滋养细胞肿瘤的诊断与治疗

葡萄胎妊娠的临床表现

葡萄胎妊娠随着诊断水平的不断提高，其临床 见症状亦发生了很大变化。在20世纪60～70年 代，葡萄胎妊娠诊断时子宫明显增大、贫血， 妊娠剧吐以及先兆子痫的发生率分别为51%、 54%、26%及27%。随着阴道超声的应用及血 hCG的精确测定使葡萄胎妊娠的早期诊断成为 可能。由于诊断时间的提前，典型的症状和体 征并不多见，上述症状和体征的发生率仅分别 为28%、5%、8%及1%。 *Obstet Gynecol, 1995,86:775-779.
46,XY 23,X
M2失败
23,X 46,XX 46,XX 或46,YY 69,XXX 或69,XYY
69,XXY
PHM
PHM
非葡萄胎妊娠三倍体
46,XX 23,X
或23,Y
69,XXX 或69,XXY
葡萄胎发病的影响因素
饮食中胡萝卜素及动物脂肪的缺乏 妊妇年龄过大
葡萄胎妊娠史
自然流产史
超声诊断

B型超声是诊断葡萄胎的重要手段之一。 B超下可见子宫内充满无数小的低回声及 无回声区，形如雪花纷飞，又称之为 “雪花征”。无胎体和胎盘反射。自采 用灰阶超声后，可以看到有细小水泡结 构，使葡萄胎的诊断提早到孕11～13周， 近年来阴道探头的应用，可使葡萄胎的 诊断提早到妊娠8周左右。
葡萄胎的超声诊断
III
IV
表3
期别 I Ia Ib Ic II IIa IIb IIc III IIIa IIIb IIIc IV IVa IVb IVc
妊娠滋养细胞肿瘤 FIGO 临床分期
定义 病变局限于子宫 无高危因素 一个高危因素 两个高危因素 病变超出子宫但局限于生殖器官(宫旁、阴道) 无高危因素 一个高危因素 两个高危因素 病变转移至肺伴或不伴有生殖道转移 无高危因素 一个高危因素 两个高危因素 病变转移至脑肝肠肾等其他器官 无高危因素 一个高危因素 两个高危因素 1 2 HCG>105miu/ml 妊娠终止至化疗开始的间隔大于 6 个月
子宫肌层病灶彩超所见
彩超下血管阻力指数测定
葡萄胎恶变的早期诊断
盆腔动脉造影术
自50年代开始即有学者应用此技术对 滋养细胞肿瘤盆腔的病灶进行评估， 可以清楚地了解病灶的部位及侵蚀程 度。但是具有创伤性及一定的技术难 度。
盆 腔 动 脉 正 常 造 影 所 见
正 常 右 子 宫 动 脉 造 影 所 见

完全性葡萄胎的起源假说 I
单精子空卵
空 卵 23,X 空 卵 23,Y
23,X 46,XX
23,Y 46,YY
CHM (纯合子) (75-85%)
不能存活
完全性葡萄胎源自文库起源假说 II
双精子空卵
空 卵 23,X 23,X 空 卵 23,Y
23,X
46,XX
46,XY
CHM (纯或杂合子, 50/50)
应用分子生物学手段预测葡萄胎恶变 –端粒酶RNA基因表达 –端粒酶活性测定 –金属蛋白酶（MMP）及组织抑制物（TIMP） 在葡萄胎恶变转移中的预测价值
葡萄胎清宫后侵葡诊断标准
(FIGO,2000)
清宫后每周测定血hCG,连续3次平台. 清宫后每周测定血hCG,连续2次升高 10%或以上. 病理组织学诊断. hCG持续阳性超过6个月. *Int J Gynecol Cancer, 2000,10:84-88.

妊娠性绒癌(gestational choriocarcinoma)

绒毛膜癌是恶变的滋养细胞失去绒毛或 葡萄胎样结构而散在地侵蚀子宫肌层或 转移至其他器官，造成破坏，以致病人 死亡，具有高度恶性。绝大多数继发于 正常或不正常妊娠之后，称为继发性绒 癌或妊娠性绒癌。其病理特点为增生的 滋养细胞大片侵犯子宫肌层和血管，常 伴有远处转移，见不到绒毛结构。
诊断和鉴别诊断
临床表现 HCG测定： 血（或尿）内HCG的含量和体内滋 养细胞活动情况有关
HCG测定
正常妊娠血清HCG测定呈双峰曲线，
至妊娠70～80天达到高峰，中位数 多在10万miu/ml左右，最高值可达 20万miu/ml。达高峰后迅速下降， 34周时又略上升呈小高峰，至分娩 后3周转为正常。葡萄胎患者血清 HCG测定值常远高于正常妊娠，有的 可高达数百万，且持续不降。
葡萄胎妊娠
u 葡萄胎妊娠的流行病学： 总体发生率：不同的国家及地区差异较 大。在日本葡萄胎的发生率为1：1000次 妊娠，约三倍于北美及欧洲的发生率。 我国流行病学调查曾表明，葡萄胎平均 发生率为1：1290，最高为江西1：728， 最低为山西1：3056。
流行病学
种族因素：黑人发生率较低，犹太人发生率较 高，东南亚国家发生率较高(Hayashi H, Am J Epidemiol,1982;115:67.)。 年龄：英国的一项调查认为，25-29岁的妇女 葡萄胎妊娠的发生率最低，15岁以下妊娠者葡 萄胎发生的风险增加6倍，40-45岁妊娠者发病 风险增加3倍，45-49岁则增加至26倍，年龄超 过50岁时其风险可增加400倍（Bagshawe et al, lancet,1986）。
双精子受精
23,X 23,X 23,X
或23,Y
69,XXX 或69,XYY 或69,XXY
或23,Y
PHM
部分性葡萄胎的起源假说 II
单精子受精
23,X(Y) 23,X 46,XX(XY) 或23,Y 69,XXX 或69,XYY
23,X
PHM
23,X
部分性葡萄胎的起源假说 III
M1失败
正 常 左 子 宫 动 脉 造 影 所 见
右 子 宫 动 脉 造 影 异 常 所 见
葡萄胎恶变的早期诊断

CT： 对早期肺转移的诊断具有十分重要 的价值。 Mutch DG (1986) 报道恶 性滋养细胞肿瘤胸片阴性者，40% 肺CT可见小的转移灶。
早 期 肺 转 移 瘤 所 见
CT
葡萄胎恶变的早期诊断
滋养细胞肿瘤的诊断与治疗
北京协和医院妇产科 向阳
前言

滋养细胞肿瘤是发生于生育年龄妇女的 常见肿瘤，在我国比较多见，绝大多数 发生在葡萄胎、流产和正常产后，因来 源于胚胎的滋养细胞而得以命名。该肿 瘤破坏性极强，原发于子宫，很早就可 以通过血运转移到全身，成为一种全身 性疾病。自发现一系列有效化疗药物之 后，恶性滋养细胞肿瘤的治愈率可达 80%~90%。
葡萄胎的病理变化
病理分级：
Ⅰ级：无增生或轻度增生 Ⅱ级：中度增生，伴轻度或中度分化不良 Ⅲ级：高度增生，伴中度或高度分化不良
病理形态学变化
在20世纪80年代之前，葡萄胎妊娠的病 理80%表现为绒毛明显水肿伴中心池形 成及成片状滋养细胞增生, 而近10年来， 出现该典型病理变化的仅占39%。完全 性葡萄胎常可表现为不典型形态学改变， 而易将其误诊为部分性葡萄胎或自然流 产。 *Histopothol,1996,28:101-109.
双胎之一葡萄胎妊娠的鉴别诊断
影象学检查 病理组织学诊断 遗传学诊断：确诊断的手段 临床处理及预后

葡萄胎妊娠的处理
葡萄胎组织的清除：
葡萄胎的诊断一经确定，应及时清除。清 除葡萄胎时应注意预防出血过多、穿孔及感 染，并应尽量减少以后恶变的机会。

预防性化疗问题：
对葡萄胎患者是否进行预防性化疗仍有不 同的观点。对有恶变高危因素的患者进行预防 性化疗是必要的.
葡萄胎妊娠
葡萄胎是指胚胎外胚层的滋养细胞发生 增生，绒毛水肿变性而形成的串串水泡 状物。病变局限于宫腔内，非恶性。 葡萄胎的类型： -- 完全性葡萄胎 -- 部分性葡萄胎

葡萄胎妊娠
葡萄胎妊娠
葡萄胎妊娠镜下所见
部分性葡萄胎妊娠
部分性葡萄胎镜下所见
葡萄胎的病理变化
镜下所见： .绒毛因间质水肿空泡变而肿大 .间质血管稀少或消失 .滋养细胞有不同程度的增生

宋鸿钊教授提出的滋养细胞肿瘤 临床分期
期别
I II
定义
病变局限于子宫 病变超出子宫但局限于生殖器官 IIa 转移至宫旁组织或附件 IIb 转移至阴道 病变转移至肺伴或不伴有生殖道转移 IIIa 转移瘤直径小于3厘米或片状阴影 不超过 一侧肺之半 IIIb 肺转移灶超过上述范围 病变转移至脑肝肠肾等其他器官
hCG(mIU/ml)
未用化疗 用化疗 转恶葡
葡萄胎恶变的早期诊断
超声诊断
彩色多普勒血流显像（CDFI）及脉冲多 普勒（PD）的应用，对早期确定滋养细 胞疾病的性质判断化疗效果预测病变转归 均有十分重要的价值。
RI=收缩期峰值流速-舒张期峰值流速/
收缩期峰值流速
正常子宫超声所见
子宫肌层病灶超声所见
CHM(杂合子,15-25%)
完全性葡萄胎的起源假说 II
双精子空卵
空 卵 23,Y
23,Y
46,YY
不能存活
完全性葡萄胎的起源假说 III
二倍体精子空卵
空 卵 46,XY 空 卵 46,XX (M2失败)
(M1失败)
或
46,YY
46,XY
46,XX
CHM (杂合子)
CHM (纯合子)
部分性葡萄胎的起源假说 I
葡萄胎恶变的高危因素
存在下列高危因素时，恶变率将增加至 40-56%

年龄>40岁, 恶变率37%; >50岁,恶变率56% 血HCG>1000000IU/L 子宫体积明显大于停经月份 黄素化囊肿（>6cm） 病理以小葡萄为主 重复性葡萄胎
常用单药化疗方案




5-FU方案 KSM（Actinomycin-D）方案 MTX +CVF 化疗 MTX静脉推注方案 MTX静脉灌注+CVF 方案

葡萄胎妊娠的发生机制
基因印记效应（Gene imprinting）：是 一种依赖于配子起源的特殊等位基因的 表型修饰过程。 父源和母源染色体上的某些基因对胚胎 正常发育具有不同和必不可少的作用。 父原性遗传信息对胎盘滋养细胞的正常 发育十分必要，而母源性遗传物质对胚 胎的发育则很关键。

发生机制
Surani于1986年报道的鼠核配子移植
实验成功地解释了葡萄胎的发生机制。
人工单性生殖方法： 父源性或母源性早期生殖细胞核移植 至不含卵原核的卵细胞，观察胚鼠发育情 况。
细胞遗传学起源研究
细胞遗传学研究发现完全性葡萄胎通常 是二倍体核型，其中绝大部分为46，XX, 且染色体核基因均为父源性；而部分性 葡萄胎核型绝大部分为三倍体，多由一 个卵子与两个精子同时受精而成。 Breakthrough on Biology of CM: 1977年 Kajii等发现CM的DNA成份全部来源于 父亲。
诊断—临床症状
前次妊娠性质 阴道不规则出血 恶液质 贫血，感染 转移灶的症状
诊断—体征
盆腔检查 与转移瘤相关的体征

阴道外阴转移瘤
广 泛 肺 转 移 伴 呼 吸 衰 竭
巨 大 脑 转 移 瘤 伴 颅 内 高 压
病理诊断
鉴别诊断
侵蚀性葡萄胎：临床诊断、 病理诊断 不全流产，产后胎盘残留： -- 血HCG测定 -- 诊断性刮宫 -- 超声及其他影象学检查的价值
葡萄胎恶变的早期诊断
清宫后血HCG的监测
葡萄胎清除后，血 HCG 滴度呈对数下 降，正常情况下在清宫后12周左右恢复 正 常 。 如 葡 萄 胎 完 全 清 除 后 12 周 血 HCG仍未达正常值，或血HCG滴度呈 现一平台状或升高，均应考虑到恶变的 可能，而予及时治疗。
清宫后血HCG变化
100000 10000 1000 100 10 1 0 20 40 60 80 术后天数 100
*高危因素
―God’s first cancer, and man’s first cure‖
Hertig AT, 1968
定义与分类
滋养细胞肿瘤（Trophoblastic tumour）， 又 称 滋 养 细 胞 疾 病 (Trophoblastic disease), 是指胚胎的滋养细胞发生恶性 变而形成的肿瘤。 滋养细胞肿瘤包括：葡萄胎，侵蚀性葡 萄胎，绒毛膜癌，中间型滋养细胞疾病 （胎盘部位滋养细胞肿瘤）。

滋养细胞肿瘤区别于其他肿瘤的特点



组织来源：属胚外层细胞。 细胞成分：具有男性成分。 免疫原性：具有较强的抗原性。 临床表现：亲血管性强，病情进展快。 病程较清楚：几乎均继发于妊娠之后。 病理特点：细胞分裂相多，增殖周期短。 产生激素：特异而敏感的肿瘤标记物—hCG。 对化疗极敏感：化疗是治疗的主要手段。