药物化学课件第二章药物的化学结构与生物活性

被脑内的酯酶和酰胺酶催化水解,释放出原药多巴胺
糖基作为药动团
药动团：糖基 引入理由：提高了分子的水溶性，而且由于癌细胞摄取葡 萄糖的能力强，提高了选择性。 应用：雷莫司汀治疗胶质细胞瘤和骨髓瘤疗效好。
胆酸作为药动团
药动团：胆酸
引入理由：肝细胞中含有胆酸转运系统，对胆酸有较强的亲和力。
将药物经间隔基与胆酸偶联后，赋予药物肝细胞靶向作用。 应用：苯丁氮芥与胆酸相连


碱性药物随介质pH增大,解离度减小,体内吸收 率升高.
一般，解离型药物不能很好地通过生物膜被吸
收，而非解离型药物往往可有效地通过类脂性 生物膜。
有一些药物，可以利用其解离性而减少副作用
二、药物的键合特性对药效的影响

药物分子和受体的结合除静电相互作用外，主要通过各种化学键连接， 形成药物－受体复合物，其中共价键的键能很大，结合通常是不可逆的
（1）、天然的氨基酸 氨基酸或二肽在体内可被主动转运，可作为药动团连结于药 效团上，以利于吸收和转运。 （2）、磷酸基 磷酸基是构成核酸的组成之一，药物分子中连结磷酸或膦酸 基团有助于向细胞内转运。 （3）、糖基 糖分子与氨基酸和核苷酸同样是贮存和携带信息的载体，活 性物质与糖成苷，较容易透入细胞内，根据糖分子性质不同， 透入速率有差别，因而产生选择性。 （4）、胆酸 肝细胞中含有胆酸转运系统，对胆酸有较强亲和力，将药 物经间隔基与胆酸偶联后，赋予药物肝细胞靶向特征。 （5）、其它

为设计合成安全有效的新化合物提供重要的借鉴，从而合成出 疗效更高、毒副作用更低的药物。
第一节 药物的结构与药效的关系
一、药效团 1、定义： 药效团是药物分子和特定结构的生物靶点产 生最佳的分子结合并激发（或阻断）其生物效 应的立体上和电性上的总体特征。是药物分子 与受体结合产生药效的在空间的分布的最基本 的结构特征。

分子中碱性基团呈离子态，难于通过生物膜
化合物分子中引入胺基，则可通过氢健或离子
键与受体作用，使药理作用发生变化
例一

阿托品：为M受体拮抗剂，有外周及中枢M受体
拮抗作用，但中枢兴奋性为副作用，对阿托品进 行改造，做成溴丙胺太林，为季铵结构，中枢作 用大大减弱，减少中枢毒副作用。
例二、
两个酚羟基被辛戊酸酰化成强疏水性酯，有利于 透过血脑屏障 氨基被N-甲基二氢烟酸酰化,也增加了疏水性. 进入中枢后,被氧化成N-甲基烟酰胺,该季铵盐难以 透过血脑屏障离开中枢,停留于脑内.
其它药动团
以上介绍的药动团，是将生理或生化上容易被机体吸收或接 收的物质或基团，作为载体或导向基团连接到活性物质上， 其实，药物分子中除药效团外的其它片段都可认为是药动 团，可对其进行结构修饰或直接的变换，以改善药代动力 学性质。 1、改变亲酯性。如增长烷基链长或用烷氧基置换非必需的 羟基，提高分子的亲酯性。 2、改变电性，例如在苯环对位引入F，减低苯环在体内被代 谢为羟基化的速度和程度。 3、改变立体性，引入较大的基团，以保护代谢敏感或易受 攻击的基团
提高药物水溶性的方法：


1、在药物结构中引入极性基团 2、制成药物的盐、形成复合物或制成前体药物。
2、制成该药物的盐、复合物增加溶解度
3、制成前体药物
1、提高脂溶性
2、提高水溶性
2、药物的酸碱性与解离度

多数药物为弱酸或弱碱，在体液中部分解离， 离子型和非离子型（分子型）同时存在。 解离度是指溶液中已经解离的电解质的分子数 占电解质总分子数（已解离的和未解离的）的 百分数。通常用α表示。
作用方式。

2、有助于新药的设计与合成，为合理和有效地研究与开发新药 提供理论根据和实际指导。

3、总结各种化学基团或原子以及环系产生的不同生物效应；
找出药物分子中决定药效的基团（药效团，pharmacophore） 找出影响药代动力学的结构部分（药动团，kinetophore） 找出毒性基团（toxicophore） “分子的完整统一性”
二、药动团
1、定义：
药动团是指决定药物的药代动力学性质，影响药物的吸 收、分布、代谢与排泄的过程结构片段或基团。
药动团可模拟自然界存在的物质，与药效团经化学键结
合，赋予药物分子有类似天然物质被转运的性质，控制药
物的药动学性质、优化生物利用度及药物靶向作用。药动
团可认为是药效团的载体。
2、药动团的设计
药物含有潜在的毒性团
乙酰亚胺醌可与某些肝脏蛋白的巯基反应，引起肝坏死
OH H N O OH O 蛋白质
O2N
氯霉素体内脱卤素，生成酰氯中间体，与体内一些重要的酶蛋白 发生酰化作用，造成再生性造血功能障碍
OH H N O OH Cl Cl HOHN OH H N O OH Cl Cl H2N OH H N O OH Cl Cl

不同的靶组织对于药物的脂水分配系数的要求不同。
作用于中枢神经系统的药物,需要较大的脂水分配系数

局部麻醉药作用于神经末梢，要求必须有一定的脂溶性，
但脂溶性又不能太大。因此，在局部麻醉药的结构中,应 具有亲脂性部分,也要具有亲水部分,以保持合适的脂水 分配系数,产生较好的局麻作用.




引入下列基团至脂烃化合物（R），其lgP的递降顺序大致 为： C6H5 > CH3 > Cl > R > -COOCH3 > -N(CH3)2 > OCH3 > COCH3 > NO2 > OH > NH2 > COOH > CONH2 引入下列基团至芳烃化合物（ Ar），其 lgP 的递降顺序大 致为： C6H5 > C4H9 >> I > Cl > Ar > OCH3> NO2 ≥ COOH > COCH3> CHO > OH > NHCOCH3> NH2 > CONH2 > SO2NH2

6 5
O O 2P
3 NH 4
1
作用机制
N Cl Cl
Cl
H2O
R
N Cl 快
Cl Cl
Cl R 快 N
N Cl Y X
N
X R
R
N X Y
X Cl
N
H3C
N Cl
HCl
Ar N
R
Cl Cl Cl 慢
X Cl Y Ar
Ar N
Cl
NH2 HOOC N
Ar
Cl
Cl
X X N Y
Cl
慢
N Ar X
药效团
第2章 药物的化学结构与生物 活性
《药物化学总论》 《创新药物化学》 郭宗儒编著 迟玉明主译 中国医药科技出版社 世界图书出版公司
第一节 药物的结构与药效的关系 第二节 药物与受体相互作用对药效的影响 第三节 药物的结构与体内转化
第四节 药物的结构修饰
小分子药物与生物大分子结合的示意图

药物的化学结构和理化性质与生物活性（包括药理和毒理作 用）间的关系，简称构效关系（structure-activity relationships,SAR)。 根据药物化学结构对生物活性的影响程度，或根据作用方式， 宏观上将药物分为：
三、毒性基团

1、定义：
药物的毒性归因于某些特定的化学基团，称为毒性团。 药物中的毒性团：药物含有毒性团和药物中含有潜在的 毒性团。 具有毒性作用的基团一般是亲电基团，含有一个缺电子 （带部分或全部正电荷）的部分，在生理条件下同体
内核酸、蛋白质或其它重要成分中的亲核中心发生取
代反应，使这些成分发生不可逆的损伤。表现为毒性、
氨基酸作为药动团
Cl
HOOC
NH2 N
Cl
H3C
N Cl
HCl
Cl
美法仑
药效团：双β－氯乙胺 药动团：L－苯丙氨酸 引入理由： 肿瘤细胞在某个发育阶段 合成蛋白质的速度较高，要求 氨基酸在癌细胞内快速浓集， 将氮芥连在苯丙氨酸的苯环上
提高了向癌组织中分布的选择性
磷酸作为药动团
O O P OH OH
磷酸作为药动团
ONa HN N HN N O P O O O OH OH O
苯妥英钠
磷酸苯妥英
药动团：磷酸基 苯妥英钠：水溶性大，但碱性强 引入理由：磷酸基团，水溶性基 团，在磷酸酯酶作用下易水解。 pH：9.5-11.5 应用：磷酸苯妥英，水溶性好， 所以，静注时不能过度稀释 稳定性高，体内安全，磷酸酯酶 且肌注时注射部位pH的变化都能 作用下容易转化为苯妥英，可肌 注。 导致苯妥英的析出。 苯妥英具有弱酸性，水溶性小
Cl R N Cl
N Cl Cl
O H3CO NH H OCH3O S H H N OH O
O
NH
6 5
S
4
H
3
O OH
H N 2 1 H 7 O
O NH N O H O S H H N
药 效 团O OHR来自NHSH
O OH
H N H O
O N N H3C N CH3
O N H3C CH3
O
H N N
癌细胞组织的特点是碱 性磷酸酯酶、酰胺酶含
Cl N Cl
O
量或活性高，pH值低。
O
磷酸雌莫司汀
药效团： 双β－氯乙胺 药动团：雌激素、磷酸基 引入理由：癌组织中磷酸酯酶活性较高，磷酸基的引入 是为了使雌氮芥在癌组织内特异性水解。 雌激素的引入是为了使药物趋向性器官 两者的引入使药物在前列腺癌组织内特异性水解产生 药效团：氮芥的活性形式。
1、结构非特异性药物：其药效主要决定于药物分子的物理 或物理化学性质，而对其化学结构或化学性质的要求无特异 性。 2、结构特异性药物：药物的作用与其和体内特定的受体或酶 的相互作用有关，其活性与化学结构的关系密切，药物结构 微小的变化则会导致其生物活性的变化。