药理学抗恶性肿瘤药
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还原酶，使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸。 ➢ 亦可抑制RNA和蛋白质的合成，延缓G1-S期，将细
胞阻滞于G1期，因而作用有自限性。 ➢ 不易通过血脑屏障。 ➢ 血药浓度与骨髓毒性密切相关，可据其监测毒性。
临床应用：
➢儿童急性白血病 ➢绒癌、恶性葡萄胎 ➢骨肉瘤、软组织肉瘤、肺癌、乳腺癌、卵巢癌 ➢头颈部肿瘤 ➢其他：鞘内注射
Ge-nes
Onc+ogene
抑癌及分化基因被关闭或 抑制
增殖基因被开启或激活
无限增殖状态
Inhibiting the formation of blood vessels
Angiogenesis: Cancer cells — growth factors —
endothelial cells — form new vessels
干扰核酸生物合成 影响DNA结构与功能 干扰转录过程和阻止RNA合成 干扰蛋白质合成与功能 调节激素平衡
第二节 常用的抗恶性肿瘤药
抗肿瘤药的分类 根据药物化学结构和来源分
1. 烷化剂：氮芥，环磷酰胺 2. 抗代谢药：甲氨蝶呤，氟尿嘧啶，羟基
脲，阿糖胞苷 3. 抗肿瘤抗生素：阿霉素，丝裂霉素 4. 抗肿瘤植物成分药：长春新碱，喜树碱 5. 激素类药：地塞米松，他莫昔芬 6. 其它药物：顺铂，门冬酰胺酶，干扰素
3.不良反应：骨髓抑制和出血性膀胱炎（分次给 药、利尿药、应用美司钠）
二、抗代谢药
干扰核酸代谢的药物：主要作用于S期 – 抗叶酸类：甲氨喋呤，阿糖胞苷； – 抗嘌呤类：6-MP； – 抗嘧啶类：5-FU； – 核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲；
甲氨蝶呤（ methotrexate, MTX ）
药理作用： ➢ 又名氨甲蝶呤, 化学结构与叶酸相似，抑制二氢叶酸
不良反应：
➢骨髓抑制 ➢消化道症状 ➢肝、肾功能损害 ➢生殖功能减退（少数） ➢色素沉着、脱发、皮疹及剥脱性皮炎（偶见） ➢局限性肺炎、骨质疏松性骨折（偶见）
预防：甲酰四氢叶酸
5-氟尿嘧啶（5-FU）
药理作用：
➢ 本身无抗肿瘤活性，在细胞内转化为 5F-dUMP， 抑制脱氧胸苷酸合成酶的作用，阻止dUMP甲基 化生成dTMP ，从而影响DNA合成，造成细胞 死亡；
恶性肿瘤:
人类死亡的元凶 现代医学面临的重要挑战之一
提高肿瘤防治水平和寻找治疗肿瘤的新方法 已成为现代医学所面临的最大挑战。
肿瘤(tumor)
良性 恶癌症性
(cancer)
Carcinoma Sarcoma
癌
肉瘤
Leukemia
白血病
Cancer
恶性肿瘤病因学研究 与抗癌新机制
2001年 Nobel 生理学或医学奖获得者
1
2
3
1. Leland Hartwell (1939-, USA); 2. Paul Nurse (1949-, UK); 3. Timothy Hunt (1943-, UK)
发现了细胞周期的关 键分子调节机制——
细胞周期控制点学说 （check point）
chemicalphysical virus tumor suppressor gene
第四十六章 抗恶性肿瘤药 Antineoplastic Drugs
恶性肿瘤：死亡率排名第二
5000 4000
全球 中国
4000
3000
2000
1000
807 200
0 年新发病数
620 150
年死亡数
450 年病例数
儿童肿瘤发病率在逐渐升高。在5-10岁儿童中， 恶性肿瘤在造成死亡病种中排名第一位。
无增殖 力细胞
（二）根据细胞增殖周期的药物分类
1. 周期非特异性药物(CCNSA)： 杀增殖周期各期细胞及G0期细胞 ，如： 多数烷化剂、多数抗癌抗生素、氮芥、丝裂霉素等 2. 周期特异药物（CCSA）： 对增殖周期某期有较强作用，对G0期细胞不敏感，如： 抗代谢药：S期 长春碱类：M期
2. 抗肿瘤药作用的生化机制Βιβλιοθήκη Baidu
化疗适应证
• 造血系统恶性肿瘤：白血病、多发性骨髓瘤、 恶性淋 巴瘤 • 某些化疗效果好的实体瘤：皮肤癌、绒癌、恶性葡萄 胎、睾丸癌、小细胞肺癌 • 实体瘤术后或放疗后的巩固治疗，或有复发和播散者 • 实体瘤已有广泛转移，不适于手术或放疗者
第一节 抗恶性肿瘤药的药理作用 机制
一、抗肿瘤作用的细胞生物学机制 二、抗肿瘤作用的生物化学机制
（一）细胞增殖类群
1.增殖细胞群：按指数分裂繁殖
增殖期细胞数
增长比率=
（GF）
总细胞数
GF大：对化疗药物敏感
GF小：对化疗药物不敏感
2.非增殖细胞群 对药物不太敏感，是复发根源（G0期）
细胞增殖周期分为四期
• 肿瘤细胞的增殖动力学
S DNA合成期
G2 分裂前期
G1 合成前期
M 分裂期
G0 静止期
一、烷化剂
• 具有活泼的烷化基团 • 与DNA或蛋白质中的氨基、巯基、羟基
和磷酸基等起作用，使DNA链断裂
• 在复制时，使碱基配对错码，造成DNA
结构和功能的损害
环磷酰胺（cyclophosphamide,CTX）
1.本无烷化活性，在体内经P450代谢成有活性的 磷酰胺氮芥，与DNA发生烷化
2.恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、儿童神经 母细胞瘤
恶性肿瘤的传统治疗方法
• 手术 • 放疗 • 化疗（药物治疗） • (中医治疗)
恶性肿瘤化疗史
人类用药治疗恶性肿瘤已有数千年历史，先后筛 选了50～60万种药物，现在临床有用的药物有50 余种，是手术治疗与放射疗法的合理补充
里程碑
---------------------------------------------1940s 盐酸氮芥治疗淋巴瘤 1950s 环磷酰胺、氟尿嘧啶 1970s 顺铂、阿霉素 1990s 紫杉类、拓扑异构酶抑制剂 2000s 靶向治疗 ----------------------------------------------
Dr. Folkman’s War: Angiogenesis and the struggle to defeat cancer
恶性肿瘤治疗的新药物
肿瘤细胞凋亡诱导药 肿瘤细胞诱导分化药（如维A酸） 新生血管生成抑制药（Avastin，04-02-26）
抗肿瘤侵袭及转移药 生物反应调节药（如干扰素、Gleevec） 肿瘤耐药性逆转药 纳米药物（抗体包衣、高分子包裹、磁性）
胞阻滞于G1期，因而作用有自限性。 ➢ 不易通过血脑屏障。 ➢ 血药浓度与骨髓毒性密切相关，可据其监测毒性。
临床应用：
➢儿童急性白血病 ➢绒癌、恶性葡萄胎 ➢骨肉瘤、软组织肉瘤、肺癌、乳腺癌、卵巢癌 ➢头颈部肿瘤 ➢其他：鞘内注射
Ge-nes
Onc+ogene
抑癌及分化基因被关闭或 抑制
增殖基因被开启或激活
无限增殖状态
Inhibiting the formation of blood vessels
Angiogenesis: Cancer cells — growth factors —
endothelial cells — form new vessels
干扰核酸生物合成 影响DNA结构与功能 干扰转录过程和阻止RNA合成 干扰蛋白质合成与功能 调节激素平衡
第二节 常用的抗恶性肿瘤药
抗肿瘤药的分类 根据药物化学结构和来源分
1. 烷化剂：氮芥，环磷酰胺 2. 抗代谢药：甲氨蝶呤，氟尿嘧啶，羟基
脲，阿糖胞苷 3. 抗肿瘤抗生素：阿霉素，丝裂霉素 4. 抗肿瘤植物成分药：长春新碱，喜树碱 5. 激素类药：地塞米松，他莫昔芬 6. 其它药物：顺铂，门冬酰胺酶，干扰素
3.不良反应：骨髓抑制和出血性膀胱炎（分次给 药、利尿药、应用美司钠）
二、抗代谢药
干扰核酸代谢的药物：主要作用于S期 – 抗叶酸类：甲氨喋呤，阿糖胞苷； – 抗嘌呤类：6-MP； – 抗嘧啶类：5-FU； – 核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲；
甲氨蝶呤（ methotrexate, MTX ）
药理作用： ➢ 又名氨甲蝶呤, 化学结构与叶酸相似，抑制二氢叶酸
不良反应：
➢骨髓抑制 ➢消化道症状 ➢肝、肾功能损害 ➢生殖功能减退（少数） ➢色素沉着、脱发、皮疹及剥脱性皮炎（偶见） ➢局限性肺炎、骨质疏松性骨折（偶见）
预防：甲酰四氢叶酸
5-氟尿嘧啶（5-FU）
药理作用：
➢ 本身无抗肿瘤活性，在细胞内转化为 5F-dUMP， 抑制脱氧胸苷酸合成酶的作用，阻止dUMP甲基 化生成dTMP ，从而影响DNA合成，造成细胞 死亡；
恶性肿瘤:
人类死亡的元凶 现代医学面临的重要挑战之一
提高肿瘤防治水平和寻找治疗肿瘤的新方法 已成为现代医学所面临的最大挑战。
肿瘤(tumor)
良性 恶癌症性
(cancer)
Carcinoma Sarcoma
癌
肉瘤
Leukemia
白血病
Cancer
恶性肿瘤病因学研究 与抗癌新机制
2001年 Nobel 生理学或医学奖获得者
1
2
3
1. Leland Hartwell (1939-, USA); 2. Paul Nurse (1949-, UK); 3. Timothy Hunt (1943-, UK)
发现了细胞周期的关 键分子调节机制——
细胞周期控制点学说 （check point）
chemicalphysical virus tumor suppressor gene
第四十六章 抗恶性肿瘤药 Antineoplastic Drugs
恶性肿瘤：死亡率排名第二
5000 4000
全球 中国
4000
3000
2000
1000
807 200
0 年新发病数
620 150
年死亡数
450 年病例数
儿童肿瘤发病率在逐渐升高。在5-10岁儿童中， 恶性肿瘤在造成死亡病种中排名第一位。
无增殖 力细胞
（二）根据细胞增殖周期的药物分类
1. 周期非特异性药物(CCNSA)： 杀增殖周期各期细胞及G0期细胞 ，如： 多数烷化剂、多数抗癌抗生素、氮芥、丝裂霉素等 2. 周期特异药物（CCSA）： 对增殖周期某期有较强作用，对G0期细胞不敏感，如： 抗代谢药：S期 长春碱类：M期
2. 抗肿瘤药作用的生化机制Βιβλιοθήκη Baidu
化疗适应证
• 造血系统恶性肿瘤：白血病、多发性骨髓瘤、 恶性淋 巴瘤 • 某些化疗效果好的实体瘤：皮肤癌、绒癌、恶性葡萄 胎、睾丸癌、小细胞肺癌 • 实体瘤术后或放疗后的巩固治疗，或有复发和播散者 • 实体瘤已有广泛转移，不适于手术或放疗者
第一节 抗恶性肿瘤药的药理作用 机制
一、抗肿瘤作用的细胞生物学机制 二、抗肿瘤作用的生物化学机制
（一）细胞增殖类群
1.增殖细胞群：按指数分裂繁殖
增殖期细胞数
增长比率=
（GF）
总细胞数
GF大：对化疗药物敏感
GF小：对化疗药物不敏感
2.非增殖细胞群 对药物不太敏感，是复发根源（G0期）
细胞增殖周期分为四期
• 肿瘤细胞的增殖动力学
S DNA合成期
G2 分裂前期
G1 合成前期
M 分裂期
G0 静止期
一、烷化剂
• 具有活泼的烷化基团 • 与DNA或蛋白质中的氨基、巯基、羟基
和磷酸基等起作用，使DNA链断裂
• 在复制时，使碱基配对错码，造成DNA
结构和功能的损害
环磷酰胺（cyclophosphamide,CTX）
1.本无烷化活性，在体内经P450代谢成有活性的 磷酰胺氮芥，与DNA发生烷化
2.恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、儿童神经 母细胞瘤
恶性肿瘤的传统治疗方法
• 手术 • 放疗 • 化疗（药物治疗） • (中医治疗)
恶性肿瘤化疗史
人类用药治疗恶性肿瘤已有数千年历史，先后筛 选了50～60万种药物，现在临床有用的药物有50 余种，是手术治疗与放射疗法的合理补充
里程碑
---------------------------------------------1940s 盐酸氮芥治疗淋巴瘤 1950s 环磷酰胺、氟尿嘧啶 1970s 顺铂、阿霉素 1990s 紫杉类、拓扑异构酶抑制剂 2000s 靶向治疗 ----------------------------------------------
Dr. Folkman’s War: Angiogenesis and the struggle to defeat cancer
恶性肿瘤治疗的新药物
肿瘤细胞凋亡诱导药 肿瘤细胞诱导分化药（如维A酸） 新生血管生成抑制药（Avastin，04-02-26）
抗肿瘤侵袭及转移药 生物反应调节药（如干扰素、Gleevec） 肿瘤耐药性逆转药 纳米药物（抗体包衣、高分子包裹、磁性）