甲基醚的选择性去甲基试剂[1]

双氢埃托啡时将蒂巴因衍生物用 Ph3P/ Li 进行选 择性去甲基化反应 ,结果得到了成功。与传统的 KOH 法相比 ,反应条件温和 ,后处理简单 ,反应时间 缩短了 8 倍 ,产品质量和收率也得到了提高 。
5 含有苯甲醚结构的大环冠醚
Mckerverg 等[35] 研究发现 LiAlH4 在苯或正庚 烷中可以选择性地脱去大环冠醚中的苯甲醚结构 中的甲基 ,而不破坏大环冠醚结构 ,LiAlH4 在苯或 正庚烷中的溶解性很差 ,而正是由于 LiAlH4 在苯 或正庚烷中的溶解性很差 ,才使得它具有这种选 择性 。
Li (s2Bu) 3BH 三仲丁基硼氢化锂是对罂粟生物 碱类化合物的较温和的脱甲基试剂 ,尤其是对于 32 位的甲基醚具有选择性[30a ] 。此外 ,Delogu 等[30b]也 报道了用该试剂选择性地脱去了 6 ,6′,2 ,2′2四甲氧 基23 ,3′2二甲基21 ,1′2二苯中甲氧基中的甲基 ,以 88 %的收率得到了 6 ,6′2四甲氧基23 ,3′2二甲基22 , 2′2二羟基21 ,1′2二苯 。
第 16 卷第 2004 年 4
2期 月
Chemi化cal
学研究 Research
与应用 and Application
VAolp.r1.6,2,N0o04. 2
文章编号 :100421656 (2004) 0220165204
甲基醚的选择性去甲基试剂
110
18
65
48 %HBr2(n2Bu) 4PBr
110
6
94
当以 42三氟甲基苯基24′2甲氧基苯基醚 (A) 为反应底物时 ,采用其他的脱甲基试剂 ,如 BBr3 、 (CH3) 3SiCl 等 ,结果并不理想 ,而用本试剂则不但 缩短了反应时间 ,而且使产率大大提高 (见表 1) 。
AlCl3/ EtSH[14]对于脱去芳甲醚中的甲基具有
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化 学 研 究 与 应 用 第 16 卷
芳基酯类及苯甲酰胺类的甲氧基衍生物都具有选 择性去甲基化作用 。
LiEt3BH , Ph2Pli 或 Li ( s2Bu) 3BH 体积庞大 ,对 体积小的甲基醚优先反应 ,从而表现出对甲基醚 的选择性[16 ] 。Majetich 等[16 ] 认为可以用分子间 和分子内的反应来解释该脱甲基反应的机理 。在 分子间过程中 ,首先生成一个锂阳离子活化的复 合物 ,该中间体帮助氢化物不可逆地亲核进攻甲 基 ,以生成甲烷和一个更强的路易斯酸三烷基硼 烷 ,它又进一步加速脱甲基反应的进行 ;而在分子 内过程中 ,是通过周环重排使氢从复合物中转移 到甲基上 。同样 , Ph2PLi 对甲基醚也表现出选择 性 ,收率可达 87 %[17 ] 。
4 多甲氧基芳烃
BCl3 不仅对于和羰基邻位的甲氧基有选择性 去甲基化作用 ,而且对于多甲氧基芳烃也具有选 择性的脱甲基作用[25 ] 。
该反应之所以具有区域选择性 ,主要是由于 空间位阻使中间的甲氧基离开苯环平面 ,不能与 苯环共轭 ,因而氧上的负电荷增加 ,有利于亲电Βιβλιοθήκη Baidu 剂的进攻 。和 BCl3 相似 ,AlCl3 也可以选择性地脱 去多甲氧基芳烃中的某几个甲基[26] 。
AlCl32NaI2CH3CN 系统由于 CH3CN 的存在 ,导 致硬酸 AlCl3 的拉力系数降低 ,从而对烷甲醚产生 选择性[11] 。另外 ,反应温度对该反应的选择性也 有影响 ,要求在室温下反应 。若在回流下反应 ,则 会增大酚甲醚的裂解几率 。J ung 和 Lyster[12]报道 Me3SiI 对于烷甲醚而言 ,脱甲基反应不超过 9h ,而 对于芳甲醚 ,却需要 21 - 48h ,Me3SiI 可作为选择 性去烷甲醚试剂 。
第 2 期 吴凯群等 :甲基醚的选择性去甲基试剂
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实了 EtSNa/ DMF 对于和羟乙基或羟丙基邻位的甲 氧基脱甲基化有专一作用 。
Kasturi 认为[29b]产生这种区域选择性的原因可 能是由于2OH 和 EtS2中的 S 原子生成氢键 ,从而决 定了脱甲基的位置 。
用苯甲硒醇钠可以成功脱去阿朴啡生物碱类 化合物中那个位阻较大的甲氧基中的甲基而不影 响缩醛结构[31 ] 。
Brossi 等[37a ]报道 Me3SiI 与喹啉形成的 1∶1 的 复合物 ,可以在缩醛结构存在下脱甲基 。
此外 ,Van Vliet 等[37b]也报道 Me3SiI 可以在缩 醛结构存在下选择性地脱甲基 ,收率可达 80 %。
一个甲氧基中的甲基[33] 。
OMe
OH
92Br2BBN 25 ℃,24h
87 %
OMe
OMe
该反应的产物双氢埃托啡是一种强效镇痛药 , 镇痛效应 112 万倍于吗啡 。迟传金等人[34]在合成
6 缩醛结构
缩醛结构常用来保护酚羟基或醛基 ,而缩醛 结构对酸性条件敏感 。Ph2PLi 作为脱甲基试剂使 用时 ,反应条件比较温和 ,不影响与甲基醚共存的 缩醛结构[19 ] 。
甲基醚的去甲基化反应通常是在比较剧烈的 条件下进行[1 ,2] ,易引起化合物结构或立体构型 的改变 ,有时只需要脱去某一特定位置或特定数 量的甲氧基中的甲基 ,这时就需要具有选择性的 去甲基化试剂 。过去已经有去甲基化试剂的报 道[327 ] ,也有一些关于脱甲基化反应的综述[8 ] 。本 文对甲基醚的选择性去甲基化试剂作了简要综述 。
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化 学 研 究 与 应 用 第 16 卷
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应 ,所以该试剂提供了一个在温和条件下进行脱 甲基反应的选择 。
1 烷甲醚与酚甲醚共存
早 在 1976 年 , E. Fujita 等[10] 就 发 现 BF3. Et2O/ EtSH 体系可以脱去一级醇和二级醇的甲基 醚中的甲基 ;同时发现该体系在脱去二级醇的甲 基醚中的甲基时 ,二级醇的构型保持不变 ;另外还 发现在烷甲醚与酚甲醚共存时 ,该系统可以选择 性地脱去烷甲醚中的甲基 。
最近 ,吴安心[28a ] 、景崤壁等[28b]报道了 2 ,62二 甲氧基苯酚的新合成方法 ,即用 ZnCl2/ C2H5COOH 对三甲氧基苯进行选择性去甲基化反应 。
Horie 研究组对此进行了系统的研究 ,用AlCl3 或 AlBr3 作为选择性去甲基化试剂 ,合成了一系 列的多羟基黄酮类衍生物[22] 。Sharghi 及 Tamad2 don[15]于 1996 年报道 BeCl2 对于苯酮类 、蒽醌类 、
3 邻甲氧基羰基
BX3 系 列 化 合 物 中 , Cl - 的 亲 核 性 较 低 , 故 BCl3 的脱甲基能力比 BBr3 、BI3 要弱 ,但同时它的 选择性增大 ,特别是对于和羰基邻位的甲氧基有 明显的专一作用[18 ] 。Birch 及 Kaisalo 等[19 ] 的研 究也证明了这一观点 。
BF3. Et2O 对于多甲氧基蒽醌类化合物具有明 显的专一作用 ,它是通过一个硼螯合物中间体而 进行的 。反应条件温和 ,收率较高[20] 。
MgI2 是对处于和羰基邻位的甲氧基的选择 性去甲基化试剂 ,经常以 MgI2. Et2O 复合物的形 式使用[23] 。当两个甲氧基都和羰基相邻时 ,使用 MgI2. Et2O 可以选择性地脱去那个位阻较大的甲 基[24 ] 。
C6H5CH2SeNa 对于阿朴啡类生物碱具有良好 的选择性 ,与三仲丁基硼氢化锂相反 ,它是脱去其 中那个位阻较大的甲氧基中的甲基[31] 。
EtSNa/ DMF Costero 等[36] 报道 EtSNa 在 DMF 中使用 ,可以成功地裂解苯甲醚结构 ,而不影响与 它共存的大环冠醚结构 ,而使用 BBr3 和 Me3SiI 则 破坏大环冠醚结构 。
CH3NC6H5Na 体积庞大 ,在六甲基磷酰三胺中 可以选择性地脱去某一个甲氧基中的甲基[32] 。
OMe
OH
OMe CH3NC6H5Na/ HMPT 85 ℃,6h
OMe 96 %
OMe
OMe
92Br2BBN 只有 B2Br 单键 ,且体积庞大 ,与 BBr3
相比 ,它具有较低的反应活性 ,可以选择性地脱去
2 芳甲醚与其它醚共存
48 %HBr/ PTC 对于芳甲醚与芳芳醚共存时脱 去芳甲醚中的甲基具有高效的选择性 ,产率更可 高达 98 %[13] 。其中 PTC 的性质影响不大 ,为四丁 基溴化 或四苯基溴化 或十六烷基三丁基溴均 可 ,唯一的要求是 PTC 能溶于有机相中 。
表 1 各种试剂对物 A 的脱甲基化反应 Table 1 Demethylation of the Compound A with
Mirrington 等[29a ]用 EtSNa/ DMF 对间甲氧基苯 进行了选择性去甲基化反应 ,最后生成的是 32甲氧 基苯酚 。Kasturi 等[29b]又进一步进行研究 ,结果证
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Various Reagents
试 剂
反应温度 (0 ℃)
反应时间 ( h)
产率 ( %)
(CH3) 3SiCl2NaI2CH3CN
80
20
10
BBr3/ CH2Cl2
40
8
20
48 %HBr/ AcOH
110
18
35
36 %HCl2(n2Bu) 4PBr
105
48
11
48 %HBr2(n2Bu) 4PBr/ AcOH
CH3MgI 格氏试剂被用于多甲氧基芳烃的选 择性脱甲基化反应可以追溯到 1942 年[27a ] 。
AlCl3 I - 、Br - 、Cl - 的亲核性依次降低 , 使得 AlCl3 去甲基的能力要弱于 AlBr3 、AlI3 ,但同时它
的选择性提高 ,在控制的条件下 ,可以脱去与醛或 酮处于邻位的甲氧基中的甲基 ,而不影响其他的 甲氧基和其它的功能基[21 ] 。
选择性 ,该试剂被应用于治疗骨质疏松症的药物 雷洛昔芬的合成中[14a ] 。
BeCl2 同其它的路易斯酸如 BCl3 、AlCl3 等一样 , 它也可以和醚中的2O2络合形成加和物。在苯中 , BeCl2 能够只断裂苯甲醚而不影响其他的醚键[15] 。
收稿日期 :2003202227 ;修回日期 :2003209225 联系人简介 :翁玲玲 (1941 - ) ,女 ,教授 ,博导 ,主要研究老年病防治药物的合成与开发 。E - mail :L1L1weng @2631net
吴凯群 ,许刘华 ,翁玲玲 3 ,郑 虎
(四川大学华西药学院 ,四川 成都 610041)
摘要 :本文综述了甲基醚的选择性去甲基反应所采用的试剂 ,并按甲基醚在化合物中所处的环境及试剂所适 用的范围进行分类 。参考文献 37 篇 。 关键词 :甲基醚 ;选择性 ;去甲基试剂 中图分类号 :O6231423 文献标识码 :A