Cdk5与学习和记忆的研究进展

对其进行深人探讨。为此，本文就Ｃｄｋ５对学习和 记忆的影响及其相关的机制做一综述。
一、Ｃｄｋ５与其相关蛋白 Ｃｄｋ５是上世纪９０年代初由四个独立的实验小
组分别发现的，因其具有与其他细胞周期依赖性蛋
白成员同源的序列而得名。Ｃｄｋ５几乎存在于整个
中枢和外周神经系统的神经元中，在一些大神经元
如海马的锥体细胞、皮层神经元等表达更高。Ｃｄｋ５ 不仅分布于细胞浆内，也分布于细胞核中，其活性最 主要在有丝分裂后的神经元中发挥作用，参与神经 细胞的迁移、轴突形成、生长、导向等神经发育事件。
万方数据
要的作用。 三、Ｃｄｋ５影响学习和记忆的机制 （一）Ｃｄｋ５与ＮＭＤＡ受体的关系ＮＭＤＡ受体 由ＮＲｌ、ＮＲ２（亚基包括Ａ—Ｄ）、ＮＲ３（亚基包括Ａ—Ｂ） 组成，其中主要是ＮＲ２Ａ、ＮＲ２Ｂ被证明与Ｃｄｋ５有 关，其可通过与ＮＭＤＡ亚摹的相互作用影响ＮＲ２Ａ 的磷酸化或ＮＲ２Ｂ在细胞膜上的表达，从而影响动 物模型的学习和记忆能力。
ｋｉｎａｓｅ一１，ＴＩ＇ＢＫＩ）升高，该激酶可通过ｔａｕ蛋
白、ｐ２５、ｐ３５的升高激活Ｃｄｋ５，从而减少海马ＮＲ２Ｂ 的表达导致ＡＤ患者的记忆缺失拍Ｊ，由此可以推断 Ｃｄｋ５可能通过ＮＲ２Ｂ在细胞膜上的表达多寡影响 动物的学习和记忆能力。
万方数据
生理型堂垂壁！Ｑ！Ｑ生筮堡！鲞筮！塑
（２００４）发现，ｐ３５／Ｃｄｋ５还可通过与Ｒａｓ鸟嘌呤核苷 酸释放因子２（ＲａｓＧＲＦ２）的接触使其第７３７位的丝 氨酸发生磷酸化，从而抑制Ｒａｃ依赖的ＥＲＫＩ／２的 活性。因此，Ｃｄｋ５对ＭＥＫＩ和ＥＲＫｌ／２的负调节被
ｂｉｎｄｉｎｇ
ｉｎ，ＣＲＥＢ）等的活性。而Ｃｄｌ【５可通过
使ＤＡＲＰＰ－３２的７５位苏氨酸发生磷酸化抑制ＰＫＡ 活性，从而削弱以上效应Ｌ８ Ｊ。 五、Ｃｄｋ￥与神经系统退行性变
２
ｏｆ ｔｒａｎｓｉｅｎｔ ａｎｄ ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｐ２５ ｉｎ ｓｙｎａｐｔｉｃ ｐｌａｓ— ｔｉｃｉｔｙ ａｎｄ ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｍｅｍｏｒｙ．Ｎｅｕｒｏｎ，２００５， ４８：８２５—８３８． Ｒｉｓ Ｌ，Ａｎｇｅｌｏ Ｍ，Ｐｌａｔｔｎｅｒ Ｆ，ｅｔ ａ１．Ｓｅｘｕａｌ ｄｉｍｏｒｐｈｉｓｍｓ ｉｎ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｌｏｗ—ｌｅｖｅｌ ａｎｄ ｍｅｍｏｒｙ．Ｅｕｒ ３ ｐ２５ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ
在对大脑Ｃｄｋ５选择性敲除的小鼠模型中进行 学习和记忆方面的研究发现，Ｃｄｋ５的缺乏使ＮＲ２Ｂ 的降解减少，从而在细胞膜上的表达增加，小鼠的 ＮＭＤＡ依赖的认知能力和海马依赖的空间学习能力 有所提高Ｈ Ｊ。新近研究证实，抑制Ｃｄｋ５活性可通 过Ｓｒｃ激酶和ＰＳＤ－９５的结合增加ＮＲ２Ｂ第１４７２位 酪氨酸的磷酸化，从而减少ＮＲ２Ｂ的内吞，增加了含 ＮＲ２Ｂ的ＮＭＤＡ受体在细胞膜上的表达口Ｊ，如图１ 所示。而在ＡＤ患者中，Ｔａｕ—ｔｕｂｕｌｉｎ激酶ｌ（Ｔａｕ—ｔｕ—
ｂｕｌｉｎ
ＥＲＫ２与记忆的关系更是得到实验结果的肯定。在
ＥＲＫ２表达减少的转基因小鼠中进行行为学研究表 明，这些小鼠缺乏情景恐惧的长期记忆和空间学习 的记忆能力［７】。Ｋｅｌｌｅｈｅｒ等（２００４）在低表达ＭＥＫｌ （ＭＡＰＫ／ＥＲＫ
ｋｉｎａｓｅ
１）的转基因小鼠中发现，ＭＥＫＩ
的表达抑制使ＭＡＰＫ及ＥＲＫｌ／２的活性受到抑制， 从而使小鼠表现出选择性的长期记忆缺损和海马的 晚期长时程增强受损。 大量实验数据表明，Ｃｄｋ５可以影响ＥＲＫ通路。 Ｓｈａｒｍａ等（２００２）证实，在神经生长因子激活 ＭＥＫｌ／ＥＲＫ通路后，表达增多的ｐ３５／Ｃｄｋ５可使 ＭＥＫｌ第２８６位的苏氨酸发生磷酸化，导致ＭＥＫｌ 和ＥＲＫＩ／２的活性降低。此外，Ｋｅｓａｖａｐａｎｙ等
（二）Ｃｄｋ５与哺乳动物抑制缺陷沉默子－３ （ｍａｍｍａｌｉａｎ ｍＳｄｓ３）的关系
ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ
ｏｆ
ｄｅｆｅｃｔｉｖｅ
ｓｉｌｅｎｃｉｎｇ
３，
ｍＳｄｓ３是一种组蛋白脱乙酰化酶的
辅抑制剂。Ｌｉ等（２００４）通过实验证实，它是Ｃｄｋ５ 的一种作用底物，它可以与ｐ３５作用，从而活化 Ｃｄｋ５，使ｍＳｄｓ３在卷曲螺旋第２２８位丝氨酸处发生 磷酸化，通过保存组蛋白脱乙酰化酶的功能，使组蛋 白乙酰化水平降低，转录得到抑制（图１）。同时， Ｌｅｖｅｎｓｏｎ等（２００４）发现，在情景条件性恐惧中组蛋 白亚基的乙酰化水平升高，且人为提高组蛋白乙酰 化水平可使海马ＣＡＩ区的ＬＴＰ得到增强。更重要 的是，在应用了组蛋白脱乙酰化酶抑制剂后，在组蛋 白乙酰化提高的同时，动物模型的长期记忆明显增 强。因此，可以推断Ｃｄｋ５可以通过ｍＳｄｓ３的作用 在基凶转录水平调控组蛋白乙酰化，从而影响动物 的学习和记忆能力。
件性恐惧而不影响听觉条伴陆恐惧，在２４小时记忆
测试前注入则不会有这样的结果，提示这些部位的 Ｃｄｋ５在训练时期参与了关联性学习的巩固。同样， 有实验证实在小鼠海马区通过微导管注入丁内酯Ｉ 或ｒｏｓｃｏｖｉｔｉｎｅ有利于情景恐惧记忆的消除旧Ｊ。 不仅如此，引入一些转基因动物模型后也得到 了一致的结果。Ｏｈｓｈｉｍａ等（２００５）在Ｃｄｋ５的激活 蛋白ｐ３５敲除的小鼠模型中进行Ｍｏｒｒｉｓ水迷宫行为
１ Ｆｉｓｃｈｅｒ Ａ，Ｓａｎａｎｂｅｎｅｓｉ Ｆ，Ｐａｎｇ ＰＴ，ｅｔ ａ１．Ｏｐｐｏｓｉｎｇ ｒｏｌｅｓ
ｐｈｏｓｐｈｏｐｒｏｔｅｉｎ一３２）的３４位苏氨酸上发生磷酸
化，磷酸化后的ＤＡＲＰＰ一３２是蛋白磷酸酶．１（ＰＰ一１） 的抑制剂，从而延长其底物如一些离子通道和 ｃＡＭＰ反应元件结合蛋白（ｃＡＭＰ
１．ＮＲ２Ａ：ＮＲ２Ａ是ＮＭＤＡ受体的一个重要的
亚基，在不同形式的突触可塑性中起结构作用。缺 乏ＮＲ２Ａ的小鼠有空间学习能力和ＬＴＰ的受损。Ｌｉ 等（２００１）通过一系列实验证明，Ｃｄｋ５能使ＮＲ２Ａ磷 酸化，其位点为１２３２位的丝氨酸，Ｃｄｋ５抑制剂 ｒｏｓｅｏｖｉｔｉｎｅ可通过磷酸化ＮＲ２Ａ的减少明显抑制 ＮＭＤＡ受体介导的内向电流，使ＬＴＰ受损。 ２．ＮＲ２Ｂ：ＮＲ２Ｂ作为ＮＭＤＡ受体的一个亚基， 在动物幼年时占主要地位，随着年龄的增长，逐渐被 ＮＲ２Ａ所替代。尽管如此，大量实验证实ＮＲ２Ｂ的 表达与学习和记忆有关。Ｔａｎｇ等（１９９９）和Ｃａｏ等 （２００７）分别在ＮＲ２Ｂ过表达的老年转基因小鼠（１５ ～１８个月）及幼年转基因小鼠（３～６个月）中进行 情绪相关记忆实验、新奇事物认知实验及水迷宫等 空间学习实验，结果都提示ＮＲ２Ｂ表达增加的小鼠 其学习和记忆的能力优于同龄野生小鼠。Ｎａｋａｚａｗａ 等（２００６）通过进一步分子生物学的研究证明， ＮＲ２Ｂ的１４７２位的酪氨酸磷酸化对恐惧关联学习 和杏仁核的突触可塑性的形成是必需的，１４７２位酪 氨酸敲除的小鼠在行为学实验中表现为恐惧相关学 习能力的下降，这种小鼠不能获得电击刺激和中性
Ｃｄｋ５与学习和记忆的研究进展
庄蕾于布为
（上海交通大学医学院附属瑞金医院麻醉科，上海２０００２５）
摘要
越来越多的证据表明，Ｃｄｋ５通过与大量蛋白相互作用而在学习和记忆过程中发挥重要作
用。近来，关于Ｃｄｋ５的研究结果不仅证实其参与药物成瘾过程中细胞间的通路改变，且其活性与 一些神经退行性疾病的发生有关。本文就Ｃｄｋ５对学习和记忆的影响及其相关机制的研究进展予 以综述。 关键词Ｃｄｋ５；学习和记忆；药物成瘾；神经退行性变 中图分类号Ｒ３３８．６４；Ｒ６１４ 细胞周期依赖性蛋白激酶（ｃｙｃｌｉｎ—ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ
图１
ｐ３５／Ｃｄｋ５参与调节ＮＲ２Ｂ在细胞膜上的表达及 ＭＥＫＩ／２和ｍＳｄｓ３的活性
（三）Ｃｄｋ５和细胞分裂素活化蛋白激酶
（ＭＡＰＫ）家族的关系 ＭＡＰＫ家族包括细胞外信号 调节激酶１／２（ＥＲＫｌ／２）等激酶，由于与突触可塑性 及记忆形成密切相关而备受关注。其中，尤其是
刺激的结合，并且大脑杏仁核的哪也出现受损。
Ｂａｓｅ，Ｃｄｋ）是一个蛋白激酶家族，该家族均属丝／苏 氨酸激酶，它们主要参与调控肿瘤细胞增殖和死亡。 但Ｃｄｋ５不同于其他家族成员，其在神经系统中大 量表达，受激活蛋白ｐ３５、ｐ３９、ｐ２５、ｐ２９的调节，在神 经元迁移、神经轴突生长、突触传递以及大脑皮层分 层构造等大脑发育的进程中发挥着莺要的作用。近 年来，大量实验已证实，Ｃｄｋ５参与神经系统突触可 塑性、学习和记忆的形成及其改变，且与药物成瘾密 切相关。此外，Ｃｄｌ【５活性的过度兴奋也被证实与一 些神经退行性病变如阿尔采末病（ＡＤ）的发生有 关ｕ＇２ Ｊ。鉴其如此广泛复杂的生理作用，则有必要
是对于ＡＤ早期的学习和记忆能力缺陷的补偿机 制。相反，Ｃｈｅｕｎｇ等（２００６）和Ｓｈｅｈｏｎ等（２００４）发 现，持续长期或高水平的ｐ２５的表达可过度兴奋 Ｃｄｋ５，从而损害记忆能力，引起神经退行性病变如 ＡＤ以及肌萎缩性脊髓侧索硬化等。 六、结语 Ｃｄｋ５作为一个学习和记忆系统中作用广泛的 蛋白，正逐步引起众多关注。由于其所涉及的通路 上游下游之间交叉纵横，尚有诸多问题未被阐明，对
卷曲的缺乏及神经元染色质的溶解改变，从而出现
小鼠大脑皮层断裂及围产期死亡。同样，Ｄｈａｖａｎ等 （２００２）在Ｃｄｋ５的激活蛋白ｐ３５／ｐ３９双重敲除的小 鼠中发现了与Ｃｄｋ５缺乏一致的情况。所以Ｃｄｌ【５ 的抑制剂丁内酯Ｉ或细胞周期蛋白Ｂ激酶抑制剂 （ｒｏｓｃｏｖｉｔｉｎｅ）被用于观察Ｃｄｋ５与动物模型学习和记 忆之间的关系。Ｆｉｓｃｈｅｒ等（２００３）发现，在训练前或 训练后即刻在小鼠的侧脑室、侧间隔及海马通过微 导管注入丁内酯Ｉ或ｒｏｓｃｏｖｉｔｉｎｅ会明显损害情景条
ｋｉ—
Ｃｄｋ５具有超过２０种的各种功能类型的蛋白作 为它的作用底物，包括细胞骨架动力蛋白、细胞黏附 蛋白、运输蛋白等，这些蛋白都具有丝氨酸／苏氨酸 位点。 二、Ｃｄｋ５与学习和记忆 近二十年来，人们在学习和记忆的研究领域获 得了长足的发展，其中包括大量关于Ｃｄｋ５的研究。 Ｔａｎａｋａ等（２００１）在Ｃｄｋ５敲除小鼠的研究中发现： Ｃｄｋ５缺乏导致脑干和脊髓神经元的异常迁移，小脑