设计原理和方法PPT课件
.
19
➢适宜衍生化的功能基及衍生化物：
✓醇羟基或酚羟基可衍生成酯或活泼醚； ✓羧基可衍生成酯或酰胺； ✓氨基（包括胺、酰胺和亚胺）可衍生成烷氧 羰 ✓酰胺
.
20
➢2.4.1 提高生物利用度的前药
✓若原药分子中含有羟基、羧基或磷酸基，会因极 性强或带有电荷而难以吸收。应用前药原理引入 酯键可提高脂溶性，改善了脂/水分配系数，有利 肠道吸收，或克服了首过效应。
H3 C O H
+
H3 CN C H3
C O O-
H3 C N H2
+
H3 CN
C O O-
C H3
H3 C N H2 C O O-
H3 C
C H3
10
11 .
12 9
➢3.5 环和非环的电子等排体 ➢雌激素激动剂 ➢雌二醇的开环类似物已烯雌酚同样具有雌激素活性。为了 维持两个酚基和两个乙基在空间适宜的配置，以便与雌激素 受体结合，已烯雌酚分子中间的反式双键是非常重要的。
✓帕瑞昔布（Parecoxib）是戊地昔布（Valdecoxib） 的水溶性非活性前体药物，系非肠道给药的选择性 COX-2抑制剂，用于治疗手术后疼痛。
NH2SO2
CH3
O N
Na CH3CH2CO-N-SO2
CH3
O N
Valdecoxib .
Valdecoxib 29
➢2.4.2.5 UR-14048
OH
HO
HO
.
HO
11
§2.4 前 药 原 理
.
12
➢前药（Prodrug）：是指体外活性较 小或无活性，在体内经酶促或非酶化 学反应，释放出活性物质而发挥药理 作用的化合物。
创新药研发流程ppt课件
新药研发的风险与不可预测性
I期 IND 提交
II 期
III 期
NDA 提交
10,000 个化合物
2Байду номын сангаас0 个 化合物
5 Compounds 5 个化合物 20 – 100 名志 愿者 100 – 500名 志愿者 6年 $414.7MM 1,000 – 5,000 名志愿者
1 个FDA 审批药 物
5年 $323.5MM
创新药研发流程
我国新旧药品注册分类比较-旧版
1.未在国内外上市销售的药品：
（1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂； （2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂； （3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂； （4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物； （5）新的复方制剂； （6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。
组合生物合成和组合生物催化
基于临床副作用观察产生先导物 虚拟筛选
分子的多样性（diversity）是先导物发现 的物质基础
先导化合物（lead compound)
在药物设计时，分子的多样性、互补性和相似性构成了
设计方法的策略基础
分子的多样性
分子的互补性 分子的相似性
基于生物大分子结构和作用机理 的药物分子设计 反义寡核苷酸 分子的互补性（complementarity）是分 子识别和受体-配体结合的基础和推动力
Nominate)
先导化合物的发现（lead Identification)
先导化合物（lead compound)，是指新发现的对某种靶标或 生物模型呈现药理活性的化合物。 由于其活性不强,选择性低,吸收性差,或毒性较大等缺点,通常 不能直接药用。但作为新的结构类型和线索物质,对先导物进 行结构变换和修饰,可得到具有优良药理作用的药物。 获得先导化合物可有多种途径：
药物制剂设计ppt课件
代谢特性，结合药物的理化性质，设计合适的给药 途径和剂型。 n 新剂型、新制剂的设计过程中，都必须进行生物利 用度和体内动力学研究，以保证用药的安全性和有 效性。
35
四、稳定性研究
(一) 药物的稳定性与剂型设计
n 药物的稳定性研究包括两方面—原料药 和制剂的稳定性。它是确定处方组成、 制备工艺条件、贮藏条件、保证用药安 全的重要依据。
二、制剂设计的基本原则
n 良好的制剂设计应提高或不影响药物的药理活 性，减少药物的刺激性、毒副作用或其他不良 反应，兼备质量可靠、使用方便、成本低廉等 优势。
n 药物制剂设计的基本原则主要包括以下方面：
12
药物制剂设计的基本原则主要包括以下方面：
➢安全性： 药物制剂的设计应提高药物治疗的安全
性，降低刺激性和毒副作用。
➢和剂量有关。
➢ 可控性： 体现在制剂质量的可预知性与重复性。 ➢ 稳定性： 包括物理、化学和生物学稳定性。 ➢ 顺应性： 指病人与医护人员对所用药物的接受程
度。
13
三 制剂的剂型与药物吸收
n 药物的吸收程度和速度是决定药理作用强弱 快慢的主要因素之一。
10
2.稳定性
n 外界因素(如空气、光、热、氧化、金属 离子等)的作用，使药物常常发生分解， 疗效降低，甚至产生未知的毒性物质。
n 进行剂型设计时，必须将稳定性作为考察 的主要内容之一。
n 稳定性较差的药物，可以选择比较稳定的 剂型，如固体剂型或加隔离层，薄膜衣片 可减少与外界的接触，减少分解。
11
23
二、文献检索
n 1、光盘检索： CA、IPA、Medline、Drug & Pharmacology、 中国生物医学文献光盘数据库、中国科技期刊光盘数据库等。
35
四、稳定性研究
(一) 药物的稳定性与剂型设计
n 药物的稳定性研究包括两方面—原料药 和制剂的稳定性。它是确定处方组成、 制备工艺条件、贮藏条件、保证用药安 全的重要依据。
二、制剂设计的基本原则
n 良好的制剂设计应提高或不影响药物的药理活 性，减少药物的刺激性、毒副作用或其他不良 反应，兼备质量可靠、使用方便、成本低廉等 优势。
n 药物制剂设计的基本原则主要包括以下方面：
12
药物制剂设计的基本原则主要包括以下方面：
➢安全性： 药物制剂的设计应提高药物治疗的安全
性，降低刺激性和毒副作用。
➢和剂量有关。
➢ 可控性： 体现在制剂质量的可预知性与重复性。 ➢ 稳定性： 包括物理、化学和生物学稳定性。 ➢ 顺应性： 指病人与医护人员对所用药物的接受程
度。
13
三 制剂的剂型与药物吸收
n 药物的吸收程度和速度是决定药理作用强弱 快慢的主要因素之一。
10
2.稳定性
n 外界因素(如空气、光、热、氧化、金属 离子等)的作用，使药物常常发生分解， 疗效降低，甚至产生未知的毒性物质。
n 进行剂型设计时，必须将稳定性作为考察 的主要内容之一。
n 稳定性较差的药物，可以选择比较稳定的 剂型，如固体剂型或加隔离层，薄膜衣片 可减少与外界的接触，减少分解。
11
23
二、文献检索
n 1、光盘检索： CA、IPA、Medline、Drug & Pharmacology、 中国生物医学文献光盘数据库、中国科技期刊光盘数据库等。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
（一）位点连接法
位点连接法是程序LUDI、Verlinde等采用的方法，位点就是 结合口袋中与受体化学特征相匹配的配体的结构模式，其定义 了活性口袋中配体分子可能的化学特征，在这一点能放置一个 或几个与受体原子有良好作用的配体原子。位点连接法就是根 据位点的特征和位置在活性口袋放入合适的小分子碎片，在片 段上进行合适的生长和连接以得到完整的配体分子。代表软件 有GLIX，LUDI等。
这一方法基本要点在运用CHARMM力场进行分子动力学模 拟时，忽略溶剂分子间的非键相互作用，这样在分子动力学 模拟时，溶剂分子在能量合适的区域就叠合在一起，从而提 高了搜寻溶剂分子与受体分子结合区域的效率。小分子碎片 如水和苯分子可当作溶剂分子，运用分子动力学的方法搜寻 分子碎片与受体的结合区域，对低能碎片结合区域通过能量 优化和比较结合能，从而确定碎片的最佳作用位点。
（二） 产生合适的配体分子
根据活性位点的特征，产生相应的相匹配的配体小分子 片段，用连接基团将小分子片段连接成完整的分子。
（三）配体分子活性的评估
对连接完整的配体分子，通过一定的方法来评价它们 与靶标分子的结合活性，并且进行排序，从中选择部 分评价最佳的配体分子进行一步的结构优化或合成。
（四）配体分子的合成和活性测试
现在发展了一些经验计算方法来克服这些缺点，这些 经验参数是建立在大量实验数据的基础上，虽然其物 理意义不是十分明确，但实用，并且计算速度比能量 计算方法快
采用ASA方法有关的软件有：
1）Grid，是Goodford等发展的评价小的有机分子片段 和受体相互作用的方法。
其基本的原理将受体生物大分子的活性部位划分 为有规则的网格点，将探针分子放置在这些网格点上， 用分子力场的方法计算网格点上各种探针分子与受体 活性位点原子的相互作用能，从而搜寻出各种探针分 子的最佳作用区域
（3）设计过程中只考虑受体和配体的作用，无法考 虑药物复杂的作用机制
（4）可能设计的基团在化学和生物上不稳定，再者 难于合成
§8.2 全新药物设计的一些重要方法
全新药物设计方法出现的时间虽然不长,但发展应运而生，现已开发出一批实用性较强的软件,其主 要软件有LUDI 、Leapfrog 、SPROUT、 Builder 等, 其中LUDI最为常用
如Agouron公司成功地运用GRID软件设计出胸苷酸合成酶抑制剂。 Pissabarro等运用GRID和LUDI相结合的方法，成功设计出了活性较 高的PLA2酶的抑制剂。
2）MCSS（multiple copy simultaneous search，MCSS）， MCSS是karplus等人发展的一套方法，目前已经作为 InsightII中的一个模块实现了商业化，
3）HINT，是Kellogg等人发展的计算分子酯水分配系数 以及评价分子间相互作用的方法。HINT软件能较好地搜 寻出受体与配体疏水性基团结合的疏水区域，结果与晶体 结构测定结果一致。
优点：
ASA方法能获得不同碎片与受体结合的最佳位置，并且通 过能量评价可以发现不同碎片与受体结合的取向，为以后 的分子连接性方法打下了基础，再者运用不同的碎片作为 探针，大大扩大了分子设计的范围，可以提供多个候选分 子参考合成。
如图 显示了怎样将一些典型分子碎片放置在受体活性部位中的合适位置上。
疏水区
O H
=O 氢键给体区
评价选择的碎片和靶标蛋白活性位点结合好坏的方法有 好几种：
基于能量计算的方法，用分子力场的方法，计算碎 片与受体大分子的作用能，这种方法计算量大，计算依 赖如力场参数，并且在能量计算中，溶剂的作用十分重 要
缺点
就是ASA方法不能设计出完整的分子，必须靠经验将不同 的碎片连接成分子，或与其他全新药物设计方法合用设计 出完整的分子。
§8.2.2 分子连接法 （Connection method）
分子连接有四种不同的方法，分别为位点（site point）连接法， 碎片（fragment）连接法、逐步生产法（sequential build-up）和 随机（random）连接法。
选择评价最佳的配体分子进行合成，并且测定其活 性，经过几轮循环，发现新的先导化合物。
全新药物设计正处于发展的阶段，已经有了很多算法， 但每一种算法都并非完善，或多或少存在着各种局限性， 在很大程度上人的经验因素在药物设计中占有很大的比 重，目前面临的主要问题有：
（1）片段和蛋白的柔性
（2）和分子对接的程序一样，全新药物设计 的方法也缺乏一种完善、有效的评价方法来评 估配体，现有的打分方法都存在着各自的缺陷 和局限性
具体步骤：
（一） 确定活性位点
根据靶标的三维结构以及受体－配体的作用特征，合理定义受体 活性结合位点的结构和化学特征，如疏水场分布、氢键作用位点、 静电场分布、立体结构等特征，这些特征除了从受体的结构或生化 实验中得到外，也可以用一些计算的方法得到如COMFA模型、药效 基团模型、分子对接模型等等
全新药物设计的方法很多，但这些方法的基本思路是相 似的，就是通过分析蛋白质活性口袋的特征来得到和口 袋特征相匹配的配体分子或片段，主要分为活性位点分 析法、分子连接法两种方法。
1 活性位点分析法（active site ananlysis, ASA）
ASA方法主要预测与生物大分子有较好结合的原子或基团， 用来分析的探针分子可能是一些简单的分子或碎片，例如 水或苯环，结果可找到这些分子或碎片在活性部位中的可 能结合位置。因为这一方法无法产生完整的分子，但在全 新药物设计方法中十分重要，并且是一个成功的全新药物 设计的重要组成部分。
全新药物设计
§8.1 全新药物设计的基本原理和主要问题
全新药物设计（de novo drug design）就是根据 靶标分子结合位点的几何特征和化学性质，设计 出与其相匹配的具有全新结构的化学结构。
全新药物设计的一般过程
确定活性部位结构特征 产生匹配的配体分子
预测设计化合物的活性
候选化学物的合成 和活性测试
位点连接法是程序LUDI、Verlinde等采用的方法，位点就是 结合口袋中与受体化学特征相匹配的配体的结构模式，其定义 了活性口袋中配体分子可能的化学特征，在这一点能放置一个 或几个与受体原子有良好作用的配体原子。位点连接法就是根 据位点的特征和位置在活性口袋放入合适的小分子碎片，在片 段上进行合适的生长和连接以得到完整的配体分子。代表软件 有GLIX，LUDI等。
这一方法基本要点在运用CHARMM力场进行分子动力学模 拟时，忽略溶剂分子间的非键相互作用，这样在分子动力学 模拟时，溶剂分子在能量合适的区域就叠合在一起，从而提 高了搜寻溶剂分子与受体分子结合区域的效率。小分子碎片 如水和苯分子可当作溶剂分子，运用分子动力学的方法搜寻 分子碎片与受体的结合区域，对低能碎片结合区域通过能量 优化和比较结合能，从而确定碎片的最佳作用位点。
（二） 产生合适的配体分子
根据活性位点的特征，产生相应的相匹配的配体小分子 片段，用连接基团将小分子片段连接成完整的分子。
（三）配体分子活性的评估
对连接完整的配体分子，通过一定的方法来评价它们 与靶标分子的结合活性，并且进行排序，从中选择部 分评价最佳的配体分子进行一步的结构优化或合成。
（四）配体分子的合成和活性测试
现在发展了一些经验计算方法来克服这些缺点，这些 经验参数是建立在大量实验数据的基础上，虽然其物 理意义不是十分明确，但实用，并且计算速度比能量 计算方法快
采用ASA方法有关的软件有：
1）Grid，是Goodford等发展的评价小的有机分子片段 和受体相互作用的方法。
其基本的原理将受体生物大分子的活性部位划分 为有规则的网格点，将探针分子放置在这些网格点上， 用分子力场的方法计算网格点上各种探针分子与受体 活性位点原子的相互作用能，从而搜寻出各种探针分 子的最佳作用区域
（3）设计过程中只考虑受体和配体的作用，无法考 虑药物复杂的作用机制
（4）可能设计的基团在化学和生物上不稳定，再者 难于合成
§8.2 全新药物设计的一些重要方法
全新药物设计方法出现的时间虽然不长,但发展应运而生，现已开发出一批实用性较强的软件,其主 要软件有LUDI 、Leapfrog 、SPROUT、 Builder 等, 其中LUDI最为常用
如Agouron公司成功地运用GRID软件设计出胸苷酸合成酶抑制剂。 Pissabarro等运用GRID和LUDI相结合的方法，成功设计出了活性较 高的PLA2酶的抑制剂。
2）MCSS（multiple copy simultaneous search，MCSS）， MCSS是karplus等人发展的一套方法，目前已经作为 InsightII中的一个模块实现了商业化，
3）HINT，是Kellogg等人发展的计算分子酯水分配系数 以及评价分子间相互作用的方法。HINT软件能较好地搜 寻出受体与配体疏水性基团结合的疏水区域，结果与晶体 结构测定结果一致。
优点：
ASA方法能获得不同碎片与受体结合的最佳位置，并且通 过能量评价可以发现不同碎片与受体结合的取向，为以后 的分子连接性方法打下了基础，再者运用不同的碎片作为 探针，大大扩大了分子设计的范围，可以提供多个候选分 子参考合成。
如图 显示了怎样将一些典型分子碎片放置在受体活性部位中的合适位置上。
疏水区
O H
=O 氢键给体区
评价选择的碎片和靶标蛋白活性位点结合好坏的方法有 好几种：
基于能量计算的方法，用分子力场的方法，计算碎 片与受体大分子的作用能，这种方法计算量大，计算依 赖如力场参数，并且在能量计算中，溶剂的作用十分重 要
缺点
就是ASA方法不能设计出完整的分子，必须靠经验将不同 的碎片连接成分子，或与其他全新药物设计方法合用设计 出完整的分子。
§8.2.2 分子连接法 （Connection method）
分子连接有四种不同的方法，分别为位点（site point）连接法， 碎片（fragment）连接法、逐步生产法（sequential build-up）和 随机（random）连接法。
选择评价最佳的配体分子进行合成，并且测定其活 性，经过几轮循环，发现新的先导化合物。
全新药物设计正处于发展的阶段，已经有了很多算法， 但每一种算法都并非完善，或多或少存在着各种局限性， 在很大程度上人的经验因素在药物设计中占有很大的比 重，目前面临的主要问题有：
（1）片段和蛋白的柔性
（2）和分子对接的程序一样，全新药物设计 的方法也缺乏一种完善、有效的评价方法来评 估配体，现有的打分方法都存在着各自的缺陷 和局限性
具体步骤：
（一） 确定活性位点
根据靶标的三维结构以及受体－配体的作用特征，合理定义受体 活性结合位点的结构和化学特征，如疏水场分布、氢键作用位点、 静电场分布、立体结构等特征，这些特征除了从受体的结构或生化 实验中得到外，也可以用一些计算的方法得到如COMFA模型、药效 基团模型、分子对接模型等等
全新药物设计的方法很多，但这些方法的基本思路是相 似的，就是通过分析蛋白质活性口袋的特征来得到和口 袋特征相匹配的配体分子或片段，主要分为活性位点分 析法、分子连接法两种方法。
1 活性位点分析法（active site ananlysis, ASA）
ASA方法主要预测与生物大分子有较好结合的原子或基团， 用来分析的探针分子可能是一些简单的分子或碎片，例如 水或苯环，结果可找到这些分子或碎片在活性部位中的可 能结合位置。因为这一方法无法产生完整的分子，但在全 新药物设计方法中十分重要，并且是一个成功的全新药物 设计的重要组成部分。
全新药物设计
§8.1 全新药物设计的基本原理和主要问题
全新药物设计（de novo drug design）就是根据 靶标分子结合位点的几何特征和化学性质，设计 出与其相匹配的具有全新结构的化学结构。
全新药物设计的一般过程
确定活性部位结构特征 产生匹配的配体分子
预测设计化合物的活性
候选化学物的合成 和活性测试