药物化学课件2[1].第二章_中枢神经系统药物

二、苯二氮
类
N N N N
艾司唑仑
Cl
化学名：6-苯基-8-氯-4H-[1,2,4]-三氮唑并[4,3a][1,4]苯并二氮杂卓，又名舒乐安定 。 性质：艾司唑仑加盐酸煮沸，放冷后显重氮化偶合反应（芳香第一胺鉴别反应）。溶于硫酸，
在紫外光灯(365nm)下检视，显天蓝色荧光。
艾司唑仑用作抗焦虑药、也用于抗癫痫。
典型药物 ：苯巴比妥
性质
1.为白色有光泽的结晶性粉末；无臭，味微苦。 2.酰亚胺基可互变异构成烯醇式结构，显弱酸性，pKa 为7.40，在氢氧化钠或碳酸钠溶液中溶解。 3.固体在干燥空气中较稳定，钠盐水溶液放置易水解， 生成2-苯基丁酰脲而失去活性。 4.在碳酸钠溶液中与硝酸银试液作用，生成可溶性的 一银盐，加入过量的硝酸银试液可生成不溶性的二 银盐沉淀。 5.与吡啶-硫酸铜试液作用显紫红色。 6.分子中具有苯环，可与亚硝酸钠-硫酸试液作用，即 显橙黄色，随即转橙红色。 7.与甲醛-硫酸试剂作用，接界面产生玫瑰红色。
一、巴比妥类
化学性质
弱酸性 水解性
与金属 离子成盐
一、巴比妥类
弱酸性
巴比妥类药物结构存在互变异构现象，即丙二酰 脲的内酰胺（酮式）和内酰亚胺醇（烯醇式）互 变异构，故显弱酸性。
O R1 R2 O NH O NH R2 O N R1 O NH OH H+ R2 O N NaOH R1 O NH ONa

小发作，可短暂(5~10秒)意识障碍或丧失， 而无全身痉挛现象。每日可有多次发作， 有时可有节律性眨眼、 低头、两眼直视、 上肢抽动。 精神运动性发作，可表现为发作突然，意 识模糊，有不规则及不协调动作(如吮吸、 咀嚼、寻找、叫喊、奔跑、 挣扎等)。病 人的举动无动机、无目标、盲目而有冲动 性，发作持续数小时，有时长达数天。病 人对发作经过毫无 记忆。
构效关系



巴比妥类药物属于非特异性结构类型药物，其作 用强弱、快慢、作用时间长短，与药物的酸性解 离常数(pKa)、油水分配系数(lgP)及代谢失活过程 有关。 巴比妥酸为强酸(pKa 4.12)，在生理pH条件下， 几乎全部解离，不易透过血脑屏障到达中枢，因 此无活性。 具有催眠活性的巴比妥类药物为pKa 7～8的弱酸， 在生理pH条件下，未解离的分子约占50%或更多， 易透过血脑屏障到达中枢，因此有活性。
用于防止和控制癫痫的发作。
根据发作情况主要可分为大发作、小发作、 精神运动性发作、局限性发作和复杂部分 性发作。 大发作，又称全身性发作，半数有先兆， 如头昏、精神错乱、 上腹部不适、视听和 嗅觉障碍。发作时(痉挛发作期) ，有些病 人先发出尖锐叫声，后既有意识丧失而跌 倒，有全身肌肉强直、呼吸停顿，头眼可 偏向一侧，数秒钟后 有阵挛性抽搐，抽搐 逐渐加重，历时数十秒钟，阵挛期呼吸恢 复，口吐白沫(如舌被咬破出现血沫)。部分 病人有 大小便失禁、抽搐后全身松弛或进 入昏睡(昏睡期)，此后意识逐渐恢复。
典型药物 ：地西泮
性质
1.为白色或类白色结晶性粉末；无臭，味微苦。 2.在酸或碱性溶液中，受热易水解，生成2-甲氨 基-5-氯-二苯甲酮和甘氨酸。 3.溶于硫酸，在紫外光灯(365nm)下检视，显黄 绿色荧光。 4.溶于稀盐酸，加碘化铋钾试剂，即产生橙红色 沉淀，放置颜色加深。
地西泮水解反应
水解时在 1,2位、 4,5 位间开环， 两过程平行 进行。
二、苯二氮
类
奥沙西泮
Cl
H N N
O OH
化学名：7-氯-1,3-二氢-3-羟基-5-苯基-2H-1,4-苯 并二氮卓-2-酮，又名去甲羟安定；舒宁 性质：奥沙西泮在酸中加热被水解，生成2-苯甲 酰基-4-氯苯胺，显重氮化-偶合反应，生成橙红 色偶氮化合物沉淀。（可与地西泮相区别）。 奥沙西泮为地西泮的体内活性代谢物，副作用小， 用作抗焦虑药。

分类
巴比妥类与苯并二氮杂 的部分药物 环内酰脲类 苯妥英钠 二苯并氮 类 卡马西平 脂肪酸类 丙戊酸钠

第二节 抗癫痫药
环内酰脲类
O H N NH O H3 C O NH NH O 苯妥英 扑米酮 O H3C CH3 N O CH3 三甲双酮 O O H3C CH2CH3 乙琥胺 H N O
第一节 镇静催眠药
R1
9 8 7
二、苯二氮 类
R4
N
1
O
2 3
R2
6 6' 5'
5 1'
N4 R3
2' 3'
苯二氮 类药物是1,4-苯 二氮杂 的衍生物。
苯二氮
分子中的七元亚胺内酰胺环为活性 必需结构。 在分子的7位和5位苯环取代的邻位（C-2′ 位）引入吸电子基，能显著增强活性。 在1,2位或4，5位并入杂环可增强活性。
CH3 N N O CH3 NH Cl H+ CH3 NH Cl H+ OHO O + H2N OH N OH O
2-甲氨基-5-氯-二苯甲酮
Cl
CH3 N O O NH2
甘氨酸
4,5位开环为可逆性 水解，当pH提高到 中性时又重新环合。
Cl
CH3 N N
O
Cl
当7位和1、2位有强吸电子 基团（氯原子、硝基、三唑 环等） 存在时，例如：地西 泮、硝西泮、艾司唑仑等， 口服后药物在胃酸作用下， 水解反应几乎都在4,5位上 进行，当开环化合物进入肠 道，因pH升高，又闭环成原 药，因此对生物利用度无影 响。
本类药物对中枢神经系统具有普遍的抑制作 用，也用于癫痫、焦虑等疾病的治疗。
分类
巴比妥类 苯巴比妥
苯二氮
其他类
类
地西泮、奥沙西泮、艾司唑仑
唑吡坦
第一节 镇静催眠药
一、巴比妥类
巴比妥类药物是巴比妥酸 O （丙二酰脲）的衍生物，巴 NH R1 比妥酸本身并无治疗作用， O 只有5位亚（次）甲基上的两 R2 NH 个氢原子被烃基取代后，才 O 呈现活性。巴比妥类药物按 巴比妥类药物基本结构 其作用时间的不同可分为长 时效、中时效、短时效和超 短时效四种类型。
第一节 镇静催眠药
三、其他类
除巴比妥类和苯二氮 镇静催眠药外，还有醛 类、氨基甲酸酯类、具有酰胺结构的杂环化合 物作为镇静催眠药。
O CCl3 HO OH H3C H3C O O O 水合氯醛 甲丙氨酯 NH2 NH2 H3C 格鲁米特 O H N O N CH3
O H3C 甲喹酮
第一节 镇静催眠药
典型药物 ：苯妥英钠
苯妥英钠吸收二氧化碳
H N NH
O
N NH
ONa
O
O
+
Βιβλιοθήκη BaiduCO2
+
H2O
+
NaHCO3
典型药物 ：苯妥英钠
苯妥英钠水解
O N NH O ONa NaOH △ OH H N O NH2 O OH NH2 + NH3
第二节 抗癫痫药
卡马西平
N O NH2
三、其他类
O N H3C N N CH 3 O CH3 唑吡坦 CH3 N O O 佐匹克隆 N N CH3 N N N Cl
第二章 中枢神经系统药物
第二节
抗癫痫药
癫痫是由大脑局部神经元过度兴奋， 产生阵发性地放电，所导致的慢性、反 复性和突发性的大脑功能失调。
表现为不同程度的运动、感觉、意 识、行为和自主神经障碍等症状。 抗癫痫药可抑制大脑神经的兴奋性，
难点：典型药物的化学结构和结构特点。
巴比妥类药物和镇痛药的构效关系。
第二章 中枢神经系统药物
授课内容
第一节 第二节 第三节 第四节 第五节 镇静催眠药 抗癫痫药 抗精神失常药 镇痛药 中枢兴奋药
第二章 中枢神经系统药物
第一节
镇静催眠药
镇静药可使人处于安静或思睡状态，催眠 药可引起类似正常的睡眠，两者并无严格区别 ，常因剂量不同而产生不同效果，通常小剂量 时镇静，较大剂量时催眠，大剂量时则产生麻 醉、抗惊厥作用，统称镇静催眠药。


局限性发作，一般见于大脑皮层有器质性 损害的病人表现为一侧口角、手指或足趾的 发作性抽动或感觉异常， 可扩散至身体一 侧。当发作累及身体两侧，则可表现为大发 作。 复杂部分性发作，此类发作伴有意识障碍， 对发作经过不能回忆，也可表现为凝视以及 自动症如咂嘴、咀嚼、摸索、游走、拨弄、 发哼声，喃喃自语或其他症状和体症。
构效关系
巴比妥酸5位上的两
O R1 R2 O 巴比妥类药物基本结构 NH O NH
个氢原子被烃基取代， 使分子的亲脂性增加， 碳原子总数为4时出现 镇静催眠作用，7～8 作用最强。

5位取代基为直链烷烃或芳烃时，体内不易被 氧化代谢，作用时间长。如为支链烷烃或不 饱和烃时，体内易被氧化代谢，作用时间短。 硫巴比妥类，例如硫喷妥钠，脂溶性大，生 效快，作用时间短，为超短时类。
一、巴比妥类
与金属离子成盐反应
（2）与铜吡啶试液作用 与吡啶-硫酸铜试液作用显紫色或生成紫色沉 淀，含硫巴比妥显绿色。
O R1 R2 O NH O N N
Cu
O R1 R2 O NH O N N
一、巴比妥类
典型药物 ：苯巴比妥
O H N O NH O
H3C
化学名为5-乙基-5-苯基-2,4,6(1H,3H,5H)-嘧啶三酮, 又名鲁米那。
第二章
学习要求 重点难点 授课内容 学习小结
中枢神经系统药物
中枢神经系统药物对中枢神经 活动起到抑制或兴奋的作用，用 于治疗相关的疾病。 按治疗的疾病或药物作用分类： 主要有 镇静催眠药 抗癫痫药 抗精神失常药 镇痛药 中枢兴奋药
第二章 中枢神经系统药物
学习要求
掌握苯巴比妥、地西泮、苯妥英钠、盐酸氯丙嗪、 盐酸吗啡、盐酸哌替啶、咖啡因的的名称、化 学结构、理化性质及临床用途； 掌握巴比妥类、苯二氮 类药物的一般性质 。 熟练应用典型药物的结构特点和理化性质，解决 药物的生产、检验、运输、贮存的相关问题。 熟悉巴比妥类药物的基本结构、抗癫痫药和抗精 神病药的结构类型；熟悉常用镇静催眠药、抗 癫痫药、抗精神失常药、镇痛药和中枢兴奋药 的结构特点、作用特点及临床用途。 学会认识药物的结构及疗效之间的关系。 了解苯二氮 类药物的发展及巴比妥类药物和 镇痛药的构效关系。
第二章 中枢神经系统药物
重点难点
重点：典型药物：苯巴比妥、地西泮、苯
妥英钠、盐酸氯丙嗪、盐酸吗啡、盐酸哌替 啶、咖啡因的化学结构或结构特点、理化性 质及临床用途；巴比妥类、苯二氮 类药物 的一般性质 ；巴比妥类药物的基本结构、 抗癫痫药和抗精神病药的结构类型；常用镇 静催眠药、抗癫痫药、抗精神失常药、镇痛 药和中枢兴奋药的结构特点、作用特点。
巴比妥类药物酸性比碳酸酸性弱，其钠盐 水溶液不稳定，易吸收空气中二氧化碳而 析出药物，使溶液呈现浑浊。
一、巴比妥类
水解性
巴比妥类药物中的酰脲结构使其具有 水解性，水解程度及产物与水解条件 有关，随温度和pH值的升高，水解速 度加快。
O R1 R2 O NH ONa N H2O CO2 R1 R2 O N H O NaOH NH2 △ R1 R2 O ONa + Na2CO3 + NH3
一、巴比妥类
与金属离子成盐反应
（1）与硝酸银作用 在碳酸钠溶液中与硝酸银试液作用，生成 白色可溶性的一银盐，加入过量的硝酸银 试液，可生成白色不溶性的二银盐沉淀。
O R1 R2 O NH O NH R2 O N AgNO3 R1 O NH OAg NaO Na2CO3 R1 R2 O N OAg N R2 O N AgNO3 AgO R1 N OAg
少一个羰基
R1 R2
O NH O NH O
巴比妥类药物基本结构
第二节 抗癫痫药
二苯并氮
类和脂肪酸类
O N O NH2 H3 C H3 C ONa
卡马西平
丙戊酸钠
第二节 抗癫痫药
典型药物 ：苯妥英钠
H N N O ONa
化学名为5,5-二苯基乙内酰脲钠盐，又名 大伦丁钠 。
典型药物 ：苯妥英钠
性质
4'
二、苯二氮
类
一般性质
1.为白色或类白色结晶性粉末，不溶于水， 溶于三氯甲烷等有机溶剂。 2.具有二氮 环，多数显弱碱性，可溶于 强酸。 3.二氮 环中的内酰胺及亚胺结构，在酸 性或碱性溶液中，受热易水解。
二、苯二氮
类
典型药物 ：地西泮
CH3 N N
O
Cl
化学名为1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氢-2H1,4-苯并二氮杂 -2-酮，又名安定。
1.为白色粉末；无臭、味苦；微有引湿性。 2.水溶液呈碱性，在空气中渐渐吸收二氧 化碳，析出苯妥英，使溶液浑浊。 3.分子中具有内酰脲结构，在碱性溶液中 受热易水解，可生成二苯基脲基乙酸， 最后生成二苯基氨基乙酸，并释放出氨。 4.水溶液加二氯化汞试液，可生成白色沉 淀，在氨试液中不溶。 5.与吡啶-硫酸铜试液作用显蓝色。