低血糖性脑损伤相关临床事件的研究进展

低血糖诱发脑损伤的临床相关性
• 低血糖癫痫样发作：糖尿病性低血糖症可以引起一系列的神经 系统并发症，其中癫痫样发作是最常见的，并且是以全面性强 直性阵挛发作多见。低血糖时，大脑皮质的兴奋和抑制平衡被 打破而引起大脑皮质兴奋性发生改变，细胞膜的完整性收到破 坏，导致神经元的异常放电而出现癫痫样发作。颞叶和海马组 织是发生癫痫的常见部位。虽然关于低血糖癫痫样发作的具体 机制还不太清楚，但是大量实验研究表明，低血糖可以引起大 脑神经递质释放紊乱，兴奋性氨基酸释放增多，而引起癫痫发 作。由于低血糖癫痫样发作同普通癫痫一样，在发作过程中都 会增加大脑能量代谢率，导致ATP和能量的快速下降，这会导致 大量神经元的损伤。低血糖癫痫样发作还会加重低血糖脑损害， 特别是对海马组织的损害因此在排除原发性癫痫和外伤、感染、 中毒、颅内肿瘤引起的癫痫后，临床医生应考虑到低血糖性癫 痫，并及时持续进行血糖监测。
低血糖症和低血糖性脑损伤
• 低血糖性脑损伤：低血糖性脑损伤是由于低血糖对 机体的损伤呈现高度的器官、组织和细胞选择性， 即主要损伤神经系统，尤其是中枢神经系统，以皮 质尤其额颞叶及海马损伤为主，罕有报道累及脊髓， 而几乎不累及小脑和脑干。同时，国外很多研究已 经证实，低血糖敏感性脑损伤部位主要分布在大脑 皮质、基底神经节、海马组织、下丘脑、尾状核背 外侧的中小神经无以及内囊后肢等。对于长期慢性 低血糖的患者就诊时血糖可能正常并无低血糖现象， 仅仅表现为偏瘫、癫痫、痴呆、精神异常等症状， 应特别引起家属和医生的注意，在对他们进行诊断 时不要忘记低血糖的可能。
低血糖症和低血糖性脑损伤
• 低血糖性脑损伤的时间演化：Auer等认为低血糖性脑损伤的发 生既与低血糖浓度不相关，也与胰岛素的应用剂量无关。神经 元发生坏死的前提是出现脑电波等电位（electroencephalogram isoelectricity）时，随着等电位持续时间长达lh，坏死的神经元 的数目也就会随着增加。他们以低血糖性大脑等电位持续的时 间作为判断低血糖对脑损伤的标准，即30和60 min。当出现低 血糖性大脑等电位并持续30min时，大脑皮质出现病理性的亮神 经元（light neurons）和暗神经元（dark neurons），此时恢复 正常血糖后，几乎所有的亮神经元在4h内几乎恢复正常，而暗 神经元则需要24h才能完全恢复正常，并且在大脑皮质第4-6层 的暗神经元也会在24 h左右恢复正常生理功能，然而在第2-3层 大脑皮质的暗神经元逐渐变成嗜酸性神经元甚至坏死，形成不 可逆的低血糖性脑损害。也有文献记载低血糖性昏迷持续不超 过90min脑功能尚能逆转，超过6h脑细胞受到严重的不可逆损 害，直至死亡。所以低血糖性脑损害首先发生在大脑皮质，并 且低血糖持续的时间越长，脑损伤程度就越重。
低血糖性脑损伤相关临床事件的 研究进展
• 低血糖是糖尿病治疗过程中最常见且令人不安的不良反 应，同时也是达到和维持最适血糖控制的主要障碍。 Cryer等指出，“一次严重的医源性低血糖或由此诱发的 心血管事件可能会抵消一生维持血糖在正常范围所带来 的益处”随着强化降糖方案的广泛应用，低血糖的高发 病率以及低血糖诱发的脑损伤事件如低血糖性昏迷、低 血糖性偏瘫等因其特殊性、相对隐蔽性、临床易漏诊和 误诊尚未引起人们的广泛关注。近年来大量的研究已经 证实，低血糖已经成为脑损伤和随后的脑神经发育障碍 的重大危险因素。另外，低血糖所引起的多种脑损伤相 关事件的临床表现与脑血管事件类似，因此有必要提高 临床医生对低血糖以及低血糖性脑损伤相关临床事件的 识别、快速诊断和及时处理。我们将重点总结近年来关 于低血糖诱发脑损伤的临床相关事件的研究进展。
低血糖诱发脑损伤的临床相关性
• 低血糖性偏瘫：低血糖对健康年轻人的脑血管影响是暂时的，也不会产生明 显的不良后果，但是对于中老年患者其本身为急性脑血管病的高危人群，低 血糖性偏袒与卒中临床表现相似，均有肢体运动功能障碍，故临床上常常被 误诊。同时部分患者仅仅以偏袒为主要临床表现，缺乏典型的低血糖反映， 如心慌，多汗等，从而误导了临床医生。临床上可通过急测血糖，行头颅CT 或MRI检查，检查阴性者，应排除急性脑血管性偏瘫，考虑为低血糖性偏瘫， 特别是糖尿病患者正接受降糖治疗者，如能及时纠正低血糖，其临床症状可 消失。 低血糖性偏瘫的发病机制至今还不清楚，仍存在着争议。目前最为认可的3种 机制有：（1）原先存有动脉硬化、局部动脉管腔狭窄，或合并有其他卒中高 危因素所致的脑血管病变。鉴于本病常见于中老年糖尿病患者，有人认为其 发生的病理生理变化通过对已经损伤的血管产生不利的效应，其可能的机制 为低血糖导致血流动力学变化、白细胞激活、血管收缩、炎性介质及细胞因 子的释放。（2）反射性交感神经兴奋导致脑血管痉挛。（3）选择性神经元 损害，尤其是对运动神经元的影响。即部分神经元对低血糖较为敏感，导致 蛋白质合成障碍，神经活性氨基酸释放到细胞外间隙，离子内环境稳定失衡 和发生细胞内碱中毒。
低血糖诱发脑损伤的临床相关性
• 低血糖性昏迷：低血糖性昏迷是糖尿病患者降糖过程中较为常 见且极易误诊的急性并发症，急诊常常难以与心脑血管意外相 鉴别，如脑出血、脑梗死、心肌梗死、TIA等血管疾病。临床上 将血糖低于2.8mmol/L的昏迷患者（排除心脑血管、中毒等其他 引起昏迷的疾病）确诊为低血糖性昏迷。由于患者昏迷之前会 有不同的先兆症状，临床表现不一，给治疗和护理增加了难度， 部分患者甚至因为被误诊导致生命危险。如果低血糖昏迷时间 大于半小时，可导致脑细胞的坏死和软化，提示脑损害严重， 多伴有脑水肿，呈现不可逆性脑损害，严重反而会导致患者的 死亡。低血糖性昏迷时的脑损害部位在影像学上是不同于缺血 或缺氧时的。缺血缺痒主要损害后脑，而低血糖则引起大脑皮 质尤其颞叶的损害，很少累及脊髓，几乎不累及小脑和脑干。 为了快速与心脑血管意外事件相鉴别，减少误诊，院前急救时 需常规配备快速血糖检测仪，一旦确诊为低血糖性昏迷，立即 快速补充葡萄糖。
低血糖诱发脑损伤的临床相关性
• 低血糖性舞蹈病：反复的低血糖发作可导致舞蹈病和运动功能 亢进。舞蹈病症状可以是暂时性的也可以演变为永久性的。主 要临床表现为嘴唇，手指、腿部、脸部或者身体出现不自主运 动，部分患者还可出现情绪异常，变得冷漠、易怒或忧郁、智 力减退等。因此，根据临床表现可以看出低血糖舞蹈病与亨廷 顿舞蹈病是很难鉴别的。尽管关于低血糖性舞蹈病发生的病理 生理机制仍然未知，但SPECT和MRI可以很好地确定引发低斑糖 性舞蹈病的脑损伤部位，Kim等证实，低血糖性舞蹈病的患者行 SPECT检查显示基底节区域的血流量减少，同病变身体相对的对 侧丘脑的血流灌注量反而是增加的。Gruerrero等认为低血糖性 舞蹈病的脑损伤部位主要发生在基底神经节和丘脑，MRI的T2 加权像会有明显的信号改变。对于反复发生低血糖并出现舞蹈 样动作的糖尿病患者，及时行MRI或SPECT扫描和血糖监测可以 大大降低误知功能障碍：认知功能障碍包括轻度认知功能障碍和老年 期痴呆。近年来，糖尿病与认知功能之间的关系日益受到人们的关注。 已有研究表明，糖尿病和认知功能障碍之间存在明显的相关性。随着 糖尿病患者发生低血糖症频率的增高，低血糖对认知功能的影响也成 为人们重点研究的焦点。Bruce等证实低血糖与认知障碍和痴呆之间 的确存在关联性。Lin和Sheu等研究表明，有过低血糖病史的成年病患 者发生痴呆的风险比非糖尿病患者高3倍。当糖尿病患者长期反复发 生严重低血糖时，可以导致慢性认知功能障碍，引起患者性格变异， 精神改变，学习记忆障碍，甚至引起失语等症状。反过来，合并有痴 呆的糖尿病老年患者在降糖过程中更易发生低血糖症状。低血糖性认 知功能障碍的临床表现与老年性痴呆和血管性痴呆类似，临床医生应 根据病史、基石血糖监测及CT货MRI检查进行鉴别诊断。老年痴呆多 慢性起病，认知功能减退为全面广泛性，头颅MRI示广泛皮质萎缩且 以双侧海马明显萎缩为主；血管性痴呆多急性起病,呈阶梯性病情，常 伴有高血压和卒中史，MRI显示多为局灶异常。
小结与展望
• 低血糖常常发生在施行严格血糖控制的糖尿病患者 中，其对患者的影响不可忽视。临床医生应该提高 对低血糖性脑损害相关临床事件的诊断，熟知引起 低血糖的病因，掌握低血糖性脑损害临床时间与脑 血管疾病的鉴别，并且了解降糖药与其他药物之间 的相互作用，特别是对疑似本病的患者，要尽早监 测血糖，即时给予诊断与治疗。近年来，虽然大量 的临床试验研究证实了低血糖对脑损害的影响，对 其发生机制有了初步的认识，但其发生机制仍然还 未能完全明确，仍然需要积极探索低血糖又发脑损 害相关临床事件的具体病理生理机制及相关的治疗 措施，提高临床医生对低血糖的重视程度。
低血糖性脑损伤的病理生理机制
• 人们已经认识到高血糖所致的脑损害是漫长的，而低血 糖糖所致的是急性致命的。发生低血糖时，机体通过氨 基酸脱氨、乳酸形成、代谢性酸消耗等方面使脑组织内 pH值升高，最终形成碱性环境，直接导致神经元细胞水 肿，引起功能障碍。如长期未能及时纠正严重的低血糖， 会导致永久性神经系统损伤甚至死亡。事实上，血糖降 低可以引发一系列的级联反应，包括生理功能、内分泌 系统、交感神经系统和认知功能的改变。在反馈性分泌 的激素中，胰高血糖素和肾上腺素分泌最强烈，目的是 增加大脑血流量避免出现神经低血糖症，同时促进肝脏 糖异生功能以使血糖恢复正常。低血糖应激状态通过增 加交感神经活性、诱发脑血管痉挛、内皮细胞损害、血 管活性物质释放而促发心脑血管事件。
低血糖症和低血糖性脑损伤
• 低血糖症：低血糖症是由多种病因引起的血糖浓度过低综合征。 一般以血糖浓度<2.8 mmol/L作为低血糖症的诊断标准。2005年， 美国糖尿病协会（American Diabetes Association,ADA）低血糖工 作组规定，对糖尿病患者，不管是否为空腹状态，只要血糖值 ≤3.9 mmol/L就视为喊着出现低血糖。 • 诱发低血糖症发生的因素可归结为：(1)医源性低血糖，如胰岛 素和磺脲类药物过量和使用方法不当，应用与将糖药具有协同 作用的血管紧张素转换酶抑制剂、b受体阻滞剂、水杨酸类、苯 妥英钠、磺胺类药物和四环素类等物。(2)饮食变化导致的低血 糖，如饮食量减少或吸收不良、禁食或延迟进食，在运动量增 大或药物作用高峰时未及时加餐。(3)感染性低血糖，有过严重 的肝脏疾病、脑血管疾病病史和感染的糖尿病患者很容易发生 感染性低血糖。此外，发生严重低血糖的风险在老年患者、同 时合并有血管疾病或肾脏疾病的糖尿病患者以及孕妇和儿童中 是比较高的。