基因检测在精准医疗中的应用

“依利替康” 的适用人群 指导个体化抗 凝治疗
2005-08 2007-09
Third Wave Nanosphere
Invader 基因芯片
样本须PCR扩增 采用信号放大，样本 不需PCR
指导长效抗凝 药物华发林的 使用剂量。
2007-09 2008-01 2008-04 2008-07
Nanosphere Autogenomics PARAGONDX OSMETECH
伏立康唑（抗真菌药）
Progesterone 黄体酮（孕激素） Rifampicin 利福平（抗菌药物） Clopidogrel 氯吡格雷 （抗血小板聚集抑制剂） Nelfinavir
氯米帕明
Clobazam 氯巴占
那非那韦（抗HIV病毒）
Proguanil 氯胍（抗疟疾药） Cyclophosphamide
环磷酰胺（抗肿瘤药）
CYP2C19不同基因型相关药物反应
药物 给药 剂量 (mg) 患者CYP2C19的基因型（表现型） 方 式
参数
*1/*1★★ （纯合快代谢）
*1/*2, *1/*3 （杂合快代谢）
*2/*2, *2/*3, *3/*3 （慢代谢）
参考 文献
奥美拉唑
兰索拉唑 泮托拉唑 氟西汀 西酞普兰 阿米替林 氯米帕明 丙咪嗪 吗氯贝胺 曲米帕明
9
10 11 12 12 12 12 13 14
1.6 ug·h/L 3.2 mM·h 2.4 mM·h 25.8 mM·h 39 mM / 3.1ug·Kg/mL·mg 13.1 ug·h/L
安定
苯妥因钠 丙戊酸 利福平
5.7 ug·Kg/mL·mg
正常
100
M
S
Csss#
尿代谢物
3.8mg·Kg/L·mg
精准医学的两个方面
CFDA监测网络收到药品 不良反应/事件报告呈上升趋势
基因检测的作用
经验型名医
技术型名医
个体化治疗
传统治疗
FDA要求在药品说明书中注释的药物基因多态性
截止2014年3月美国FDA已公布100余种涉及药物基因组学内容的药品说明书
编号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 Drug Therapeutic Area HUGO Symbol 编号 Drug Therapeutic Area HUGO Symbol Abacavir Antivirals HLA-B 107 Tetrabenazine CYP2D6 Ado-Trastuzumab Emtansine Neurology Oncology ERBB2 (HER2) 108 Thioguanine Oncology TPMT Aripiprazole Psychiatry CYP2D6 109 Thioridazine Psychiatry CYP2D6 Arsenic Trioxide Oncology PML/RARα 110 Ticagrelor（替卡格雷） Cardiovascular CYP2C19 Atomoxetine Psychiatry CYP2D6 Reproductive and Endocrinology LDL receptor Atorvastatin Metabolic and 111 Tolterodine CYP2D6 Urologic Azathioprine Rheumatology TPMT 112 Tositumomab Oncology CD20 antigen Boceprevir Antivirals IL28B Tramadol and 113 Analgesics CYP2D6 Brentuximab Vedotin Oncology CD30 Acetaminophen Busulfan Oncology 114 Trastuzumab Oncology ERBB2 (HER2) Ph Chromosome Capecitabine Oncology DPD 115 Tretinoin Oncology PML/RARα Carbamazepine Neurology HLA-B*1502 116 Trimipramine Psychiatry CYP2D6 Carisoprodol（肌安宁） Musculoskeletal CYP2C19 UCD (NAGS; CPS; ASS; OTC; ASL; 117 Valproic Acid Psychiatry Carvedilol Cardiovascular ARG) CYP2D6 118 Vemurafenib Oncology BRAF Celecoxib Analgesics CYP2C9 119 Venlafaxine Psychiatry CYP2D6 Cetuximab (1) Oncology EGFR 120 Voriconazole （伏立康唑） Antifungals CYP2C19 Cetuximab (2) Oncology KRAS 121 Warfarin (1) Hematology CYP2C9 Cevimeline Dermatology and Dental CYP2D6 122 Warfarin (2) and Amitriptyline Hematology VKORC1 Chlordiazepoxide Psychiatry CYP2D6
Mueller 3
Kesmarkey 4 Matezky 5 总计

105
226 60 501
PCI
CVD AMI/PCI
600/75
75 300/75
5-11%
31% 25% 5-35%
1. J Intern Med, 2002, 252 (3):233-238 2. Circulation, 2003, 107 (23):2908-13
4. Eur Heart J, 2003, 24:193 5. Circulation, 2004, 109:3171


3. Thromb Haemost, 2003, 89 (5):783-7
2013年临床药物基因组学实施联盟 (CPIC)
氯吡格雷抗血小板治疗个体化用药基因型检测指南
2015年发布
40
30 40
S
S S
AUC
AUC AUC
1.1 mg·h/L
3.0 mg·h/L 5.6 mg·h/L
3.0 mg·h/L
5.2 mg·h/L 8.1 mg·h/L
8.2 mg·h/L
11．9 mg·h/L 24.9 mg·h/L
6
6 8
40
20 50 100 100 300 300 5 正常
S
S S S S S M S M
1、 拉米夫定用药指导的基因检测 用于病毒、细菌用药指导的基因 2 、 结 核 病 用药 指 导 的 基 因检 测 检测 3、肠球菌耐万古霉素用药指导的 基因检测 用于化学药物用药指导的基因检 1、 硝酸甘油用药指导的基因检测 2、5-氟尿嘧啶用药指导的基因检 测 测
包 括 CYP2C9 、 CYP2C19 、 P450 家族代谢酶基因的基因突变 CYP2D6 、 CYP3A4 基因的突变检 检测 测等
CYP2C19基因检测影响氯吡格雷用药方式
CYP2C19基因检测
快代谢 (*1/*1)，45%
中间代谢 慢代谢 (*1/*2、*1/*3)，40% (*2/*2、*2/*3、*3/*3)，15%
CYP2C19 基 因 对 氯 吡 格雷药效无影响； ACS及 PCI术后使用常 规 氯 吡 格 雷 剂 量 （75mg/d)
耐甲氧西林葡萄球菌耐药基因检测
病原体用药指导的基因检测
药物代谢酶和药物作用靶点 基因检测技术指南(试行) (2015版)
检验科已开展的基因检测项目介绍
CYP2C19基因检测指导氯吡格雷用药
诺菲的波立维 深圳信立泰的泰嘉 乐普的新帅克
ABCB1调控 药物吸收分布
肝脏细胞色素P450代 谢酶 (CYP3A4, CYP3A5, CYP2C19)
美国FDA批准的部分个体化用药基因型 检测产品一览表
产品名称 临床用途 FDA 批准时间 申报企业 采用 技术 备注
P450 （ 2D6 ， 2C19 ）30 种 药 物 的 剂 基因型检测试剂盒 量确定
2005-01
Roche
基因芯片
样本须PCR扩增
UGT1A1 基因型检测 试剂盒 细 胞 因 子 F2 、 F5 及 MTHFR 基 因 型 检 测 试剂盒 CYP2C9 、 VKORC1 基因型检测试剂盒
203% 69%
4.8 mg·Kg/L·mg
临床上常用的经由CYP2C19代谢的药物
质子泵抑制剂 Omeprazeol 抗抑郁药 Fluoxetine Imipramine 抗癫痫类 Valproic acid 其他 Voriconazole
奥美拉唑
Lansoprazole 兰索拉唑 Pantoprazole 泮托拉唑 Rabeprazole 雷贝拉唑
AUC
AUCs# AUC AUC AUC AUC Css AUC Csss#
42ug·L -1·h
37ug·h·(L·mg)
-1
244 ug·L -1·h
58ug·h·(L·mBiblioteka Baidu)
492 ug·L -1·h
104 ug·h·(L·mg) 2.2 ug·h/L 4.5 mM·h 3.3 mM·h 69.3 mM·h 114 mM 32.4 ug·h/L
《医疗机构临床检验项目目录（2013版）》
2013年8月发布
化学药物用药指导的基因检测
CYP2C19基因多态性检测
五.临床分子生物学及细胞遗传学 检验 1.感染性疾病分子生物学检验 2、疾病相关分子生物学及细胞遗 传学检验 3、肿瘤分子生物学检验 4、用药指导的分子生物学检验 5、其它
CYP2C9和VKORC1基因多态性检测 MTHFR（C677T）基因检测 CYP2D6*10、CYP2C9*3、ADRB1 （1165G>C）、AGTR1（1166A>C）、 ACE（I/D）检测 乙型肝炎耐药基因检测 结核分歧杆菌耐药基因检测 万古霉素耐药基因检测
基因芯片 基因芯片 基因芯片 电传感器
采用信号放大，样本 不需PCR 样本须PCR扩增 样本须PCR扩增 样本须PCR扩增
http://www.fda.gov/
基因检测诊断试剂产品归为Ⅲ类体外诊断试剂
2007年国家卫生部明确将个体化用药基因检测项目（包括本检测项 目）列入临床检测目录，同时国家食品药品监督管理局也明确将基 因检测诊断试剂产品归为Ⅲ类体外诊断试剂.
氟西汀（百忧解）
Citalopram 西酞普兰 Escitalopram 艾司西酞普兰 Amitriptyline 阿米替林 Clomiplamine
丙咪嗪
Moclobemide 吗氯贝胺 Trimipramine 曲米帕明 Etizolam 依替唑仑
丙戊酸
Phenytoin 苯妥英 Phenobarbituone 苯巴比妥 Diazepam 安定
氯吡格雷 CYP2C19 代谢活化
ADP受体 (P2RY12, ITGB3)
Taken from Simon et al. NEJM 2009; 360: 363-75
活性氯吡格雷
氯吡格雷反应存在多样性，低反应的发生率比较高
早期（2002至2005年间）临床研究报道，氯吡格雷低反应发生比例非常高： 试验 Jaremo 1 Gurble 2 n 18 92 病人 PCI PCI 剂量 300/75 300/75 发生率 28% 31-35%
精准医学时代基因检测 指导临床疾病诊疗
二沙检验科 熊玉娟 2016-3-29
目
录
1
基因检测相关背景和国家政策
2
检验科已开展的基因检测项目介绍
3
其他基因检测项目的临床应用
精准医疗
2016年度 “精准医学研究” 重点专项
个体化医学
精准医学
高地行动计划 31611工程 6个科技创新品台
个体化医学
精准医学
高血栓风险病人可考虑增 加剂量；
氯吡格雷无效风险大大增加，
易发生心血管事件； 优先考虑换用新药替格瑞洛 （已在国内上市）或普拉格 雷 PCI 术后联用其他抗血小板 药物，如西洛他唑，或换用 阿司匹林加西洛他唑方案。
PCI 术后一定时 间内使用
双 倍 氯 吡 格 雷 剂 量 （ 150mg/d) ， 之 后 改 为 75mg/d常规剂量； 或考虑使用阿司匹林加氯 吡格雷双联疗法； 换用替格瑞洛或普拉格雷