药物化学第二章

二、巴比妥类药物
药物作用与脂水分配系数的关系： 保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作
用部位 ➢ 溶于水 在体液中转运 ➢ 溶于脂 透过细胞膜
二、巴比妥类药物 脂水分配系数： 脂溶性和水溶性的相对大小 化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后
P = C0/Cw
▪非水相常用正辛醇
构效关系
以长链烃基取代，如 环氧甲基，可延长作 用；1，2位并入三唑 环，增强药物与受体 的亲和力和代谢稳定 性，活性大大增强。
七元亚胺内酰胺环是活 性必需结构；3位的一 个氢原子可被羟基取代 ，虽然活性稍有下降， 但毒性很低。
引入吸电子基团，如硝 基，可使水解反应几乎 都在4，5位上进行，可 明显增强活性；当A环被 其他芳杂环，如噻吩、 吡啶等取代，仍有较好 的生理活性。
药物特点
❖ 具有不同程度的镇静作用 ❖ 抗精神病作用不是通过镇静，而是药物的选择性
对抗和治疗作用 ❖ 长期应用一般无成瘾性
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作用机制
❖ 病因：精神分裂症可能与患者脑内多巴胺（dopamine， DA）神经系统功能亢进，多巴胺过多或多巴胺受体过敏 。
• 本类药物能阻断中脑-边缘系统及中脑-皮质通路 的DA受体，减低DA功能 。
结构特点： 苯二氮䓬体系－苯环和七元亚胺内 酰胺环并合的母核
作用机制：
当苯二氮䓬类药物占据苯二氮䓬受 体时，则GABA就更易打开Cl通道 ，促进Cl离子内流，导致镇静、催 眠、抗焦虑，抗惊厥和中枢性肌松 等药理作用。
一、苯并二氮䓬类药物
代表药物： 地西泮－偶然获得的创新药物
苯并庚氧二嗪化合物 喹唑啉N-氧化物
一、环内酰脲类
体内代谢：
❖ 主要被肝微粒体酶代谢 ❖ 具有“饱和代谢动力学”的特点
▪ 如果用量过大或短时内反复用药，可使代谢酶饱和，代谢将显著 减慢，并易产生毒性反应
❖ 约20%以原形由尿排出 ❖ 主要代谢产物为无活性的5-(4-羟苯)-5-苯乙内酰脲
▪ 与葡萄糖醛酸结合排出体外
二、苯并二氮䓬类
二、巴比妥类药物
药物的分子和离子形式： 药物应有适当的解离度
➢ 分子形式透过生物膜 ➢ 离子形式产生作用
二、巴比妥类药物 解离度与药效的关系： 在生理pH7.4的条件下体内解离度
影响 进入脑内药物的量 影响 镇静、催眠作用的强弱和作用的快慢
二、巴比妥类药物
巴比妥酸无活性： 巴比妥酸和苯巴比妥酸几乎不能透过细胞膜和血脑屏障
二、巴比妥类药物
代谢与药物持续作用时间： 易代谢：药物作用时间短 不易代谢：药物作用时间长 5位取代基的氧化：巴比妥类药物代谢的主要途径 饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长
➢ 由于不易被氧化而重吸收
二、巴比妥类药物
代谢与药物持续作用时间： 5位取代基为支链或不饱和烃时，代谢迅速，
➢ 主要以代谢产物形式排出体外 ➢ 镇静、催眠作用时间短
Progabide的结构特点：
四、GABA衍生物
载体联结前药
由一个活性药物（原药）和一个可被酶除去的载体部分联 结的前药 通常在体内经酶水解释放出原药
四、GABA衍生物
前药的作用
❖ 二苯亚甲基使药物极性减少，更易进入脑内 ❖ 在中枢神经系统的内外被代谢成氨基丁酰胺及进一步代谢
而发挥作用
GABA
四、GABA衍生物
❖ 催眠药：能抑制中枢神经系统的功能，使之进入睡 眠状态的药物。
❖ 两者并无明确界限，而只有量的差别。一般小剂量 时则可产生镇静作用，中等剂量时引起睡眠。
分类
❖ 苯并二氮䓬类：地西泮，奥沙西泮，等 ❖ 巴比妥类：苯巴比妥，硫喷妥钠，等 ❖ 非苯二氮氮䓬类GABAA受体激动剂：唑吡坦，等
一、苯并二氮䓬类药物
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光化毒反应
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体内代谢
❖在肝脏经 微粒体药物代谢酶 氧化 ❖体内代谢极 复杂
▪ 在尿中存在20多种代谢物 ▪ 可检测的代谢物有100多种
❖ 硫原子氧化，苯核羟化，侧链去N-甲基和侧链的 氧化等
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代谢过程
苯核羟化
硫原子氧化
侧链去N-甲基 侧链的氧化
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临床应用
❖ 多方面的药理作用，安定作用较强 ❖ 治疗精神分裂症和狂躁症
➢ 当5位的两个氢被取代后才呈现活性。
二、巴比妥类药物
构效关系： 5位基团取代 成不同的巴比妥类药物
➢ 作用强弱和快慢----药物的理化性质 ➢ 作用时间长短----药物的体内代谢速度
二、巴比妥类药物
构效关系： 5位基团不同取代生成不同的巴比妥类药物
➢ 作用强弱和快慢----药物的理化性质 （1）解离常数 （2）脂水分配系数 ➢ 作用时间长短----药物的体内代谢速度
第二节 抗癫痫药 Antiepileptics
癫痫病理
❖ 大脑功能失调综合症
▪ 由于大脑局部病灶神经 元兴奋性过高
▪ 产生阵发性放电 ▪ 并向周围扩散 ▪ 是一种常见的发作性神
经症状 ▪ 具有突发性、暂时性和
反复发作的特点。
癫痫的分类
❖ 大发作 ❖ 小发作 ❖ 精神运动性 ❖ 发作局限性发作 ❖ 癫痫持续状态
氯氮䓬
地西泮diazepam
（Roche的目标化合物） （反应的主要产物无活性） （反应的副产物有活性） （结构简化产物）
一、苯并二氮䓬类药物
地西泮的水解特点：
•1，2位的酰胺键和4，5位的亚胺键，在酸性条件下两者都容易发生水解开环反应； •4，5位开环是可逆性反应，在酸性情况下水解开环，中性和碱性情况下脱水闭环。 •在胃酸作用下，4，5位水解开环，开环化合物进入弱碱性的肠道，又闭环形成原药。因此 ，4，5位间开环，不影响药物的生物利用度。
三、二苯并氮杂䓬类
相关药物：
❖ 10位引入羰基，得到Oxcarbozepine ❖ Oxcarbozepine的耐受性更好
四、GABA衍生物
从GABA的结构出发设计而成的与GABA神经能有关的药物。
普洛加胺 progabide
加巴喷丁 gabapentin
氨己烯酸 vigabatrin
四、GABA衍生物
三、二苯并氮杂䓬类
合成路线：
三、二苯并氮杂䓬类
体内代谢： • 初级代谢物Carbamazepine的10，11位环氧化物也具有抗
癫痫活性
三、二苯并氮杂䓬类
临床作用：
❖ 从胃肠道吸收
▪ 由于水溶性差，故吸收较慢且不规则
❖ 用于治疗癫痫大发作和综合性局灶性发作 ❖作用机理与Phenytoin Sodium相似
一、环内酰脲类 合成路线：
一、环内酰脲类
吸湿性和酸性：
❖ 钠盐具有吸湿性 ❖ 空气中 易吸收CO2，析出苯妥英
▪ 水溶液呈碱性 ▪ 苯妥英的pKa 8.3 （H2CO3 pKa
3.9，6.35 )
一、环内酰脲类
水解性： ❖ 水解 （环状酰脲结构）
▪ 与碱加热，分解产生二苯基脲基乙酸，最后生成二 苯基氨基乙酸，并释放出氨。（可供鉴别）
二、巴比妥类药物
作用机制： ➢作用于网状兴奋系统的突触传递过程，
• 通过抑制上行激活系统的功能； • 使大脑皮层细胞兴奋性下降； ➢产生镇静催眠及抗惊厥作用。
临床应用： ➢催眠药； ➢治疗癫痫大发作。
二、巴比妥类药物
合成通法： 丙二酸二乙酯的合成方法
二、巴比妥类药物
构效关系： 巴比妥酸无镇静催眠作用
barbital
phenobarbital
amobarbital
cyclobarbital
secobarbital
pentobarbital
hexobarbital
thiopental sodium
二、巴比妥类药物
理化性质： ➢巴比妥酸在水溶液中存在三酮式(原形)、单内酰亚胺、双 内酰亚胺和三内酰亚胺之间的平衡
三、非苯二氮䓬类GABAA受体激动剂
咪唑并吡啶类：唑吡坦 zolpidem 第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药 目前已成为欧美国家的主要镇静催眠药 常用酒石酸盐 选择性地与苯二氮䓬1受体亚型结合
➢ 与2 、3受体亚型亲和力很差 ➢ 在正常治疗周期内，极少产生耐受性和身体依赖性
三、非苯二氮䓬类GABAA受体激动剂
一、苯并二氮䓬类药物
地西泮的体内代谢过程
•C-3位羟基化生成temazepam； •N去甲基生成去甲地西泮，继而C-3位羟基化生成oxazepam； •temazepam和oxazepam均为活性代谢物，且副作用小，半衰期较短，适宜于老年人和肝 肾功能不良者使用，已广泛用于临床。
地西泮 diazepam
抗癫痫药物分类
❖ 根据化学结构：
环内酰脲类 苯并二氮䓬类 二苯并氮杂䓬类 GABA衍生物 脂肪羧酸类 其他类
一、环内酰脲类
结构类型：
一、环内酰脲类
❖苯妥英钠 Phenytoin Sodium
▪ 大伦丁钠（Dilantin Sodium）
❖ 治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药 ❖ 但对小发作无效
❖ 镇静、催眠、抗焦虑作用 ❖ 抗惊厥作用，用于控制各种癫痫 ❖ 如氯硝西泮、氯巴占等
氯硝西泮 clonazepam
氯巴占 clobazam
三、二苯并氮杂䓬类
卡马西平 Carbamazepine
➢ 2个苯环与氮杂环骈合而成的二苯并氮杂䓬类化 合物
➢ 二个苯环通过烯键相连形成共轭体系 ➢ 具有尿素的结构
去甲地西泮
替马西泮 temazepam
奥沙西泮 oxazepam
一、苯并二氮䓬类药物
地西泮的合成
一、苯并二氮䓬类药物
其他本类药物
flurazepam
lorazepam
nitrazepam
flunitrazepam
brotizolam
triazolam
estazolam
alprazolam
一、苯并二氮䓬类药物
药物化学第二章
第二章 中枢神经系统药物 Central Nervous System Drugs
1
镇静催眠药
2
抗癫痫药物
3
抗精神病药
4
抗抑郁药
5
镇痛药
6 神经退行性疾病治疗药物
第一节 镇静催眠药 sedative-hypnotics
简介
❖ 镇静药：可使病人的紧张，烦躁、焦虑、失眠等精 神过度兴奋受到抑制、变为平静、安宁的药物。
药理学作用
❖ 作用于GABA受体发挥作用 ❖ 对癫痫、痉挛状态和运动失调均有良好的治疗效
果 ❖ 口服吸收迅速
五、脂肪羧酸类
丙戊酸
丙戊酸钠
丙戊酰胺
六、其他结构类药物
非氨酯 felbamate
拉莫三嗪 lamotrigine
第三节 抗精神失常药 Antipsychotic Drugs
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抗精神失常药是用来治疗精神疾病的一类药物。 主要包括： ❖ 抗精神病(精神分裂症)药（Antipsychotic drugs） ❖ 抗焦虑药 (Antianxiety drugs) ❖ 抗抑郁药 (Antidepressant drugs) ❖ 抗躁狂药 (Antimanic drugs)
巴比妥酸
单内酰亚胺
双内酰亚胺
三内酰亚胺
二、巴比妥类药物
理化性质： ➢酸性：互变异构烯醇式呈现弱酸性，可溶于氢氧化钠和碳 酸钠溶液中生成钠盐。
二、巴比妥类药物 理化性质： ➢水解性：酰脲结构，其钠盐水溶液放置易水解。
➢为避免注射剂水解失效 ✓ 不能预先配制，进行加热灭菌。 ✓ 须制成粉针剂，临用时溶解。
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化学结构分类
❖ 吩噻嗪类 ❖ 噻吨类（硫杂蒽类） ❖ 丁酰苯类 ❖ 二苯氮䓬类 ❖ 其他类
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一、吩噻嗪类
1. 发现和发展
异丙嗪（非那根）
盐酸氯丙嗪
氯丙嗪的合成路线
母核 + 侧链
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还原性
❖ 苯并噻嗪母环，易氧化
▪ 注射液 在日光作用下 变质，pH值下降 ▪ 部分病人 用药后发生 严重的光化毒反应
4，5双链被饱和或骈入 四氢唑环，增加镇静和 抗抑郁作用。
5位为苯基取代，专属性很强 ，若以其他基团替代，活性 降低；在苯基2位引入吸电子 基团，如氟，可明显增强活 性。
二、巴比妥类药物
结构特点： ➢环丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物 ➢5位被乙基和异戊基双取代
二、巴比妥类药物 临床常用巴比妥类镇静催眠药物：
咪唑并吡啶类：扎来普隆 zaleplon 苯二氮䓬1受体完全激动剂 镇静、抗焦虑、抗惊厥和抗癫痫作用 还可用作肌肉、骨骼肌松弛剂 副作用较小，没有精神依赖性
三、非苯二氮䓬类GABAA受体激动剂
吡咯酮类：佐匹克隆 z性 “第三代催眠药”
进入脑内的药量极微 无镇静、催眠作用
巴比妥酸 苯巴比妥酸
pKa
4.12 3.75
未解离百分率 0.05 0.02
二、巴比妥类药物
分子态易于吸收及进入中枢发挥作用： Phenobarbital、Hexobarbital未解离的分子分别为 50%和90.91% Hexobarbital 的作用比Phenobarbital快