仿制药及一致性评价的研究思路及关键研究内容解读
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行有针对性的部分项目方法学验证！
• ---因事先难以判断哪些属于工艺杂质和/或降解产物，故尽可能 将已有杂质和潜在杂质有效检出（可以通过获得多批次原料药的 粗品、购买到已知杂质、原料药适当破坏等方式的样品进行考 察），通过前期研究到小试甚至中试样品的各种研究，寻找出哪 些是属于制剂的降解产物，对一般的工艺杂质通过建立原料药的 内控标准进行控制；再建立针对高毒性杂质及降解产物的制剂有 关物质检测方法（可能同前期方法，也可能改为简便的条件）。
仿制药注册和一致性评价研究 思路和关键研究内容
孙亚洲 2016.百度文库0.22
主要内容
1 仿制药一致性评价的核心点解读 2 制剂处方前研究的重点内容
2.1 关键项目分析方法的建立和验证 2.2 原料药与参比制剂杂质谱对比分析、
原料药的精制处理及内控标准的建立 2.3 与制剂相关的关键理化性质的研究及
案例解析 2.4 帮助API排除猪一样的队友---原辅料相
• 原研药的溶出度来源于临床试验，即溶出度的方法和限度是根 据临床而不是药学确定的！
•
科学认识观 殊途同归！
不在今天的讨论范围内
二、处方工艺研究开发
1、处方前研究的重点内容
---是在已完成全面、充分的文献调研，提交出立项报告和项目研究 计划书的基础上，开始进行的实验研究！
---此部分非常重要，但以前被大部分研究者排除在外，一上来就
直奔处方工艺研究而去！！
•
但欲速则不达，仍将回到原点！！
• 3、产品开发的科学整体观
• ---溶出派：制剂研究辅佐溶出度研究，以体外溶出度为评价终端 ，体外4条溶出曲线一致，即可保证90%以上药物BE一致！？
• ---BE派：以体内生物等效性为评价终端，不看重溶出度研究， 提倡开发过程中进行多批次样品的BE研究。
• ---制剂派：制剂是龙头，溶出度和BE是眼睛，制剂研究决定BE 的一致性。
2、核心改变 （1）以中试水平注册生产的原新药/补充申请开发模式， 转变为以最终的大生产线制备的“生产水平合格样品”进 行注册！（一致性评价要求与原生产线保持一致）
2、核心改变 （2）以药学达到“质量一致性”评价为终点的原新药开发/补充 申请模式，转变为以“临床效果一致”为终点的科学模式！
• ---将对现有研发思维、体系、整体水平和费用带来深层次的革命性 巨变，必将淘汰掉一大批“劣质的企业和研发公司”。 • ---几十年的“以投机取巧、弄虚作假完成药学开发即是大功告成， BE/或临床无论如何做都可以获得生产批件”的新药开发模式，导致 整个研究体系和思维处于新药开发研究的初级阶段水平，只会“做药 学”！难以胜任现行新的研究模式。 • ---要转变到以临床疗效为评价终端的高度，“俯视性”的指导整个 药品的一致性评价研究。 • ---现状：大部分处于希望审评机构详细指导下的“填空式”研发水 平，而非“本质的发现，科学的设计，全面的研究”来说服审评机构。 • ---企业及研发公司需要转变到配备各专业的人员，或整合社会资源 协作完成；仅凭药学人员无法胜任。
4.4 参比制剂及存在的问题、 参比制剂批次如何选择 4.5 用什么样品做溶出曲线对比 4.6 溶出液中药物量的测定方法及验证
5 人体生物等效性试验（BE试验） 5.1 药品企业是临床实验的第一责任人 5.2 试验基本要求 5.3 研究的总体设计 5.4 BE研究报告内容 5.5 生物等效性的豁免
• ---整体理念：药物-原料药理化性质；人体-药代、药效、不良反 应等；制剂因素-剂型、辅料和设备，所有因素共同影响着BE的 一致性！！！
• 药物制剂（产品质量是生产决定！）和人体是决定因素，溶出 度、BE及其它是客观指标-眼睛；所有的因素均属于质量控制体 系，都同样重要，不可厚此薄彼，只是难以程度、研究时间长短 的不同！
• 1.1 关键项目 • 分析方法的建立及目的 • ---兵马未动粮草先行！ • （1）需要建立方法的主要项目：有关物质、聚合物、对映异构体、
溶出度及含量等。
• （2）目的和作用：为各项研究建立“适宜的”评价方法和手段。
• （3）注意事项和存在的问题： • 1）前期建立的方法并不一定与最终质量标准中的方法一致。 • ---体现药品研发的研究过程变化和发展提高理念。 • 2）有关物质 • ---检测方法建立的原则是筛选出杂质检测能力强的色谱条件并进
4.1 溶出度评估前基础研究 4.1.1 生物药剂学分类系统 4.1.2 原料药在不同溶媒中溶解度和稳定性的测定 4.2 与溶出度有关的生理及基础知识 4.2.1 人体胃部结构图及小肠的结构特点、药物主要吸收部位 4.2.2 常用的溶出介质、转速与人体生理环境的关系 4.3 方法的开发 4.3.1 实验仪器、装置的检查和校正 4.3.2 实验现象观察 4.3.3 处方工艺研究初期对溶出结果的分析、对策和初步判断 4.3.4 介质的脱气处理 4.3.5 沉降篮 4.3.6 搅拌 4.3.7 取样及时间点设计
EP方法
杂D
CP方法
• ---EP方法杂D与溶剂峰分离不佳，基线漂移，出现小梯度峰；但各 个已知杂质均可得到分离。
• ---CP方法杂D与溶剂峰重叠，杂质F与主峰重叠，且分离时间过长• 经对原料药和原研药的有关物质检测对比，最终确定采用EP色
谱条件基线处方前有关物质研究！
• 3）溶出度
• ---原研药的溶出度是如何定的？为何要与参比制剂进行溶出曲线的 对比？
容性研究及案例解析 2.5 知彼知己、百战不殆---参比制剂解析的
意义、方法及案例解析
3 制剂处方工艺开发研究的流程和关键点解读 3.1 实验室小试处方工艺研究的关键点解读 3.2 中试处方工艺研究的关键点解读
3.3 大生产处方工艺研究的关键点解读 3.4 工艺验证的关键点解读
4 普通固体制剂体外溶出度评价方法重点事项介绍
一、仿制药及一致性评价制剂研究的核心点解读
1、目标：产品不仅可通过一致性评价，并且朝上市后每 批次产品仍然可以达到与参比制剂等效的最高境界不懈努 力和迈进！！！
• ---仍停留在以做BE试验的“样品” 通过一致性评价即大功告 成的企业，不太可能通过一致性评价的考验！这可能是近半数企 业的态度和做法。
• ---因事先难以判断哪些属于工艺杂质和/或降解产物，故尽可能 将已有杂质和潜在杂质有效检出（可以通过获得多批次原料药的 粗品、购买到已知杂质、原料药适当破坏等方式的样品进行考 察），通过前期研究到小试甚至中试样品的各种研究，寻找出哪 些是属于制剂的降解产物，对一般的工艺杂质通过建立原料药的 内控标准进行控制；再建立针对高毒性杂质及降解产物的制剂有 关物质检测方法（可能同前期方法，也可能改为简便的条件）。
仿制药注册和一致性评价研究 思路和关键研究内容
孙亚洲 2016.百度文库0.22
主要内容
1 仿制药一致性评价的核心点解读 2 制剂处方前研究的重点内容
2.1 关键项目分析方法的建立和验证 2.2 原料药与参比制剂杂质谱对比分析、
原料药的精制处理及内控标准的建立 2.3 与制剂相关的关键理化性质的研究及
案例解析 2.4 帮助API排除猪一样的队友---原辅料相
• 原研药的溶出度来源于临床试验，即溶出度的方法和限度是根 据临床而不是药学确定的！
•
科学认识观 殊途同归！
不在今天的讨论范围内
二、处方工艺研究开发
1、处方前研究的重点内容
---是在已完成全面、充分的文献调研，提交出立项报告和项目研究 计划书的基础上，开始进行的实验研究！
---此部分非常重要，但以前被大部分研究者排除在外，一上来就
直奔处方工艺研究而去！！
•
但欲速则不达，仍将回到原点！！
• 3、产品开发的科学整体观
• ---溶出派：制剂研究辅佐溶出度研究，以体外溶出度为评价终端 ，体外4条溶出曲线一致，即可保证90%以上药物BE一致！？
• ---BE派：以体内生物等效性为评价终端，不看重溶出度研究， 提倡开发过程中进行多批次样品的BE研究。
• ---制剂派：制剂是龙头，溶出度和BE是眼睛，制剂研究决定BE 的一致性。
2、核心改变 （1）以中试水平注册生产的原新药/补充申请开发模式， 转变为以最终的大生产线制备的“生产水平合格样品”进 行注册！（一致性评价要求与原生产线保持一致）
2、核心改变 （2）以药学达到“质量一致性”评价为终点的原新药开发/补充 申请模式，转变为以“临床效果一致”为终点的科学模式！
• ---将对现有研发思维、体系、整体水平和费用带来深层次的革命性 巨变，必将淘汰掉一大批“劣质的企业和研发公司”。 • ---几十年的“以投机取巧、弄虚作假完成药学开发即是大功告成， BE/或临床无论如何做都可以获得生产批件”的新药开发模式，导致 整个研究体系和思维处于新药开发研究的初级阶段水平，只会“做药 学”！难以胜任现行新的研究模式。 • ---要转变到以临床疗效为评价终端的高度，“俯视性”的指导整个 药品的一致性评价研究。 • ---现状：大部分处于希望审评机构详细指导下的“填空式”研发水 平，而非“本质的发现，科学的设计，全面的研究”来说服审评机构。 • ---企业及研发公司需要转变到配备各专业的人员，或整合社会资源 协作完成；仅凭药学人员无法胜任。
4.4 参比制剂及存在的问题、 参比制剂批次如何选择 4.5 用什么样品做溶出曲线对比 4.6 溶出液中药物量的测定方法及验证
5 人体生物等效性试验（BE试验） 5.1 药品企业是临床实验的第一责任人 5.2 试验基本要求 5.3 研究的总体设计 5.4 BE研究报告内容 5.5 生物等效性的豁免
• ---整体理念：药物-原料药理化性质；人体-药代、药效、不良反 应等；制剂因素-剂型、辅料和设备，所有因素共同影响着BE的 一致性！！！
• 药物制剂（产品质量是生产决定！）和人体是决定因素，溶出 度、BE及其它是客观指标-眼睛；所有的因素均属于质量控制体 系，都同样重要，不可厚此薄彼，只是难以程度、研究时间长短 的不同！
• 1.1 关键项目 • 分析方法的建立及目的 • ---兵马未动粮草先行！ • （1）需要建立方法的主要项目：有关物质、聚合物、对映异构体、
溶出度及含量等。
• （2）目的和作用：为各项研究建立“适宜的”评价方法和手段。
• （3）注意事项和存在的问题： • 1）前期建立的方法并不一定与最终质量标准中的方法一致。 • ---体现药品研发的研究过程变化和发展提高理念。 • 2）有关物质 • ---检测方法建立的原则是筛选出杂质检测能力强的色谱条件并进
4.1 溶出度评估前基础研究 4.1.1 生物药剂学分类系统 4.1.2 原料药在不同溶媒中溶解度和稳定性的测定 4.2 与溶出度有关的生理及基础知识 4.2.1 人体胃部结构图及小肠的结构特点、药物主要吸收部位 4.2.2 常用的溶出介质、转速与人体生理环境的关系 4.3 方法的开发 4.3.1 实验仪器、装置的检查和校正 4.3.2 实验现象观察 4.3.3 处方工艺研究初期对溶出结果的分析、对策和初步判断 4.3.4 介质的脱气处理 4.3.5 沉降篮 4.3.6 搅拌 4.3.7 取样及时间点设计
EP方法
杂D
CP方法
• ---EP方法杂D与溶剂峰分离不佳，基线漂移，出现小梯度峰；但各 个已知杂质均可得到分离。
• ---CP方法杂D与溶剂峰重叠，杂质F与主峰重叠，且分离时间过长• 经对原料药和原研药的有关物质检测对比，最终确定采用EP色
谱条件基线处方前有关物质研究！
• 3）溶出度
• ---原研药的溶出度是如何定的？为何要与参比制剂进行溶出曲线的 对比？
容性研究及案例解析 2.5 知彼知己、百战不殆---参比制剂解析的
意义、方法及案例解析
3 制剂处方工艺开发研究的流程和关键点解读 3.1 实验室小试处方工艺研究的关键点解读 3.2 中试处方工艺研究的关键点解读
3.3 大生产处方工艺研究的关键点解读 3.4 工艺验证的关键点解读
4 普通固体制剂体外溶出度评价方法重点事项介绍
一、仿制药及一致性评价制剂研究的核心点解读
1、目标：产品不仅可通过一致性评价，并且朝上市后每 批次产品仍然可以达到与参比制剂等效的最高境界不懈努 力和迈进！！！
• ---仍停留在以做BE试验的“样品” 通过一致性评价即大功告 成的企业，不太可能通过一致性评价的考验！这可能是近半数企 业的态度和做法。