创新药确证性研究临床研究一般要求

创新药确证性研究临床研究一般要求

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一、目的

本类研究的首要目的是论证或确定治疗利益。

本类临床研究设计是为了确证探索性临床研究的原始证据，证明药物对预期适应证和受试人群是安全有效的。确证性研究目的在于为获得上市许可提供足够的证据，研究内容涉及剂量—效应关系的进一步确认，或对更广泛人群、疾病的不同阶段，或合并用药等情况的研究等。对于预计长期服用的药物，药物延时暴露的试验通常在本期进行，尽管此类研究可能开始于早期临床试验。确证性临床研究为完成药物使用指南(正式药品信息)提供了最后一份所需要的信息。

二、xx研究结果在本研究中的应用

进入确证性临床研究阶段意味则在探索性临床试验的基础上，对目标适应症的疗效进行确证。此时的研究在试验的设计、实施、分析、报告、评价等方面均已经有了探索性临床研究的基础，主要体现在：

适应症目标人群，疗效和安全性主要观察指标，疗效评价标准，治疗指数和变异，可能影响疗效和安全性的重要因素，依从性和脱落率等方面。在确证性临床研究阶段应该充分考虑和利用已经在探索性试验中收集到的各类信息，降低试验的风险。

三、一般要求

（1）研究类型

最常见的确证性临床试验采用平行组设计，而较少采用交叉、析因等研究类型。一般应该采用多中心试验，主要有两方面的理由：

首先，多中心临床试验可以加快病人入选的速度，加快试验的进程，其次是多中心临床试验可以使入选对象具有更好的代表性，更接近于上市后的使用人群。

（2）目标适应症人群

选择受试人群应考虑到研究阶段和适应证，确证性临床研究的入选人群不同于早期临床研究的入选人群，在早期试验中被研究患者或健康志愿者的组群变异可以用严格的筛选标准限制在狭小的范围内，但当研究向前推进到确证性临床研究阶段时，受试人群应扩大以反映目标人群。此时应该尽可能入选更宽范围的病人，包括不同年龄阶段、性别、不同严重程度、合并不同疾病、合并使用不同药物等人群。育期妇女在参加临床试验时通常应采用高度有效的避孕措施。对于男性志愿者，应考虑试验中药物暴露对其性伙伴或子代的危害。当危害存在时(例如，试验涉及有诱变效力或有生殖系统毒性的药物)，试验应提供合适的避孕措施。

（3）剂量

根据探索性试验的结果，选择合适的剂量进行研究，并在此期研究中确定药物对于适应症的量效关系。此期临床研究结束后，应该能为药品上市准备一份清晰的指导医患使用的用药方法，其中至少应该包括剂量范围和给药方法。

A）确定合理的起始剂量，最好根据患者的身材大小、性别、年龄、合并疾病以及合并治疗做出具体的调整（或提供可靠的依据表明不需要作任何调整），需要综合考虑已知的药代动力学和药效学变异。根据具体情况（疾病、药物毒性反应），起始剂量的范围可以从有一定有益作用的小剂量至全效或接近全效的剂量。

B）确定合理的、以治疗反应指导的剂量调整步骤以及应当采用的给药间隔，同时还应当根据患者的特征进行相应的调整。如果有个体的量效数据，应当根据典型个体的量效曲线的形态（对于疗效和不良反应）进行调整，如果没有个体的量效数据，应当根据群体（组）平均量效反应曲线的形态和需要检测出这些作用变化所需的时间进行调整。

C）确定最大受益剂量：

超过此剂量患者疗效不能进一步增加，或不良反应的增加不能被接受。

（4）对照组

试验应选择适宜的对照组，包括安慰剂、无治疗对照、活性对照或受试药物不同剂量组间的对照，对照品的选择取决于试验目的。确证性临床试验大多应该包含阳性药物对照，以比较新药与目前标准治疗的疗效和安全性。

对新药与现行标准治疗药之间的比较研究，可以观察到与现有药物相比，新药的相对疗效和特点，这种研究一定要采用合适的方法分析试验的敏感性。有多种办法可以帮助分析试验的敏感性，如在用于观察有效性的长期研究（也可了解长期用药的安全性）中，在给药末期可采用安慰剂对照的随机撤药研究以了解试验的敏感性，并评价可能的撤药反应。另一种办法为阳性药对照的长时间试验在开始时即将患者随机分为三组进行治疗（试验药、阳性对照药和安慰剂），这种有安慰剂对照的试验也可支持试验敏感性，安慰剂组试验时间的长短要考虑伦理方面的问题。

（5）样本量

试验规模受研究疾病、研究目的和研究终点的影响。样本大小的统计学评价应该根据治疗作用的预期量值、数据的变异度、指定的错误发生概率和对信息、人群子集或次要终点的期望。在一些条件下，确定药物的安全性需要较大的数据库。探索性试验的结果为此期临床试验样本量的计算提供了基本的数据。

（6）主要研究终点

研究终点是用于评价与药物动力学参数、药效学测定、药物疗效和安全性等药物作用有关的效应变量。主要终点应反映临床相关作用，并应根据研究的主要目的选择；次要终点评价药物其他作用，可以与主要终点相关或不相关。研究终点及其分析计划应在设计方案中预先特别指明。研究的终点因药物开发的不同阶段而不同，可以预期这些终点的量效关系可能是不同的。对于上市申报必须研究的终点的选择因具体情况而异。

替代终点是与临床重要结果相关的终点，但其本身并不是临床利益的衡量指标，合适的时候，替代终点可以作为主要终点(当替代终点极可能或已知可以合理地预测临床结果时)。

用于评价研究终点的方法，主观或是客观，都应经确证并符合准确度、精密度、回收率、可靠性及响应(不同时间的灵敏度)的合适标准。应预先定义终点观察和定量方法，观察方法应客观、适时、适地。

（7）给药周期

应该根据探索性试验的结果确定合适的给药周期，对于观察长期给药的疗效和安全性的试验，应该根据主要的试验目的和需要获取的数据信息，决定合适的治疗周期。

（8）xx观察

确证性临床研究应该基本确定药物在受试人群中可以接受的安全性。不同的适应症可能需要不同的安全性数据库，应特别着重研究该药物由于作用机制而可能发生的潜在副作用或不良反应。对于危险性高的病人组—老年病人、肝肾功能不全等患者，应特别关注。

一般而言，对于长期用药，通常需要1500名患者(其中应该包括300-600个患者6个月,100个患者1年)的安全性数据。

（9）试验结果分析与总结

对试验结果采用合适、正确的统计学方法进行分析，有助于试验结论的得出。针对不同的试验设计类型可以采用不同的分析集进行分析，期目的是是偏倚达到最小，并控制I类错误的增加。所选择的统计模型应能反映目前医学和统计学关于所分析的变量及试验设计的知识。

在不同试验中要注意结果的稳健性，在一系列试验开始时，即采用疾病通用的诊断标准、共同定义医学参数、采用共同的疗效判断标准、统一实验室生物样本分析方法、统一试验的管理模式等，对于数据进行整合分析具有很重要的意义。

（10）获益/风险评估

确证性临床研究要能为药物的获益/风险评估提供上市前的最后依据，不同严重程度的疾病，获益/风险平衡的掌握可能完全不同。在临床研究中监视和证