仿制药及一致性评价的研究思路及关键研究内容解读

4.4 参比制剂及存在的问题、 参比制剂批次如何选择 4.5 用什么样品做溶出曲线对比 4.6 溶出液中药物量的测定方法及验证
5 人体生物等效性试验（BE试验） 5.1 药品企业是临床实验的第一责任人 5.2 试验基本要求 5.3 研究的总体设计 5.4 BE研究报告内容 5.5 生物等效性的豁免
2、核心改变 （1）以中试水平注册生产的原新药/补充申请开发模式， 转变为以最终的大生产线制备的“生产水平合格样品”进 行注册！（一致性评价要求与原生产线保持一致）
2、核心改变 （2）以药学达到“质量一致性”评价为终点的原新药开发/补充 申请模式，转变为以“临床效果一致”为终点的科学模式！
• ---将对现有研发思维、体系、整体水平和费用带来深层次的革命性 巨变，必将淘汰掉一大批“劣质的企业和研发公司”。 • ---几十年的“以投机取巧、弄虚作假完成药学开发即是大功告成， BE/或临床无论如何做都可以获得生产批件”的新药开发模式，导致 整个研究体系和思维处于新药开发研究的初级阶段水平，只会“做药 学”！难以胜任现行新的研究模式。 • ---要转变到以临床疗效为评价终端的高度，“俯视性”的指导整个 药品的一致性评价研究。 • ---现状：大部分处于希望审评机构详细指导下的“填空式”研发水 平，而非“本质的发现，科学的设计，全面的研究”来说服审评机构。 • ---企业及研发公司需要转变到配备各专业的人员，或整合社会资源 协作完成；仅凭药学人员无法胜任。
• 原研药的溶出度来源于临床试验，即溶出度的方法和限度是根 据临床而不是药学确定的！
• 3、产品开发的科学整体观
• ---溶出派：制剂研究辅佐溶出度研究，以体外溶出度为评价终端 ，体外4条溶出曲线一致，即可保证90%以上药物BE一致！？
• ---BE派：以体内生物等效性为评价终端，不看重溶出度研究， 提倡开发过程中进行多批次样品的BE研究。
• ---制剂派：制剂是龙头，溶出度和BE是眼睛，归！
不在今天的讨论范围内
二、处方工艺研究开发
1、处方前研究的重点内容
---是在已完成全面、充分的文献调研，提交出立项报告和项目研究 计划书的基础上，开始进行的实验研究！
---此部分非常重要，但以前被大部分研究者排除在外，一上来就
直奔处方工艺研究而去！！
•
但欲速则不达，仍将回到原点！！
• ---整体理念：药物-原料药理化性质；人体-药代、药效、不良反 应等；制剂因素-剂型、辅料和设备，所有因素共同影响着BE的 一致性！！！
• 药物制剂（产品质量是生产决定！）和人体是决定因素，溶出 度、BE及其它是客观指标-眼睛；所有的因素均属于质量控制体 系，都同样重要，不可厚此薄彼，只是难以程度、研究时间长短 的不同！
EP方法
杂D
CP方法
• ---EP方法杂D与溶剂峰分离不佳，基线漂移，出现小梯度峰；但各 个已知杂质均可得到分离。
• ---CP方法杂D与溶剂峰重叠，杂质F与主峰重叠，且分离时间过长• 经对原料药和原研药的有关物质检测对比，最终确定采用EP色
谱条件基线处方前有关物质研究！
• 3）溶出度
• ---原研药的溶出度是如何定的？为何要与参比制剂进行溶出曲线的 对比？
一、仿制药及一致性评价制剂研究的核心点解读
1、目标：产品不仅可通过一致性评价，并且朝上市后每 批次产品仍然可以达到与参比制剂等效的最高境界不懈努 力和迈进！！！
• ---仍停留在以做BE试验的“样品” 通过一致性评价即大功告 成的企业，不太可能通过一致性评价的考验！这可能是近半数企 业的态度和做法。
• 1.1 关键项目 • 分析方法的建立及目的 • ---兵马未动粮草先行！ • （1）需要建立方法的主要项目：有关物质、聚合物、对映异构体、
溶出度及含量等。
• （2）目的和作用：为各项研究建立“适宜的”评价方法和手段。
• （3）注意事项和存在的问题： • 1）前期建立的方法并不一定与最终质量标准中的方法一致。 • ---体现药品研发的研究过程变化和发展提高理念。 • 2）有关物质 • ---检测方法建立的原则是筛选出杂质检测能力强的色谱条件并进
容性研究及案例解析 2.5 知彼知己、百战不殆---参比制剂解析的
意义、方法及案例解析
3 制剂处方工艺开发研究的流程和关键点解读 3.1 实验室小试处方工艺研究的关键点解读 3.2 中试处方工艺研究的关键点解读
3.3 大生产处方工艺研究的关键点解读 3.4 工艺验证的关键点解读
4 普通固体制剂体外溶出度评价方法重点事项介绍
4.1 溶出度评估前基础研究 4.1.1 生物药剂学分类系统 4.1.2 原料药在不同溶媒中溶解度和稳定性的测定 4.2 与溶出度有关的生理及基础知识 4.2.1 人体胃部结构图及小肠的结构特点、药物主要吸收部位 4.2.2 常用的溶出介质、转速与人体生理环境的关系 4.3 方法的开发 4.3.1 实验仪器、装置的检查和校正 4.3.2 实验现象观察 4.3.3 处方工艺研究初期对溶出结果的分析、对策和初步判断 4.3.4 介质的脱气处理 4.3.5 沉降篮 4.3.6 搅拌 4.3.7 取样及时间点设计
行有针对性的部分项目方法学验证！
• ---因事先难以判断哪些属于工艺杂质和/或降解产物，故尽可能 将已有杂质和潜在杂质有效检出（可以通过获得多批次原料药的 粗品、购买到已知杂质、原料药适当破坏等方式的样品进行考 察），通过前期研究到小试甚至中试样品的各种研究，寻找出哪 些是属于制剂的降解产物，对一般的工艺杂质通过建立原料药的 内控标准进行控制；再建立针对高毒性杂质及降解产物的制剂有 关物质检测方法（可能同前期方法，也可能改为简便的条件）。
仿制药注册和一致性评价研究 思路和关键研究内容
孙亚洲 2016.10.22
主要内容
1 仿制药一致性评价的核心点解读 2 制剂处方前研究的重点内容
2.1 关键项目分析方法的建立和验证 2.2 原料药与参比制剂杂质谱对比分析、
原料药的精制处理及内控标准的建立 2.3 与制剂相关的关键理化性质的研究及
案例解析 2.4 帮助API排除猪一样的队友---原辅料相