USP体内生物等效性试验指南
总局关于发布人体生物等效性试验豁免指导原则的通告(2016
总局关于发布人体生物等效性试验豁免指导原则的通告（2016年第87号）2016年05月19日发布为规范仿制药质量和疗效一致性评价工作，根据《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号）的有关要求，国家食品药品监督管理总局组织制定了《人体生物等效性试验豁免指导原则》，现予发布。
特此通告。
附件：人体生物等效性试验豁免指导原则食品药品监管总局2016年5月18日附件人体生物等效性试验豁免指导原则本指导原则适用于仿制药质量和疗效一致性评价中口服固体常释制剂申请生物等效性（Bioequivalence）豁免。
该指导原则是基于国际公认的生物药剂学分类系统（Biopharmaceutics Classification System，以下简称BCS）起草。
一、药物BCS分类BCS系统是按照药物的水溶性和肠道渗透性对其进行分类的一个科学架构。
当涉及到口服固体常释制剂中活性药物成分（Active Pharmaceutical Ingredient，以下简称API）在体内吸收速度和程度时，BCS系统主要考虑以下三个关键因素，即：药物溶解性（Solubility）、肠道渗透性（Intestinal permeability）和制剂溶出度（Dissolution）。
（一）溶解性溶解性分类根据申请生物等效豁免制剂的最高剂量而界定。
当单次给药的最高剂量对应的API在体积为250ml（或更少）、pH值在1.0—6.8范围内的水溶性介质中完全溶解，则可认为该药物为高溶解性。
250ml的量来源于标准的生物等效性研究中受试者用于服药的一杯水的量。
（二）渗透性渗透性分类与API在人体内的吸收程度间接相关（指吸收剂量的分数，而不是全身的生物利用度），与API在人体肠道膜间质量转移速率直接相关，或者也可以考虑其他可以用来预测药物在体内吸收程度的非人体系统（如使用原位动物、体外上皮细胞培养等方法）对渗透性进行分类。
USP体内生物等效性试验指南(第二部分)
【重磅推送】USP<1090>体内生物等效性试验指南第二部分本文翻译自USP39-NF34 <1090>Assessment of drug product performance-Bioavailability, Bioequivalence, and Dissolution.溶出度和体外产品性能作为法定物质，USP专论提供了公开的质量标准，包括一系列检查方法，分析用对照以及限度标准。
大多数口服固体制剂，包括口服悬浊液，需要进行溶出度或者药物释放度检查。
药物溶出度和药物释放度检查分别在USP 通则溶出度<711>与释放度<724>章节中有描述。
这些公开的质量标准用来进行质量控制检查以及上市获准。
只有获得管理机构允许时，USP专论中的溶出度检查才与BA及BE相关联。
如果没有这个关联，其将仅仅作为批放行的质量控制检查的方法。
FDA的指导原则包括1.《行业指导原则-速释口服固体制剂溶出度检查Guidance for Industry—DissolutionTesting of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms（1977）》(/; 请以文件名检索)，2.《行业指导原则-延迟释放制口服制剂：开发、评估及体内外相关性的应用Guidance forIndustry—Extended Release Oral Dosage Forms: Development, Evaluation, andApplication of In Vitro/In Vivo Correlation（1977）》(/; 请以文件名检索)。
溶出度和体外生物利用度药物溶出度和释放度检查在药物制剂开发过程中非常有用，可鉴别关键生产属性如辅料性质、生产工艺等对药物制剂特性的影响。
在药物开发过程中，需要确定最优溶出度条件以辨别药物制剂处方及生产工艺变更。
USP体内生物等效性试验指南(第一部分)
USP体内生物等效性试验指南(第一部分)USP<1090>体内生物等效性试验指南第一部分背景该章节提出进行药物制剂性能体内及体外评估的有关建议。
该章节提供指导目的是为科学家或医师欲通过找到可以替代与人体临床试验相关或临床试验前研究的方法，用于评估药物制剂性能。
USP-NF提供原料药、辅料以及成品的质量标准。
法定物质或制剂的USP-NF中每一个品种正文均对应一个官方批准的原料药或制剂。
品种正文包括产品定义；包装，储存条件；以及质量标准内容。
质量标准包括一系列通用的检查（性状、鉴别、杂质、含量测定）以及特定的检查项目，每个检查具有一个或多个分析方法以及限度要求。
质量标准是药物制剂不可或缺的重要属性。
满足USP-NF的标准，在全球范围内均可作为高质量药物制剂的保障，并且是生物等效性（BE）、可替代的多来源药物制剂获批的必要要求。
多来源药物制剂（Multisource drugproducts）必须达到体内及/或体外试验特性标准，以确认具有治疗等效性及可替代性。
在不同的国家，可替代的多来源药物制剂的法规获批情况是不同的（参考即将颁布的章节《药物制剂选择的要点Essentials for DrugProduct Selection》（1096）仍在议）。
药物制剂（drug performance）可被定义为活性成分（API）从药物制剂中的释放，产生API的体内利用度可以获得理想的疗效。
该章节讨论了决定药物制剂特性的体内及体外方法，重点讨论口服固体制剂方面。
该章节参考了FDA指导原则，《行业指导原则-口服制剂生物利用度及生物等效性研究-基本研究Guidance forIndustry—Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally AdministeredDrug Products—General Considerations（2003）》(/;请以文件名检索)，以及WHO文件，《附录7 多来源（仿制）药物制剂：建立可替代性注册要求的指导原则Annex7 Multisource (Generic) Pharmaceutical Products: Guidelines on RegistrationRequirements to Establish Interchangeability（2006）》(http://who.int/en/;请以文件名检索)。
《化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》
以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则目录一、概述.............................................................................................................................................二、基本要求.....................................................................................................................................（一）研究总体设计.................................................................................................................（二）受试者选择.....................................................................................................................（三）参比制剂的选择.............................................................................................................（四）给药方法.........................................................................................................................（五）餐后生物等效性研究.....................................................................................................（六）生物样品分析.................................................................................................................（七）用于评价生物等效性的药动学参数.............................................................................（八）生物等效性试验实施过程及数据统计分析的具体要求 .............................................三、常见剂型的生物等效性研究.....................................................................................................（一）口服溶液.........................................................................................................................（二）常释制剂：胶囊和片剂.................................................................................................（三）混悬液.............................................................................................................................（四）调释制剂.........................................................................................................................（五）咀嚼片.............................................................................................................................四、特殊问题考虑要点.....................................................................................................................（一）检测物质.........................................................................................................................（二）长半衰期药物.................................................................................................................（三）Cmax出现在首个样品的情况.......................................................................................（四）含酒精饮料对调释制剂的影响.....................................................................................（五）内源性化合物.................................................................................................................（六）口服给药发挥局部作用的药物.....................................................................................以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则一、概述本指导原则主要阐述以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性试验的一般原则，适用于机体内药物浓度能够准确测定并可用于生物等效性评价的口服及部分非口服给药制剂（如透皮吸收制剂、部分直肠给药和鼻腔给药的制剂等）。
药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则
在稳态下测定普通制剂生物等效性的试验中，应该测 定 AUC(0-τ), Cmax,ss, 和tmax,ss。 在生物等效性试验中采用非房室方法估计参数。
普通剂型生物等效性试验的设计、实施和评价
考察指标→母体药物或代谢物
一般性原则
• 评价生物等效性应该基于母体化合物的浓度。 而对于生物利用度试验，如果分析方法可行， 则推荐既测定母体药物，也测定其主要活性 代谢物。
普通剂型生物等效性试验的设计、实施和评价
试验的实施→采样时间 应该采集数目足够多的样品，以充分描述血浆浓度时间曲线。采样方案应该在预计的 tmax 附近包括密 集的采样点，以可靠地估计暴露峰值。采样方案应该 特别计划，避免 Cmax 成为浓度时间曲线上的第一个 点。
无论药物的半衰期多长，采样周期都不必长于 72 h。
9011 药物制剂人体生物利用度 和生物等效性试验指导原则
药理中心 2018.10.19
生物利用度定义
生物利用度是指活性物质从药物制剂中释 放并被吸收后， 在作用部位可利用的速度 和程度，通常用血浆浓度-时间曲线来评估。 口服固体制剂的生物利用度数据提供了该 制剂与溶液、混悬剂或静脉剂型的生物利 用度比较，以及吸收进入系统循环的相对 分数的估计。
调释制剂的生物等效性试验
调释制剂的生物利用度试验→影响调释特性的因素 昼夜节律 食物作用， 影响胃肠道 生理的药物
意外释放
调释 特性
调释制剂的生物等效性试验
调释制剂的生物等效性试验→缓释制剂 根据单次和多次给药试验，可以认为缓释制剂生物等效， 如果设计的试验证明： 1受试制剂与参比制剂的缓释特性相同；
《化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》
以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则目录一、概述 (1)二、基本要求 (2)（一）研究总体设计 (2)（二）受试者选择 (3)（三）参比制剂的选择 (3)（四）给药方法 (3)（五）餐后生物等效性研究 (4)（六）生物样品分析 (4)（七）用于评价生物等效性的药动学参数 (5)（八）生物等效性试验实施过程及数据统计分析的具体要求 (6)三、常见剂型的生物等效性研究 (6)（一）口服溶液 (6)（二）常释制剂：胶囊和片剂 (6)（三）混悬液 (7)（四）调释制剂 (7)（五）咀嚼片 (8)四、特殊问题考虑要点 (8)（一）检测物质 (8)（二）长半衰期药物 (9)（三）Cmax出现在首个样品的情况 (10)（四）含酒精饮料对调释制剂的影响 (10)（五）内源性化合物 (10)（六）口服给药发挥局部作用的药物 (11)以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则一、概述本指导原则主要阐述以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性试验的一般原则，适用于机体内药物浓度能够准确测定并可用于生物等效性评价的口服及部分非口服给药制剂（如透皮吸收制剂、部分直肠给药和鼻腔给药的制剂等）。
进行生物等效性试验时，除本指导原则外，尚应综合参考生物样品定量分析方法验证指导原则等相关指导原则开展试验。
生物等效性（bioequivalence，BE）定义如下：在相似的试验条件下单次或多次服用相同剂量的试验药物后，受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内。
按照研究方法评价效力的优先顺序，BE研究方法包括药代动力学研究、药效动力学研究、临床研究和体外研究。
药代动力学（药动学）研究：对于大多数药物而言，BE研究着重考察药物自制剂释放进入机体循环的过程，通常将受试制剂在机体内的暴露情况与参比制剂进行比较。
在上述定义的基础上，以药代动力学参数为终点评价指标的生物等效性研究又可表述为：通过测定可获得的生物基质（如血液、血浆、血清）中的活性物质，取得药代动力学参数作为终点指标，藉此反映药物释放并被吸收进入循环系统的速度和程度。
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USP29-通用章节指导目录(附录)Guide to General Chapters 通用章节指导目录中此颜色并且带有“***”的为新增内容。
General Requirements for Test and Assays 检查与含量分析的一般要求＜1＞INJECTIONS……2455 注射剂＜11＞USP REFERENCE STANDARDS……2458 USP对照品Apparatus for Test and Assays 用于检查与含量分析的器具＜16＞AUTOMATED METHODS OF ANALYSIS……2491 自动化分析方法＜21＞THERMOMETERS……2497 温度计＜31＞VOLUMETRIC APPARATUS……2497 容量器具＜41＞WEIGHTS AND BALANCES……2499 砝码与天平Microbiological Tests 微生物检查法＜51＞ANTIMICROBIAL EFFECTIVENESS TESTING……2499 抗菌剂有效性检查法＜55＞BIOLOGICAL INDICATORS—RESISTANCE PERFORMANCE TESTS (2501)生物指示剂－耐药性实验＜61＞MICROBIAL LIMIT TESTS……2503 微生物限度检查法＜71＞STERILITY TESTS……2508 无菌检查法 Biological tests and assays 生物检查法与测定法＜81＞ANTIBIOTICS—MICROBIAL ASSAYS……2513 抗生素－微生物测定＜85＞BACTERIAL ENDOTOXINS TEST……2521 细菌内毒素检查法＜87＞BIOLOGICAL REACTIVITY TESTS, IN VITRO……2525 体外的生物反应性检查法＜88＞BIOLOGICAL REACTIVITY TESTS, IN VIVO……2526 体内的生物反应性检查法＜91＞CALCIUM PANTOTHENATE ASSAY……2530 泛酸钙测定法＜111＞DESIGN AND ANALYSIS OF BIOLOGICAL ASSAYS……2531 生物测定法的设计与分析＜115＞DEXPANTHENOL ASSAY……2543 右泛醇（拟胆碱药）测定法＜121＞INSULIN ASSAYS……2544 胰岛素测定法＜141＞PROTEIN—BIOLOGICAL ADEQUACY TEST……2546 蛋白质－生物适应性试验＜151＞PYROGEN TEST……2546 热原检查法＜161＞TRANSFUSION AND INFUSION ASSEMBLIES AND SIMILAR MEDICAL DEVICES (2547) 输血输液用具以及相类似的医疗器械＜171＞VITAMIN B12 ACTIVITY ASSAY……2548 维生素B12活性测定法Chemical Tests and assays 化学实验与测定法＜181＞IDENTIFICATION—ORGANIC NITROGENOUS BASES (2549)鉴别－有机氮碱？＜191＞IDENTIFICATION TESTS—GENERAL……2550 鉴别实验－通用＜193＞IDENTIFICATION—TETRACYCLINES……2551 鉴别－四环素＜197＞SPECTROPHOTOMETRIC IDENTIFICATION TESTS......2552 分光光度计鉴别实验＜201＞THIN-LAYER CHROMATOGRAPHIC IDENTIFICATION TEST.. (2553)薄层色谱鉴别实验Limit Test 限度检查法＜206＞ALUMINUM……2554 铝＜211＞ARSENIC……2554 砷＜221＞CHLORIDE AND SULFATE……2555 氯和硫＜223＞DIMETHYLANILINE……2555 二甲基苯胺＜226＞4-EPIANHYDRO-TETRACYCLINE……2556 4－？－四环素＜231＞HEAVY METALS……2556 重金属＜241＞IRON……2557 铁＜251＞LEAD……2558 铅＜261＞MERCURY……2558 汞＜271＞READILY CARBONIZABLE SUBSTANCES TEST……2560 易碳化物检查法＜281＞RESIDUE ON IGNITION……2560 灼烧残渣＜291＞SELENIUM……2560 硒Other Tests and Assays 其它检查法与测定法＜301＞ACID-NEUTRALIZING CAPACITY……2561 酸中和容量＜311＞ALGINATES ASSAY……2562 藻酸盐测定法＜331＞AMPHETAMINE ASSAY……2562 苯丙胺测定法<341> ANTIMICROBIAL AGENTS—CONTENT……2563 抗菌剂－含量<345> Assay for Citric Acid/Citrate and Phosphate……2565 柠檬酸/柠檬酸盐和磷酸盐的测定＜351＞ASSAY FOR STEROIDS……2565 类固醇（甾类化合物）测定法＜361> BARBITURATE ASSAY……2565 巴比妥类药物测定法＜371＞COBALAMIN RADIOTRACER ASSAY……2566 钴铵素放射性跟踪剂测定法＜381＞ELASTOMERIC CLOSURES FOR INJECTIONS……2567 注射剂的弹性密封件＜391＞EPINEPHRINE ASSAY……2567 肾上腺测定法＜401＞FATS AND FIXED OILS……2568 脂肪与混合油＜411＞FOLIC ACID ASSAY……2571 叶酸测定法＜425＞IODOMETRIC ASSAY—ANTIBIOTICS……2572 碘量检查法－抗生素＜429＞LIGHT DIFFRACTION MEASUREMENT OF PARTICLE SIZE (2572)粒子尺寸的光衍射测量＜431＞METHOXY DETERMINATION……2575 甲氧基测定法＜441＞NIACIN OR NIACINAMIDE ASSAY……2576 烟酰或烟酰胺测定法＜451＞NITRITE TITRATION……2578 亚硝酸盐滴定＜461＞NITROGEN DETERMINATION……2578 氮测定法＜466＞ORDINARY IMPURITIES……2579 一般杂质＜467＞ORGANIC VOLATILE IMPURITIES……2580 有机的易挥发杂质＜471＞OXYGEN FLASK COMBUSTION……2590 氧瓶燃烧法＜481＞RIBOFLAVIN ASSAY……2590 核黄素测定法＜501＞SALTS OF ORGANIC NITROGENOUS BASES……2591 有机氮盐＜511＞SINGLE-STEROID ASSAY……2591 单一的类固醇测定法＜521＞SULFONAMIDES……2592 磺胺制剂＜531＞THIAMINE ASSAY……2593 硫胺素测定法＜541＞TITRIMETRY……2593 滴定法＜551＞ALPHA TOCOPHEROL ASSAY……2596 α－维生素E测定法＜561＞ARTICLES OF BOTANICAL ORIGIN……2596 植物起源的药品＜563＞IDENTIFICATION OF ARTICLES OF BOTANICAL ORIGIN……2603 植物药品的鉴别＜565＞BOTANICAL EXTRACTS……2609 植物提取＜571＞VITAMIN A ASSAY……2611 维生素A的测定法＜581＞VITAMIN D ASSAY……2612 维生素D的测定法＜591＞ZINC DETERMINATION……2616 锌的测定法Physical Test and Determinations 物理检查与测定法INHALERS, AND DRY POWDER ＜601＞AEROSOLS, NASAL SPRAYS,USP28METERED-DOSEINHALERS……2617 气溶胶，鼻用喷雾剂，定量吸入器与干粉吸入器＜611＞ALCOHOL DETERMINATION……2637 乙醇测定法＜616＞BULK DENSITY AND TAPPED DENSITY……2638 堆密度与拍实密度＜621＞CHROMATOGRAPHY…….2639 色谱法＜631＞COLOR AND ACHROMICITY……2651 呈色与消色＜641＞COMPLETENESS OF SOLUTION……2652 完全溶解＜643＞TOTAL ORGANIC CARBON……2652 总有机碳＜645＞WATER CONDUCTIVITY……2653 水电导率＜651＞CONGEALING TEMPERATURE……2654 凝点温度＜661＞CONTAINERS……2655 容器＜671＞CONTAINERS—PERMEATION……2663 容器－渗透＜691＞COTTON……2664 棉花＜695＞CRYSTALLINITY……2665 结晶性＜696＞Crystallinity Determination By Solution Calorimetry……2666 通过溶液量热学测定结晶性＜698＞DELIVERABLE VOLUME……2667 可转移的体积＜699＞DENSITY OF SOLIDS……2669 固体密度＜701＞DISINTEGRATION……2670 崩解时限***＜701＞Disintegration (Harmonized Chapter, Official April 1,2006)………..2671 崩解时限（协调的章节，法定日期，2006.4.1）＜711＞DISSOLUTION……2673 溶出度***＜711＞Dissolution (Harmonized Chapter, Official April 1,2006)………..2675 溶出度（协调的章节，法定日期，2006.4.1）＜721＞DISTILLING RANGE……2682 馏程＜724＞DRUG RELEASE……2682 药物释放度***＜724＞Drug releasee (Harmonized Chapter, Official April 1,2006)………..2690 药物释放度（协调的章节，法定日期，2006.4.1）＜726＞ELECTROPHORESIS……2694 电泳 ＜727＞CAPILLARY ELECTROPHORESIS……2696 毛细管电泳法***＜730＞Plasma Spectrochemistry….2700 血浆光谱化学＜731＞LOSS ON DRYING……2704 干燥失重＜733＞LOSS ON IGNITION……2704 灼烧失重＜736＞MASS SPECTROMETRY……2705 质谱＜741＞MELTING RANGE OR TEMPERATURE……2708 熔距或熔点＜751＞METAL PARTICLES IN OPHTHALMIC OINTMENTS……2709 眼用软膏中的金属粒子＜755＞MINIMUM FILL……2710 最低装填量＜761＞NUCLEAR MAGNETIC RESONANCE……2710 核磁共振＜771＞OPHTHALMIC OINTMENTS……2715 眼用软膏＜776＞OPTICAL MICROSCOPY……2716 光学显微镜＜781＞OPTICAL ROTATION……2718 旋光＜785＞OSMOLALITY AND OSMOLARITY……2718 同渗重摩与同渗容摩＜786＞PARTICLE SIZE DISTRIBUTION ESTIMATION BY ANALYTICAL SIEVING (2720) 通过筛分法估算粒子分布＜788＞PARTICULATE MATTER IN INJECTIONS……2722 注射剂中的颗粒＜789＞PARTICULATE MATTER IN OPHTHALMIC SOLUTIONS……2729 眼用溶液中的颗粒＜791＞pH (2730)＜795＞PHARMACEUTICAL COMPOUNDING—NONSTERILE PREPARATIONS (2731) 药物混合－非无菌制剂＜797＞PHARMACEUTICAL COMPOUNDING—STERILE PREPARATIONS (2735) 药物混合－无菌制剂＜801＞POLAROGRAPHY……2752 极谱法＜811＞POWDER FINENESS……2754 粉剂细度＜821＞RADIOACTIVITY……2755 放射性＜823＞RADIOPHARMACEUTICALS FOR POSITRON EMISSION TOMOGRAPHY —COMPOUNDING……2763 用于正电子发射断层摄影术的放射性药物＜831＞REFRACTIVE INDEX……2766 折光率＜841＞SPECIFIC GRAVITY……2766 比重＜846＞SPECIFIC SURFACE AREA……2767 比表面积＜851＞SPECTROPHOTOMETRY AND LIGHT-SCATTERING……2770 分光光度计与光散射＜861＞SUTURES—DIAMETER…2775 缝线－直径＜871＞SUTURES—NEEDLE ATTACHMENT……2775 缝线－穿孔实验＜881＞TENSILE STRENGTH…..2776 张力＜891＞THERMAL ANALYSIS……2776 热分析＜905＞UNIFORMITY OF DOSAGE UNITS……2778 制剂单位的含量均匀度＜905＞UNIFORMITY OF DOSAGE UNITS (Harmonized Chapter, Official April 1,2006)……2780 制剂单位的含量均匀度（协调的章节2006.4.1）＜911＞VISCOSITY……2785 粘度＜921＞WATER DETERMINATION……2785 水测定法＜941＞X-RAY DIFFRACTION……2788 X光衍射General Information 通用信息＜1010＞ANALYTICAL DATA—INTERPRETATION AND TREATMENT (2790)分析数据－解释与处理＜1015＞AUTOMATED RADIOCHEMICAL SYNTHESIS APPARATUS (2801) 放射性自动合成装置＜1031＞THE BIOCOMPATIBILITY OF MATERIALS USED IN DRUG CONTAINERS, MEDICAL DEVICES, AND IMPLANTS (2802)用于药物容器、医疗设施和植入剂的材料的生物相容性＜1035＞BIOLOGICAL INDICATORS FOR STERILIZATION……2811 灭菌用生物指示剂＜1041＞BIOLOGICS……2814 生物制剂***＜1043＞Ancillary Material for Cell, Gene, and Tissue-Engineered Products…….2814 细胞，基因与组织设计产品的辅助材料＜1045＞BIOTECHNOLOGY-DERIVED ARTICLES……2821 生物技术提取产品＜1046＞CELL AND GENE THERAPY PRODUCTS……2831 细胞与基因治疗产品＜1047＞BIOTECHNOLOGY-DERIVED ARTICLES—TESTS……2858 生物技术产品－检查法＜1048＞QUALITY OF BIOTECHNOLOGICAL PRODUCTS: ANALYSIS OF THE EXPRESSION CONSTRUCT IN CELLS USED FOR PRODUCTION OF r-DNA DERIVED PROTEIN PRODUCTS1 (2883)生物产品质量：从蛋白质产品中提取的r-DNA产品在细胞中表达结构的分析＜1049＞QUALITY OF BIOTECHNOLOGICAL PRODUCTS: STABILITY TESTING OF BIOTECHNOLOGICAL/BIOLOGICAL PRODUCTS1 (2884)生物技术产品的质量：生物技术/生物产品的稳定性实验＜1050＞VIRAL SAFETY EVALUATION OF BIOTECHNOLOGY PRODUCTS DERIVED FROM CELL LINES OF HUMAN OR ANIMAL ORIGIN (2887)从人或动物细胞中提取的生物技术产品的病毒安全性评估＜1051＞CLEANING GLASS APPARATUS……2896 玻璃容器的清洗＜1061＞COLOR—INSTRUMENTAL MEASUREMENT……2896 显色－仪器测量***＜1065＞Ion Chromatography………2898 离子色谱法＜1074＞EXCIPIENT BIOLOGICAL SAFETY EVALUATION GUIDELINES (2900) 赋形剂（辅料）生物安全性评估指导＜1075＞GOOD COMPOUNDING PRACTICES……2903 好的混合操作＜1078＞GOOD MANUFACTURING PRACTICES FOR BULK PHARMACEUTICAL EXCIPIENTS (2906)批药品赋形剂的生产管理规范***＜1079＞Good Storage and Shipping Practices……2915 良好的贮存与船运规范＜1081＞GEL STRENGTH OF GELATIN……2920 白凝胶的凝胶强度＜1086＞IMPURITIES IN OFFICIAL ARTICLES……2920 药典物品中的杂质＜1087＞INTRINSIC DISSOLUTION……2923 内部的溶出度＜1088＞IN VITRO AND IN VIVO EVALUATION OF DOSAGE FORMS (2924) 体内与体外的剂型的评估＜1090＞IN VIVO BIOEQUIVALENCE GUIDANCES……29291 体内生物等效性指导＜1091＞LABELING OF INACTIVE INGREDIENTS……2968 非活性成分的标示＜1101＞MEDICINE DROPPER……2969 医用滴管＜1111＞MICROBIOLOGICAL ATTRIBUTES OF NONSTERILE PHARMACEUTICAL PRODUCTS (2969)非无菌药品中的微生物分布＜1116＞MICROBIOLOGICAL EVALUATION OF CLEAN ROOMS AND OTHER CONTROLLED ENVIRONMENTS……2969 洁净的房间与其它可控环境的微生物评估＜1118＞MONITORING DEVICES—TIME, TEMPERATURE, AND HUMIDITY (2976)监控装置－时间、温度与湿度＜1119＞NEAR-INFRARED SPECTROPHOTOMETRY……2979 近红外分光光度测定法***＜1120＞Raman Spectrophotometry……..2983 Raman分光光度测定法＜1121＞NOMENCLATURE……2988 命名***＜1136＞Packaging－Unit-of-Use……2989 包装－单元使用＜1146＞PACKAGING PRACTICE—REPACKAGING A SINGLE SOLID ORAL DRUG PRODUCT INTO A UNIT-DOSE CONTAINER……2990 包装操作－将单一固体口服药品产品再包装成单元剂量＜1150＞PHARMACEUTICAL STABILITY……2994 药物稳定性＜1151＞PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS……2996 药物剂型＜1160＞PHARMACEUTICAL CALCULATIONS IN PRESCRIPTION COMPOUNDING (3006) 按处方混合的药物的计算＜1171＞PHASE-SOLUBILITY ANALYSIS……3016 相溶解分析***＜1174＞Powder Flow….3017 粉末流动性＜1176＞PRESCRIPTION BALANCES AND VOLUMETRIC APPARATUS….3020 处方天平与容量器具***＜1177＞Good Packaging Practices….3021 良好的包装操作***＜1178＞Good Repackaging Practices….3023 良好的再包装操作＜1181＞SCANNING ELECTRON MICROSCOPY……3025 扫描电子显微镜＜1191＞STABILITY CONSIDERATIONS IN DISPENSING PRACTICE……3029 分装操作中稳定性考察＜1196＞PHARMACOPEIAL HARMONIZATION……3031 药典的一致性＜1207＞STERILE PRODUCT PACKAGING—INTEGRITY EVALUATION (3035) 无菌产品包装－完整性评估＜1208＞STERILITY TESTING—VALIDATION OF ISOLATOR SYSTEMS (3037) 无菌实验－隔离系统的验证＜1209＞STERILIZATION—CHEMICAL AND PHYSICOCHEMICAL INDICATORS AND INTEGRATORS……3040 灭菌－化学与物理化学的指示剂以及二者的综合＜1211＞STERILIZATION AND STERILITY ASSURANCE OF COMPENDIAL ARTICLES (3041)药典物品中的灭菌与灭菌保证＜1216＞TABLET FRIABILITY……3046 片剂的脆碎度＜1221＞TEASPOON……3047 茶匙＜1222＞TERMINALLY STERILIZED PHARMACEUTICAL PRODUCTS—PARAMETRIC RELEASE……3047 最终灭菌产品－放行参数＜1225＞VALIDATION OF COMPENDIAL METHODS……3050 药典方法的验证＜1227＞VALIDATION OF MICROBIAL RECOVERY FROM PHARMACOPEIAL ARTICLES (3053) 从药物中回收微生物的验证＜1230＞WATER FOR HEALTH APPLICATIONS……3055 健康用水＜1231＞WATER FOR PHARMACEUTICAL PURPOSES……3056 制药用水＜1241＞WATER–SOLID INTERACTIONS IN PHARMACEUTICAL SYSTEMS (3074) 在药物系统中水与固体的相互作用＜1251＞WEIGHING ON AN ANALYTICAL BALANCE……3076 关于分析天平的称重***＜1265＞Written Prescription Drug Information－Guidelines……….3078 书面的处方药信息－指南Dietary Supplements 营养补充剂General Tests and Assays 一般检查法与测定法＜2021＞MICROBIAL ENUMERATION TESTS—NUTRITIONAL AND DIETARY SUPPLEMENTS (3080)微生物数量实验－营养与食品添加剂＜2022＞MICROBIOLOGICAL PROCEDURES FOR ABSENCE OF SPECIFIED MICROORGANISMS—NUTRITIONAL AND DIETARY SUPPLEMENTS (3083)不得检出特定微生物的程序－营养与营养补充剂＜2023>MICROBIOLOGICAL ATTRIBUTES OF NONSTERILE NUTRITIONAL AND DIETARY SUPPLEMENTS……3087 非无菌的营养与食品添加剂中的微生物分布<2040>DISINTEGRATION AND DISSOLUTION OF DIETARY SUPPLEMENTS (3089) 食品添加剂的崩解与溶出<2091>WEIGHT VARIATION OF DIETARY SUPPLEMENTS……3092 食品添加剂的重量差异<2750>MANUFACTURING PRACTICES FOR DIETARY SUPPLEMENTS (3093) 食品添加剂的生产操作。
组织执行体内生物等效性试验的补充指南
附件9组织执行体内生物等效性试验的补充指南简介 (1)1. 范围 (1)2. 术语表 (1)3. 组织与管理 (4)4. 计算机系统 (4)5. 存档设施 (5)6. 基地设施 (5)7. 临床阶段 (5)8. 临床实验室 (6)9. 人员 (6)10. 质量保证 (7)11. 道德规范 (7)12. 监察管理 (7)13. 研究者 (8)14. 研究药品的接收、储存和处理 (8)15. 病例报告表 (9)16. 受试志愿者－招募办法 (9)17. 饮食因素 (9)18. 安全、不良反应及其不良反映报告 (9)19. 样品的采集、贮存以及生物材料的处理 (10)20. 生物分析数据（实验室阶段） (10)21. 文件 (11)22. 药代动力学和统计计算 (11)23. 研究报告 (11)参考文献附件1合同研究机构的标准操作规范列表举例简介多源药品（仿制药）需要在质量标准，有效性，安全性等方面与原创药（比较品）的要求相一致。
特别值得注意的是，多源药品与原创药应该是临床等效，可交换治疗的。
一个产品与其比较品（药学等效或药学替代品）之间的生物等效性试验只是对小数量患者进行药代动力学研究，并证明其治疗等效，从而避免了需要大量患者参与的临床实验。
在药代动力学研究当中，任何关于试验品安全性有效性的声明都只是基于对系统浓度测量的预测，这种系统浓度的测量方法是假设药品的基本近似血浆浓度就是其在靶位上浓度，所以可以产生相似的治疗结果。
因此可以说，生物等效性研究为多源药品（仿制药）提供其安全性，有效性的间接证明。
而通常，这也是证明产品安全有效的唯一方法。
所以，用合适的方法来进行生物等效性试验是至关重要的。
很多指南也强调了现场检查的重要性，通过现场检查来确保试验是符合GCP（良好的临床操作规范）标准的（1，2）。
WHO的资格预认证项目始于2001年，其目的是确保用于采购的药品其质量，安全性和有效性符合WHO的规范与标准（http://www.who.int/medicines）。
药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则
试验设计→备选设计 在某些情况下，只要试验设计和统计分析足够完 善，可以考虑备选的良好试验设计，例如对于半 衰期非常长的药物采用平行试验，以及对药动学 性质高度变异的药物采用多次给药试验。
当由于耐受性原因不能在健康受试者进行单剂量 试验， 并且对患者不适于进行单剂量试验时，可 以接受对患者进行多剂量试验。
生物分析报告应该包括所用生物分析方法的简短描述， 以及所有校正标样和质控样品的结果。
普通剂型生物等效性试验的设计、实施和评价
窄治疗指数药物 对于治疗指数窄的药品的特殊情况， AUC 的可接受 区间应该被缩窄为90.00~111.11%。
高变异性药物或药品 对于那些高变异性药品，如果认为 Cmax 差异较大对 于临床的影响不大，基于临床的充分理由，则可以放 宽接受范围。在这种情况下， Cmax 的接受范围可以 最宽为 69.84~143.19%。 根据受试者内变异放宽接受限的可能性不适用于 AUC，它的接受限保持在80.00~125.00%，不管变异 如何。
普通剂型生物等效性试验的设计、实施和评价
生物等效性评价→统计分析 生物等效性的评价是基于受试/参比制剂有关参数的 群体几何均值比的 90%置信区间。该方法相当于双 向单侧检验，其零假设是在 5%显著性水平的生物不 等效。
应该在试验计划中预先定义用于该分析的精确模型。 统计分析应该考虑可以合理假定对相应变量有影响的 方差来源。在方差分析中使用的各项通常是序列、 序列内受试者、周期和制剂。
在稳态下测定普通制剂生物等效性的试验中，应该测 定 AUC(0-τ), Cmax,ss, 和tmax,ss。 在生物等效性试验中采用非房室方法估计参数。
药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则
附录三药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则生物利用度是指剂型中的药物被吸进入血液的速率和程度。
生物等效性是指一种药物的不同制剂在相同的试验条件下，给以相同的剂量，反映其吸收速率和程度的主要动力学参数没有明显的统计学差异。
口服或其他非脉管内给药的制剂，其活性成分的吸收受多种因素的影响，包括制剂工艺、药物粒径、晶型或多晶型，处方中的赋形剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂、包衣材料、溶剂、助悬剂等。
生物利用度是保证药品内在质量的重要指标，而生物等效性则是保证含同一药物的不同制剂质量一致性的主要依据。
生物利用度与生物等效性概念虽不完全相同，但试验方法基本一致。
为了控制药品质量，保证药品的有效性和安全性，特制定本指导原则。
何种药物制剂需要进行生物等效性或生物利用度试验，可根据有关部门颁布的法规要求进行。
进行药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验的临床实验室和分析实验室，应提供机构名称以及医学、科学或分析负责人的姓名、职称和简历。
一、生物样品分析方法的基本要求生物样品中药物及其代谢产物定量分析方法的专属性和灵敏度，是生物利用度和生物等效性试验成功的关键。
首选色谱法，如HPLC、GC以及GC-MS、LC-MS、LC-MS-MS 联用技术，一般应采用内标法定量。
必要时也可采用生物学方法或生物化学方法。
由于生物样品取样量少、药物浓度低、内源性物质（如无机盐、脂质、蛋白质、代谢物）及个体差异等多种因素影响生物样品测定，所以必须根据待测物的结构、生物介质和预期的浓度范围，建立适宜的生物样品分析方法，并对方法进行验证。
1．专属性必须证明所测定的物质是原形药物或特定的活性代谢物，内源性物质和相应的代谢物不得干扰样品的测定。
对于色谱法至少要提供空白生物样品色谱图、空白生物样品外加对照物质色谱图（注明浓度）及用药后的生物样品色谱图。
对于复方制剂应特别加强专属性研究，以排除可能的干扰。
对于LC-MS和LC-MS-MS方法，应着重考察基质效应。
USP体内生物等效性试验指南(第一部分)
USP<1090>体内生物等效性试验指南?第一部分背景该章节提出进行药物制剂性能体内及体外评估的有关建议。
该章节提供指导目的是为科学家或医师欲通过找到可以替代与人体临床试验相关或临床试验前研究的方法，用于评估药物制剂性能。
USP-NF提供原料药、辅料以及成品的质量标准。
法定物质或制剂的USP-NF中每一个品种正文均对应一个官方批准的原料药或制剂。
品种正文包括产品定义；包装，储存条件；以及质量标准内容。
质量标准包括一系列通用的检查（性状、鉴别、杂质、含量测定）以及特定的检查项目，每个检查具有一个或多个分析方法以及限度要求。
质量标准是药物制剂不可或缺的重要属性。
满足USP-NF的标准，在全球范围内均可作为高质量药物制剂的保障，并且是生物等效性（BE）、可替代的多来源药物制剂获批的必要要求。
多来源药物制剂（Multisource drugproducts）必须达到体内及/或体外试验特性标准，以确认具有治疗等效性及可替代性。
在不同的国家，可替代的多来源药物制剂的法规获批情况是不同的（参考即将颁布的章节《药物制剂选择的要点Essentials for DrugProduct Selection》（1096）仍在议）。
药物制剂（drug performance）可被定义为活性成分（API）从药物制剂中的释放，产生API的体内利用度可以获得理想的疗效。
该章节讨论了决定药物制剂特性的体内及体外方法，重点讨论口服固体制剂方面。
该章节参考了FDA指导原则，《行业指导原则-口服制剂生物利用度及生物等效性研究-基本研究Guidance forIndustry—Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally AdministeredDrug Products—General Considerations（2003）》请以文件名检索)，以及WHO文件，《附录7 多来源（仿制）药物制剂：建立可替代性注册要求的指导原则Annex7 Multisource (Generic) Pharmaceutical Products: Guidelines on RegistrationRequirements to Establish Interchangeability（2006）》 en/;请以文件名检索)。
2015药典 药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则
(2) 使用的生产批次应该确实保证产品和过程在工业规 模可行。在生产批次规模小于100 000单位时，需要整个生 产批次的样 品供抽样用。
(3)对于受试批号药品，应该建立其关键性质量属性的 特点和说明，如溶出度。
(4) 为支持申请，应该从额外的预备性试验或整个生产 批次的产品取样，与生物等效性试验的受试批次的样品比 较，并在采用 合适的溶出度检验条件时，应显示相似的体外 溶出曲线。
采样时间
应该采集数目足够多的样品，以充分描述血浆浓度-时 间曲线。采样方案应该在预计的附近包括密集的采样 点，以可靠地估计 暴露峰值。采样方案应该特别计划，避免 cm a x 成为浓度-时间曲线上的第一个点。采样方案也应覆盖血 浆浓度-时I p 曲线足够
长时间，以可靠地估计暴露程度，为 达此目的，％需要A U C (。—)至少覆盖A U C V ^) 的80%。但对 于任何普通剂型的生物等 效性试验，无论药物的半衰期多
1. S 试验的实施标准化
应该将检查条件标准化，
除受试药品外涉及的其他因
素的变异最小。因此，推荐标准化的餐食、液体摄人和 运动。
应该规定试验日的给药时间。受试者在给药前应禁食至 少8小时，除非另外说明理由。由于摄人液体可能影响口服 剂型的胃排 空，所以受试和参比药品应该用标准体积液体服 用(一般为200m l) 。推荐除给药前1小时至给药后1小时 外，任意饮水，并且给药 后至少4小时不进食。给药后用餐 在组成和时间上应该标准化，持续足够长时间（如12小时）。
对其他全身作用的普通药物剂型，应该类似地论证受试 药品批次的代表性。
试验药品的包装
应该对每位受试者和每个周期分别包装参比药品和受试 药品，在它们被运往试验地点之前或在试验地点进行包装。 包装（包 括标签）应按照G M P 规定进行^应当能够清楚地鉴 别对每位受试者在每个试验周期给予的药品。
美国药典（USP）沿革及2007年版简介
美国药典（USP）沿革及2007年版简介美国药典（USP）沿革及2007年版简介1820年1月1日，11位医生在美国国会大厦的参议院聚会，商讨创作USP。
他们意图编出一部最佳治疗药品的汇编，给出适用的药名，并提供制剂的处方。
经过不到一年的时间，USP第一版于1820年12月15日出版。
它的前言提出，刊印药典的目的是从具有治疗效力的物质中，选择那些功能充分证实、作用明确了解的药物，并由此做出制剂，使其效力得到最大的发挥。
它也要给采用的各种药物提出一个合适而确切的名称，以防止医师与药师间交流的麻烦与不确定性。
这一要求在今天的药典中仍然如此。
随着时间的推移，USP的性质从处方汇编改变为药品标准的汇编。
它的出版周期也改变了，从1840年到1942年，每10年一版；1942到2000年，每5年一版；从2002年开始每年一版。
1888年，美国药学会出版了第一部国家处方集，名称叫非法定制剂的国家处方集，简称NF。
USP和NF是被1906年美国食品药品法和1938年的食品药品和化妆品法所认可的。
1975年USP与NF合并出版，叫USP-NF。
现在，USP根据分析和计量科学以及其他相关学科的进展，继续发展USP-NF成为提供药品标准的汇编。
USP30版与NF25版于2007年5月1日实施。
它收载了药物、生物制品、食品增补剂和赋形剂的科学标准，可用于生产各种剂型和成品。
USP30-NF25各论中所提供的所有物品（除极少数外）在美国都是法定上市的或者含在法定上市的物品中。
在USP-NP的各论中，一个物质（原料）或制品（制剂）列有该物品的定义、包装、储存、其他项以及技术要求。
技术要求包括一系列的常用试验（性状、鉴别、杂质、含量测定）和特殊试验，每项试验用一种或多种分析方法及其判定标准。
组分是指药物或赋形剂。
赋形剂是指有意加入到剂型的组方中，除了活性物质以外的任何成分，但它不一定是无活力的。
药物和赋形剂可以是合成的、半合成的、来自自然界的或用重组技术生产的。
USP 通用章节目录-推荐下载
USP29-通用章节指导目录(附录)Guide to General Chapters 通用章节指导目录中此颜色并且带有“***”的为新增内容。
General Requirements for Test and Assays 检查与含量分析的一般要求＜1＞INJECTIONS……2455 注射剂＜11＞USP REFERENCE STANDARDS……2458 USP对照品Apparatus for Test and Assays 用于检查与含量分析的器具＜16＞AUTOMATED METHODS OF ANALYSIS……2491 自动化分析方法＜21＞THERMOMETERS……2497 温度计＜31＞VOLUMETRIC APPARATUS……2497 容量器具＜41＞WEIGHTS AND BALANCES……2499 砝码与天平Microbiological Tests 微生物检查法＜51＞ANTIMICROBIAL EFFECTIVENESS TESTING……2499 抗菌剂有效性检查法＜55＞BIOLOGICAL INDICATORS—RESISTANCE PERFORMANCE TESTS (2501)生物指示剂－耐药性实验＜61＞MICROBIAL LIMIT TESTS……2503 微生物限度检查法＜71＞STERILITY TESTS……2508 无菌检查法 Biological tests and assays 生物检查法与测定法＜81＞ANTIBIOTICS—MICROBIAL ASSAYS……2513 抗生素－微生物测定＜85＞BACTERIAL ENDOTOXINS TEST……2521 细菌内毒素检查法＜87＞BIOLOGICAL REACTIVITY TESTS, IN VITRO……2525 体外的生物反应性检查法＜88＞BIOLOGICAL REACTIVITY TESTS, IN VIVO……2526 体内的生物反应性检查法＜91＞CALCIUM PANTOTHENATE ASSAY……2530 泛酸钙测定法＜111＞DESIGN AND ANALYSIS OF BIOLOGICAL ASSAYS……2531 生物测定法的设计与分析＜115＞DEXPANTHENOL ASSAY……2543 右泛醇（拟胆碱药）测定法＜121＞INSULIN ASSAYS……2544 胰岛素测定法＜141＞PROTEIN—BIOLOGICAL ADEQUACY TEST……2546 蛋白质－生物适应性试验＜151＞PYROGEN TEST……2546 热原检查法＜161＞TRANSFUSION AND INFUSION ASSEMBLIES AND SIMILAR MEDICAL DEVICES (2547) 输血输液用具以及相类似的医疗器械＜171＞VITAMIN B12 ACTIVITY ASSAY……2548 维生素B12活性测定法Chemical Tests and assays 化学实验与测定法＜181＞IDENTIFICATION—ORGANIC NITROGENOUS BASES (2549)鉴别－有机氮碱？＜191＞IDENTIFICATION TESTS—GENERAL……2550 鉴别实验－通用＜193＞IDENTIFICATION—TETRACYCLINES……2551 鉴别－四环素＜197＞SPECTROPHOTOMETRIC IDENTIFICATION TESTS......2552 分光光度计鉴别实验＜201＞THIN-LAYER CHROMATOGRAPHIC IDENTIFICATION TEST.. (2553)薄层色谱鉴别实验Limit Test 限度检查法＜206＞ALUMINUM……2554 铝＜211＞ARSENIC……2554 砷＜221＞CHLORIDE AND SULFATE……2555 氯和硫＜223＞DIMETHYLANILINE……2555 二甲基苯胺＜226＞4-EPIANHYDRO-TETRACYCLINE……2556 4－？－四环素＜231＞HEAVY METALS……2556 重金属＜241＞IRON……2557 铁＜251＞LEAD……2558 铅＜261＞MERCURY……2558 汞＜271＞READILY CARBONIZABLE SUBSTANCES TEST……2560 易碳化物检查法＜281＞RESIDUE ON IGNITION……2560 灼烧残渣＜291＞SELENIUM……2560 硒Other Tests and Assays 其它检查法与测定法＜301＞ACID-NEUTRALIZING CAPACITY……2561 酸中和容量＜311＞ALGINATES ASSAY……2562 藻酸盐测定法＜331＞AMPHETAMINE ASSAY……2562 苯丙胺测定法<341> ANTIMICROBIAL AGENTS—CONTENT……2563 抗菌剂－含量<345> Assay for Citric Acid/Citrate and Phosphate……2565 柠檬酸/柠檬酸盐和磷酸盐的测定＜351＞ASSAY FOR STEROIDS……2565 类固醇（甾类化合物）测定法＜361> BARBITURATE ASSAY……2565 巴比妥类药物测定法＜371＞COBALAMIN RADIOTRACER ASSAY……2566 钴铵素放射性跟踪剂测定法＜381＞ELASTOMERIC CLOSURES FOR INJECTIONS……2567 注射剂的弹性密封件＜391＞EPINEPHRINE ASSAY……2567 肾上腺测定法＜401＞FATS AND FIXED OILS……2568 脂肪与混合油＜411＞FOLIC ACID ASSAY……2571 叶酸测定法＜425＞IODOMETRIC ASSAY—ANTIBIOTICS……2572 碘量检查法－抗生素＜429＞LIGHT DIFFRACTION MEASUREMENT OF PARTICLE SIZE (2572)粒子尺寸的光衍射测量＜431＞METHOXY DETERMINATION……2575 甲氧基测定法＜441＞NIACIN OR NIACINAMIDE ASSAY……2576 烟酰或烟酰胺测定法＜451＞NITRITE TITRATION……2578 亚硝酸盐滴定＜461＞NITROGEN DETERMINATION……2578 氮测定法＜466＞ORDINARY IMPURITIES……2579 一般杂质＜467＞ORGANIC VOLATILE IMPURITIES……2580 有机的易挥发杂质＜471＞OXYGEN FLASK COMBUSTION……2590 氧瓶燃烧法＜481＞RIBOFLAVIN ASSAY……2590 核黄素测定法＜501＞SALTS OF ORGANIC NITROGENOUS BASES……2591 有机氮盐＜511＞SINGLE-STEROID ASSAY……2591 单一的类固醇测定法＜521＞SULFONAMIDES……2592 磺胺制剂＜531＞THIAMINE ASSAY……2593 硫胺素测定法＜541＞TITRIMETRY……2593 滴定法＜551＞ALPHA TOCOPHEROL ASSAY……2596 α－维生素E测定法＜561＞ARTICLES OF BOTANICAL ORIGIN……2596 植物起源的药品＜563＞IDENTIFICATION OF ARTICLES OF BOTANICAL ORIGIN……2603 植物药品的鉴别＜565＞BOTANICAL EXTRACTS……2609 植物提取＜571＞VITAMIN A ASSAY……2611 维生素A的测定法＜581＞VITAMIN D ASSAY……2612 维生素D的测定法＜591＞ZINC DETERMINATION……2616 锌的测定法Physical Test and Determinations 物理检查与测定法INHALERS, AND DRY POWDER ＜601＞AEROSOLS, NASAL SPRAYS,USP28METERED-DOSEINHALERS……2617 气溶胶，鼻用喷雾剂，定量吸入器与干粉吸入器＜611＞ALCOHOL DETERMINATION……2637 乙醇测定法＜616＞BULK DENSITY AND TAPPED DENSITY……2638 堆密度与拍实密度＜621＞CHROMATOGRAPHY…….2639 色谱法＜631＞COLOR AND ACHROMICITY……2651 呈色与消色＜641＞COMPLETENESS OF SOLUTION……2652 完全溶解＜643＞TOTAL ORGANIC CARBON……2652 总有机碳＜645＞WATER CONDUCTIVITY……2653 水电导率＜651＞CONGEALING TEMPERATURE……2654 凝点温度＜661＞CONTAINERS……2655 容器＜671＞CONTAINERS—PERMEATION……2663 容器－渗透＜691＞COTTON……2664 棉花＜695＞CRYSTALLINITY……2665 结晶性＜696＞Crystallinity Determination By Solution Calorimetry……2666 通过溶液量热学测定结晶性＜698＞DELIVERABLE VOLUME……2667 可转移的体积＜699＞DENSITY OF SOLIDS……2669 固体密度＜701＞DISINTEGRATION……2670 崩解时限***＜701＞Disintegration (Harmonized Chapter, Official April 1,2006)………..2671 崩解时限（协调的章节，法定日期，2006.4.1）＜711＞DISSOLUTION……2673 溶出度***＜711＞Dissolution (Harmonized Chapter, Official April 1,2006)………..2675 溶出度（协调的章节，法定日期，2006.4.1）＜721＞DISTILLING RANGE……2682 馏程＜724＞DRUG RELEASE……2682 药物释放度***＜724＞Drug releasee (Harmonized Chapter, Official April 1,2006)………..2690 药物释放度（协调的章节，法定日期，2006.4.1）＜726＞ELECTROPHORESIS……2694 电泳 ＜727＞CAPILLARY ELECTROPHORESIS……2696 毛细管电泳法***＜730＞Plasma Spectrochemistry….2700 血浆光谱化学＜731＞LOSS ON DRYING……2704 干燥失重＜733＞LOSS ON IGNITION……2704 灼烧失重＜736＞MASS SPECTROMETRY……2705 质谱＜741＞MELTING RANGE OR TEMPERATURE……2708 熔距或熔点＜751＞METAL PARTICLES IN OPHTHALMIC OINTMENTS……2709 眼用软膏中的金属粒子＜755＞MINIMUM FILL……2710 最低装填量＜761＞NUCLEAR MAGNETIC RESONANCE……2710 核磁共振＜771＞OPHTHALMIC OINTMENTS……2715 眼用软膏＜776＞OPTICAL MICROSCOPY……2716 光学显微镜＜781＞OPTICAL ROTATION……2718 旋光＜785＞OSMOLALITY AND OSMOLARITY……2718 同渗重摩与同渗容摩＜786＞PARTICLE SIZE DISTRIBUTION ESTIMATION BY ANALYTICAL SIEVING (2720) 通过筛分法估算粒子分布＜788＞PARTICULATE MATTER IN INJECTIONS……2722 注射剂中的颗粒＜789＞PARTICULATE MATTER IN OPHTHALMIC SOLUTIONS……2729 眼用溶液中的颗粒＜791＞pH (2730)＜795＞PHARMACEUTICAL COMPOUNDING—NONSTERILE PREPARATIONS (2731) 药物混合－非无菌制剂＜797＞PHARMACEUTICAL COMPOUNDING—STERILE PREPARATIONS (2735) 药物混合－无菌制剂＜801＞POLAROGRAPHY……2752 极谱法＜811＞POWDER FINENESS……2754 粉剂细度＜821＞RADIOACTIVITY……2755 放射性＜823＞RADIOPHARMACEUTICALS FOR POSITRON EMISSION TOMOGRAPHY —COMPOUNDING……2763 用于正电子发射断层摄影术的放射性药物＜831＞REFRACTIVE INDEX……2766 折光率＜841＞SPECIFIC GRAVITY……2766 比重＜846＞SPECIFIC SURFACE AREA……2767 比表面积＜851＞SPECTROPHOTOMETRY AND LIGHT-SCATTERING……2770 分光光度计与光散射＜861＞SUTURES—DIAMETER…2775 缝线－直径＜871＞SUTURES—NEEDLE ATTACHMENT……2775 缝线－穿孔实验＜881＞TENSILE STRENGTH…..2776 张力＜891＞THERMAL ANALYSIS……2776 热分析＜905＞UNIFORMITY OF DOSAGE UNITS……2778 制剂单位的含量均匀度＜905＞UNIFORMITY OF DOSAGE UNITS (Harmonized Chapter, Official April 1,2006)……2780 制剂单位的含量均匀度（协调的章节2006.4.1）＜911＞VISCOSITY……2785 粘度＜921＞WATER DETERMINATION……2785 水测定法＜941＞X-RAY DIFFRACTION……2788 X光衍射General Information 通用信息＜1010＞ANALYTICAL DATA—INTERPRETATION AND TREATMENT (2790)分析数据－解释与处理＜1015＞AUTOMATED RADIOCHEMICAL SYNTHESIS APPARATUS (2801) 放射性自动合成装置＜1031＞THE BIOCOMPATIBILITY OF MATERIALS USED IN DRUG CONTAINERS, MEDICAL DEVICES, AND IMPLANTS (2802)用于药物容器、医疗设施和植入剂的材料的生物相容性＜1035＞BIOLOGICAL INDICATORS FOR STERILIZATION……2811 灭菌用生物指示剂＜1041＞BIOLOGICS……2814 生物制剂***＜1043＞Ancillary Material for Cell, Gene, and Tissue-Engineered Products…….2814 细胞，基因与组织设计产品的辅助材料＜1045＞BIOTECHNOLOGY-DERIVED ARTICLES……2821 生物技术提取产品＜1046＞CELL AND GENE THERAPY PRODUCTS……2831 细胞与基因治疗产品＜1047＞BIOTECHNOLOGY-DERIVED ARTICLES—TESTS……2858 生物技术产品－检查法＜1048＞QUALITY OF BIOTECHNOLOGICAL PRODUCTS: ANALYSIS OF THE EXPRESSION CONSTRUCT IN CELLS USED FOR PRODUCTION OF r-DNA DERIVED PROTEIN PRODUCTS1 (2883)生物产品质量：从蛋白质产品中提取的r-DNA产品在细胞中表达结构的分析＜1049＞QUALITY OF BIOTECHNOLOGICAL PRODUCTS: STABILITY TESTING OF BIOTECHNOLOGICAL/BIOLOGICAL PRODUCTS1 (2884)生物技术产品的质量：生物技术/生物产品的稳定性实验＜1050＞VIRAL SAFETY EVALUATION OF BIOTECHNOLOGY PRODUCTS DERIVED FROM CELL LINES OF HUMAN OR ANIMAL ORIGIN (2887)从人或动物细胞中提取的生物技术产品的病毒安全性评估＜1051＞CLEANING GLASS APPARATUS……2896 玻璃容器的清洗＜1061＞COLOR—INSTRUMENTAL MEASUREMENT……2896 显色－仪器测量***＜1065＞Ion Chromatography………2898 离子色谱法＜1074＞EXCIPIENT BIOLOGICAL SAFETY EVALUATION GUIDELINES (2900) 赋形剂（辅料）生物安全性评估指导＜1075＞GOOD COMPOUNDING PRACTICES……2903 好的混合操作＜1078＞GOOD MANUFACTURING PRACTICES FOR BULK PHARMACEUTICAL EXCIPIENTS (2906)批药品赋形剂的生产管理规范***＜1079＞Good Storage and Shipping Practices……2915 良好的贮存与船运规范＜1081＞GEL STRENGTH OF GELATIN……2920 白凝胶的凝胶强度＜1086＞IMPURITIES IN OFFICIAL ARTICLES……2920 药典物品中的杂质＜1087＞INTRINSIC DISSOLUTION……2923 内部的溶出度＜1088＞IN VITRO AND IN VIVO EVALUATION OF DOSAGE FORMS (2924) 体内与体外的剂型的评估＜1090＞IN VIVO BIOEQUIVALENCE GUIDANCES……29291 体内生物等效性指导＜1091＞LABELING OF INACTIVE INGREDIENTS……2968 非活性成分的标示＜1101＞MEDICINE DROPPER……2969 医用滴管＜1111＞MICROBIOLOGICAL ATTRIBUTES OF NONSTERILE PHARMACEUTICAL PRODUCTS (2969)非无菌药品中的微生物分布＜1116＞MICROBIOLOGICAL EVALUATION OF CLEAN ROOMS AND OTHER CONTROLLED ENVIRONMENTS……2969 洁净的房间与其它可控环境的微生物评估＜1118＞MONITORING DEVICES—TIME, TEMPERATURE, AND HUMIDITY (2976)监控装置－时间、温度与湿度＜1119＞NEAR-INFRARED SPECTROPHOTOMETRY……2979 近红外分光光度测定法***＜1120＞Raman Spectrophotometry……..2983 Raman分光光度测定法＜1121＞NOMENCLATURE……2988 命名***＜1136＞Packaging－Unit-of-Use……2989 包装－单元使用＜1146＞PACKAGING PRACTICE—REPACKAGING A SINGLE SOLID ORAL DRUG PRODUCT INTO A UNIT-DOSE CONTAINER……2990 包装操作－将单一固体口服药品产品再包装成单元剂量＜1150＞PHARMACEUTICAL STABILITY……2994 药物稳定性＜1151＞PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS……2996 药物剂型＜1160＞PHARMACEUTICAL CALCULATIONS IN PRESCRIPTION COMPOUNDING (3006) 按处方混合的药物的计算＜1171＞PHASE-SOLUBILITY ANALYSIS……3016 相溶解分析***＜1174＞Powder Flow….3017 粉末流动性＜1176＞PRESCRIPTION BALANCES AND VOLUMETRIC APPARATUS….3020 处方天平与容量器具***＜1177＞Good Packaging Practices….3021 良好的包装操作***＜1178＞Good Repackaging Practices….3023 良好的再包装操作＜1181＞SCANNING ELECTRON MICROSCOPY……3025 扫描电子显微镜＜1191＞STABILITY CONSIDERATIONS IN DISPENSING PRACTICE……3029 分装操作中稳定性考察＜1196＞PHARMACOPEIAL HARMONIZATION……3031 药典的一致性＜1207＞STERILE PRODUCT PACKAGING—INTEGRITY EVALUATION (3035) 无菌产品包装－完整性评估＜1208＞STERILITY TESTING—VALIDATION OF ISOLATOR SYSTEMS (3037) 无菌实验－隔离系统的验证＜1209＞STERILIZATION—CHEMICAL AND PHYSICOCHEMICAL INDICATORS AND INTEGRATORS……3040 灭菌－化学与物理化学的指示剂以及二者的综合＜1211＞STERILIZATION AND STERILITY ASSURANCE OF COMPENDIAL ARTICLES (3041)药典物品中的灭菌与灭菌保证＜1216＞TABLET FRIABILITY……3046 片剂的脆碎度＜1221＞TEASPOON……3047 茶匙＜1222＞TERMINALLY STERILIZED PHARMACEUTICAL PRODUCTS—PARAMETRIC RELEASE……3047 最终灭菌产品－放行参数＜1225＞VALIDATION OF COMPENDIAL METHODS……3050 药典方法的验证＜1227＞VALIDATION OF MICROBIAL RECOVERY FROM PHARMACOPEIAL ARTICLES (3053) 从药物中回收微生物的验证＜1230＞WATER FOR HEALTH APPLICATIONS……3055 健康用水＜1231＞WATER FOR PHARMACEUTICAL PURPOSES……3056 制药用水＜1241＞WATER–SOLID INTERACTIONS IN PHARMACEUTICAL SYSTEMS (3074) 在药物系统中水与固体的相互作用＜1251＞WEIGHING ON AN ANALYTICAL BALANCE……3076 关于分析天平的称重***＜1265＞Written Prescription Drug Information－Guidelines……….3078 书面的处方药信息－指南Dietary Supplements 营养补充剂General Tests and Assays 一般检查法与测定法＜2021＞MICROBIAL ENUMERATION TESTS—NUTRITIONAL AND DIETARY SUPPLEMENTS (3080)微生物数量实验－营养与食品添加剂＜2022＞MICROBIOLOGICAL PROCEDURES FOR ABSENCE OF SPECIFIED MICROORGANISMS—NUTRITIONAL AND DIETARY SUPPLEMENTS (3083)不得检出特定微生物的程序－营养与营养补充剂＜2023>MICROBIOLOGICAL ATTRIBUTES OF NONSTERILE NUTRITIONAL AND DIETARY SUPPLEMENTS……3087 非无菌的营养与食品添加剂中的微生物分布<2040>DISINTEGRATION AND DISSOLUTION OF DIETARY SUPPLEMENTS (3089) 食品添加剂的崩解与溶出<2091>WEIGHT VARIATION OF DIETARY SUPPLEMENTS……3092 食品添加剂的重量差异<2750>MANUFACTURING PRACTICES FOR DIETARY SUPPLEMENTS (3093) 食品添加剂的生产操作。
生物等效性试验方法及规程
生物等效性试验方法及规程work Information Technology Company.2020YEAR生物等效性试验方法及规程生物等效性主要包括临床应用的安全性与有效性。
仿制药的研究开发与临床药品应用的替换，其基本要求都是不同制剂间具有生物等效性。
所以，生物等效性试验有着非常重要的地位和作用。
但是对于试验方法，很多都不知道，下面就为大家简单的介绍一下吧生物等效性试验方法一般包括体内和体外两种方法，下面就为大家简单的介绍一下：1.药代动力学法：测量生物样本如全血，血浆，血清，或其他生物样本中药物的活性成份，或其代谢产物的浓度与时间的关系；体外法：此种方法具有已确立好的体内外相关关系，可用于预测人体生物利用度的相关数据．2.人体体内法：测量尿样样本中药物的活性成份，或其代谢产物的浓度与时间的关系。
3.药效法：测量药物的活性成份，或其代谢产物的即时药效与时间的关系。
4.临床试验法：通过设计良好的临床比较试验以综合的疗效终点指标来确立生物等效性。
5.体外方法通常为体外溶出度测定法：能够确保体内生物利用度。
6.FDA认可的任何其它用于测量生物利用度和生物等效性的方法。
以上是我为大家介绍的一些方法，现在就来简单的介绍一下实验前应准备那些：1.材料1.1药政部门同意进行生物等效性试验的批文，同一批号的药检部门的检验报告书。
1.2同类制剂的临床文献，应有疗效分析，不良反应及药代动力学的内容。
1.3受试药的临床前药理和毒理试验的报告及生物等效性试验的计划。
1.4受试药制剂及少量纯品(供作标准曲线用)，参比药制剂。
2.受试者为了减少个体误差并保障受试者的安全，应注意以下几点:2.1选男性青年：年龄相差不超过10岁。
身长以160一180cm为宜。
体重应在标准体重土10%范围内。
我国标准体重可按下式估算:标准体重kg二0.7火(身高cm一8的。
特殊药物可选用妇女、儿童、肿瘤病人，不受上述限制。
2.2受试前检查：心电图、血压、肝肾功能、血常规等应正常，记录既往病史和既往用药史。
美国FDA关于“氯氮平片：体内生物等效性和体外溶出试验” 的行业指南
美国FDA关于“氯氮平片：体内生物等效性和体外溶出试验” 的行业指南（2005年6月第一修订版）审评四部八室王水强摘要：本文为FDA针对氯氮平制定的指南，推荐仅用病人进行稳态研究以评价氯氮平产品的生物等效性，并阐述了体外溶出试验的具体方法。
关键词：氯氮平生物等效性指南本指南代表美国食品和药品监督管理局（FDA）有关本专题的当前考虑。
它不给也不代表任何人创造或赋予任何权利，也不是为了约束FDA或公众。
如果你想讨论另一种方法，请联系负责执行本指南的FDA工作人员。
如果你不能找到相应的FDA工作人员，请拨打本指南标题页上的电话。
一、介绍在简化新药申请（ANDAs）的赞助者进行氯氮平clozapine仿制药的生物等效性研究设计时，本指南提供了一些忠告（推荐）。
1996 年11月公布了相同主题的一个指南，本文件对其忠告进行了修订。
在 1996的指南中，对于仿制氯氮平产品的生物等效性研究，当局推荐健康受试者以及适当的患者均可给予氯氮平片。
在氯氮平生物等效性研究期间，由于很多健康受试者出现严重不良事件，诸如低血压、心动过缓、晕厥以及心搏停止（asystole），FDA正在推荐不能用健康受试者进行研究。
除此之外, 也不再推荐用12.5mg剂量进行的单剂量研究。
取而代之，本指南推荐以服用最高剂量规格（如100mg片剂）的患者进行多剂量给药的生物等效性研究。
本指南中描述的试验方案，其设计旨在降低不良事件的可能性，如果万一发生不良事件，保证可以获得适当治疗。
FDA的指南文件（包括本指南）不是制定法律上强制的责任。
而相反，指南描述主管部门当前有关某个专题的想法，应当作为一个建议来看待，除非引用的是具体的法规或法令要求。
主管部门指南中使用“应当”这一词意味着某种事情是建议的或推荐，但不是必需的。
二、背景氯氮平，一种具有强效抗精神病（antipsychotic）特性的二苯氧氮杂卓类dibenzodiazepine衍生物，其适应症为“对标准抗精神病药物治疗疗效不佳的严重精神分裂症病人”，在精神病临床实践中，与应用该药有关的agranulocytosis和seizures的危险性大是限制氯氮平广泛应用的主要因素。
化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则
化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则人体生物等效性研究的目的是通过比较原研药与仿制药在体内药代动力学特性、药效学特性和药动学特性等方面的相似性，评估仿制药的疗效和安全性。
因此，在人体生物等效性研究中需要考虑的关键要点如下。
首先，选择合适的研究设计。
人体生物等效性研究可采用交叉设计、平行设计或随机设计等研究设计。
交叉设计可以比较同一受试者在不同时段内接受原研药和仿制药的药物曲线，提高研究效率和可靠性。
平行设计可以降低实验误差，保证结果的可靠性。
随机设计可以避免偏倚，提高研究的可信度。
其次，制定合理的研究方案。
研究方案应包括研究目标、研究设计、样本容量估计、受试者纳入和排除标准、给药剂量选择及给药途径等内容。
合理的研究方案可以在保证结果可信度的情况下，降低研究成本和周期。
第三，选择恰当的生物标志物。
生物标志物是评价药物疗效和安全性的一种客观指标。
在人体生物等效性研究中，可以选择血药浓度、尿药浓度、血脑屏障透过率和临床疗效等生物标志物进行评价。
选择恰当的生物标志物可以准确评估仿制药的疗效和安全性。
最后，进行统计分析和解释结果。
研究结果需要进行统计学分析，以比较原研药与仿制药在药代动力学特性、药效学特性和药动学特性等方面的差异。
同时，在解释结果时要考虑到数据的可靠性、机体差异、环境因素等潜在影响因素，提高研究结果的准确性和可靠性。
综上所述，化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则包括选择合适的研究设计、制定合理的研究方案、选择恰当的生物标志物以及进行统计分析和解释结果等方面。
这些原则的遵循可以保证仿制药质量和疗效的可靠评估，为仿制药的进一步研发和上市提供科学依据。
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USP<1090>体内生物等效性试验指南第一部分背景该章节提出进行药物制剂性能体内及体外评估的有关建议。
该章节提供指导目的是为科学家或医师欲通过找到可以替代与人体临床试验相关或临床试验前研究的方法，用于评估药物制剂性能。
USP-NF提供原料药、辅料以及成品的质量标准。
法定物质或制剂的USP-NF中每一个品种正文均对应一个官方批准的原料药或制剂。
品种正文包括产品定义；包装，储存条件；以及质量标准内容。
质量标准包括一系列通用的检查（性状、鉴别、杂质、含量测定）以及特定的检查项目，每个检查具有一个或多个分析方法以及限度要求。
质量标准是药物制剂不可或缺的重要属性。
满足USP-NF的标准，在全球范围内均可作为高质量药物制剂的保障，并且是生物等效性（BE）、可替代的多来源药物制剂获批的必要要求。
多来源药物制剂（Multisource drugproducts）必须达到体内及/或体外试验特性标准，以确认具有治疗等效性及可替代性。
在不同的国家，可替代的多来源药物制剂的法规获批情况是不同的（参考即将颁布的章节《药物制剂选择的要点Essentials for DrugProduct Selection》（1096）仍在议）。
药物制剂（drug performance）可被定义为活性成分（API）从药物制剂中的释放，产生API的体内利用度可以获得理想的疗效。
该章节讨论了决定药物制剂特性的体内及体外方法，重点讨论口服固体制剂方面。
该章节参考了FDA指导原则，《行业指导原则-口服制剂生物利用度及生物等效性研究-基本研究Guidance forIndustry—Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally AdministeredDrug Products—General Considerations（2003）》请以文件名检索)，以及WHO文件，《附录7 多来源（仿制）药物制剂：建立可替代性注册要求的指导原则Annex7 Multisource (Generic) Pharmaceutical Products: Guidelines on RegistrationRequirements to Establish Interchangeability（2006）》 en/;请以文件名检索)。
FDA的指导原则主要适合于在美国境内使用；各国家/地区药物制剂监督机构可以使用WHO、FDA和其他由国家/地区的指南。
一旦获得批准，药物制剂质量控制可以在一定程度上由内部或公开标准进行，包括性能检查。
USP提供了以下通则，描述了这些检查及实施步骤：《崩解度》<701>、《溶出度》<711>、《药物释放》<724>，《药物制剂的体内及体外评价》<1088>以及《溶出度实验方法的建立和验证》（1092）。
该章节提供了生物等效性（BE）研究以及溶出曲线对比实施的通用信息，BE研究作为体内药物制剂特性检查的替代方法，溶出曲线对比作为体外药物制剂特性检查的方法。
该章节还讨论了针对特定药物制剂的体内BE豁免条件，并且叙述了如何应用生物药剂学分类系统（BCS）进行药物制剂性能的预测。
该章节的附件定义了关键科学术语，并提供了FDA及WHO药物制剂释义评估的对比。
生物利用度，生物等效性以及溶出度生物利用度（BA）研究主要是测定药物从口服制剂中释放并到达作用部位的过程及速度（参见FDA指导原则《行业指导原则-口服制剂生物利用度及生物等效性研究-基本研究Guidancefor Industry—Bioavailability andBioequivalence Studies for Orally AdministeredDrug Products—General Considerations（2003）》）。
BA 是一种间接的或替代性的测量方法，针对API或活性分子从药物制剂中释放并被吸收且在目标作用部位可被利用的速率及程度。
BA数据提供了全身暴露量（systemic drug exposure）的估算，包括药物的吸收率。
对于不是由血液吸收的药物制剂，利用度的评估由可反映API或活性分子在目标作用部位可被利用的速度及程度的检测决定。
如果在与特定参比制剂比较时，试验药在吸收速度与程度上与其比并没有显著性差异，则药物制剂被认为是具有生物等效性，前提是在相似的试验条件下，或单剂量或多剂量，以相同的剂型服用相同活性分子的相同摩尔剂量。
在规定时间内，BA与BE通常可以通过连续地测量体内循环中药物和/或代谢物浓度来确定。
当全身药物浓度不能或者不合适被测量时，BE研究可采取其他方法。
一些情况下，决定生物等效的间接方法包括药效学指标，临床终点以及体外研究，其中体外研究的典型方法是进行受试制剂与参比制剂的溶出曲线对比。
BA与BE的信息在提交申报资料时是非常重要部分。
概况的说，BA信息概况性的阐述了API的吸收、分布、代谢以及排泄。
对于创新药，通过与批准临床试验产品、用于安全性/有效性试验产品进行生物利用度比较，BE研究建立了即将上市产品的特性。
对于仿制药的研发及获批，试验药物制剂必须与参比制剂（RLD）（通常是指由合适的监管当局指定的原研产品或者创新产品）。
具有生物等效性。
ICH指导文件Q6A《质量标准：新原料药及新制剂产品的检查程序与可接受标准：化学物质（2000）Guidanceon Q6A Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New DrugSubstances and New Drug Products: Chemical Substances》请以文件名检索)，提供了设定药物制剂特性可接受标准的方法。
该方法依赖于基于临床可接受批次的溶出度或崩解度，按照FDA的方式。
BE研究集中在药物制剂特性上，通常涉及两种药物制剂的对比：试验药（T）以及对照（R）或参比药物制剂。
监管部门的职责范畴包括需要进行的研究以及做出BE决定。
在美国，R是参比药物制剂（RLD），且在FDA网站上《经过治疗等效性评价批准的药物制剂ApprovedDrug Products with Therapeutic Equivalence Ratings 》[橙皮书2008 上做有标记。
为帮助那些并不一定容易辨认出R药物制剂的国家或地区，WHO准备了一个文件，叫做《附件11：针对可替代的多来源药物制剂（仿制药）进行等效性评估时参比药物制剂选择的指导原则Annex11 Guidance on the Selection of Comparator Pharmaceutical Products forEquivalence Assessment of Interchangeable Multisource (Generic) Products》（2005）请以文件名检索)。
在WHO的文件中，R被认为是参比药物制剂（comparator pharmaceutical product，CPP）。
当国家或地区对参比药物制剂的定义非常清晰时，为满足其监管当局，需要生产商声明，其多来源产品与对应的参比药物制剂相比是药学等效及生物等效的。
生物等效性可替代的多来源产品（仿制药）必须是药学等效的（PE）。
WHO文件认为如制剂具有生物等效，则认为药物制剂具有治疗等效性及可替代性。
进一步说，仿制药必须与参比制剂（CPP）生物等效，以证明与其疗效等同（TE）。
对于药学等效产品，则必须与参比制剂（CPP）具有相同活性成分，相同规格，相同剂型，相同给药途径以及相同的标签。
有以下几个途径评估BE并将其文件化，包括：1.人体内药代动力学对比研究。
在这些研究中，利用生物体液（比如血液、血浆、血清或尿液）中活性成分和/或其代谢物随时间函数的变化，以获得可反映全身暴露量的药代动力学评价参数，如血药浓度-时间曲线下面积（AUC）以及最大血药浓度（C max）。
BE研究用于比较仿制药与参比制剂（R）在体内药效的特性。
通常来说，试验设计是双周期，双序列，单剂量，交叉随机试验，受试者一般为18-36位。
受试者数量应由统计学决定，不应少于12位。
在研究过程中，需要在足够的时间间隔采集血样，评估AUC、C max及其他参数。
血样分析应采用合适的经验证的生物分析方法学，利用标准药代动力学测量数据，并运用统计方法。
生物等效的BE的统计方法是针对AUC及C max数据的基于90%置信区间为基础、对其进行对数转换后的受试者平均值在5%水平显著性的两个单侧t检验进行。
2.其他选择。
此外，也可以采用人体内药效学对比研究和临床试验对比研究的形式证明或补充BE评估。
除了这些临床研究，基于BCS分类的体外溶出度研究可以保证受试制剂与参比制剂产品之间的生物等效性。
对于以下这几种产品来说，体内等效证明是特别重要的：治疗窗狭窄的药物制剂；生物等效性问题的数据证明；通过全身吸收的起效的调控释放制剂药物制剂；至少一种API需要进行体内研究有全身作用且固定剂量的复方制剂产品。
速释制剂使用最高剂量比较受试制剂与参比制剂产品，在空腹条件下以单剂量、交叉试验的形式进行BE研究。
对于具有非常长消除半衰期（t1/2）的药物，应进行一个平行试验设计。
监管机构可允许采样截止时间为72h。
低规格剂型在满足以下条件时可以获得生物豁免：剂型一致性且溶出曲线相似。
如果标签上显示与食物同时使用会降低、增加或不影响产品的BA，则需要进行食物影响研究。
调控释放制剂针对缓控释制剂的BE研究，应使用最高剂量比较受试制剂与参比制剂产品，在空腹及餐后条件下采用单剂量，交叉试验的形式进行研究。
评估体内药物制剂特性时，单剂量研究比多剂量研究和稳态下研究更加敏感，尤其是关于剂量倾泻现象，即API从延迟释放制剂中快速且无计划的提前释放至血液中（突释）。
低剂量的延迟释放制剂可以在满足以下条件时进行体内研究豁免：相同药物释放机制、剂型相同、相似的溶出曲线。
非全身作用的口服制剂有些口服制剂是用于局部活性的，例如氨水杨酸和消胆胺。
对于这类药物，从胃肠道进行的全身吸收非常少，因此，应进行临床试验的对比研究，且全身药物暴露量仍需要进行研究。
有些情况下，体外研究可能是适合的，比如包括消胆胺与胆盐结合的比较。
生物等效性研究试验目的：BE研究的目的是测量并比较两个或多个药学等效产品的剂型特性。
当药物制剂在相同的试验条件下以同样摩尔剂量给患者或者受试者服用时，受试制剂和参比制剂的药物利用度不应具有统计学差异。
试验设计：BE研究的设计取决于研究目的、分析生物液体中药物（及其代谢物）、原料药的药效学、给药途径、药物及药物制剂本身属性。