抗恶性肿瘤药物概述、分类和应用
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6-巯嘌呤(6-mercaptopurine,6-MP)
OH2
N
N
NN 次黄嘌呤
SH2
N
N
NN 巯嘌呤
药理作用
6-MP转化为硫代肌苷酸(TIMP) 阻止IMP转变为AMP和GMP，干扰嘌呤代谢，
阻碍核酸合成，影响S期(对G1期也有延缓作用)
临床应用
急性淋巴细胞白血病(儿童)慢;绒癌(大剂量)
4.核苷酸还原酶抑制剂
→UTPCTP 合成酶 CTP →···→dCTP
ຫໍສະໝຸດ Baidu2.补救合成
嘧啶+PRPP
嘧啶磷酸 核糖转移酶
一磷酸嘧啶核苷酸+PPi
尿嘧啶核苷 尿苷激酶 UMP
胞嘧啶核苷
CMP
脱氧胸苷 胞苷激酶 dTMP
磷酸戊糖途径的氧化反应
己糖激酶 葡萄糖——→→ 6 磷酸葡萄糖+2NADP++H2O
G-6-PD 5 磷酸核糖+CO2+2NADPH+2H+
㈢ 根据药物作用的细胞增殖周期分类
1 . 细胞周期非特异性药物 2 . 细胞周期特异性药物
非细胞毒类抗恶性肿瘤药分类
㈠ 根据作用机制分类 1. 调节体内激素平衡药 2. 单克隆抗体 3. 信号转导抑制剂 4. 细胞分化诱导剂 5. 细胞凋亡诱导剂 6. 新生血管生成抑制剂 7. 抗肿瘤侵袭及转移药 8. 肿瘤耐药性逆转药 9. 其他
药理作用
5-FU在胞内转变为5F-dUMP (5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸) 抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止dUMP甲基化
为dTMP，阻止DNA合成，影响S期 (5F-UMP)掺入RNA中干扰蛋白质的合成，
对其他各期细胞也有作用
临床应用
对多种肿瘤有效，消化道肿瘤及乳腺癌疗效好
3.嘌呤核苷酸互变抑制剂
第二节 细胞毒类抗肿瘤药
一、影响核酸生物合成的药物 （抗代谢药）
核酸合成前体的结构类似物 主要作用于S期 周期特异性药物
核酸碱基结构示意图
NH2
6 1N
5
N7 8
2
N 3
4
N 9
腺嘌呤
O
N
N
H2N
N
N
鸟嘌呤
NH2
4
5N
3
O6N 2 1
胞嘧啶
O N ON
尿嘧啶
O N ON
胸腺嘧啶
一碳单位与四氢叶酸
脱氧(核糖)核苷酸的生成
核糖核苷酸还原酶 NDP
dNDP
抗肿瘤药阻断DNA合成的作用环节
1.二氢叶酸还原酶抑制剂
甲氨喋呤(methotrotrexate,MTX,氨甲喋呤)
R1 NN
H2N N N
CH2 N R2
O C NH CH (CH2)2 COOH
COOH
R1
R2
叶酸
OH
H
甲氨喋呤
NH3
CH3
仅对增殖周期的某些时相敏感而对G0期细胞敏感的 药物，如作用于S期的抗代谢药和作用于M期的长 春碱类等。
氮芥
各类抗肿瘤药杀灭小鼠细胞的量效曲线
—— ：骨髓干细胞，- - - ：淋巴瘤细胞
非细胞毒类抗肿瘤药的作用机制
改变激素失衡状态 抑制增殖相关受体活性 抑制细胞信号转导分子 诱导分化 诱导凋亡 抑制新生血管生成 抑制转移 逆转肿瘤耐药性 其他
PRPP + 次黄嘌呤 HGPRT IMP + PPi
（5－磷酸核糖－α
－焦磷酸） 鸟嘌呤
HGPRT
GMP
腺嘌呤核苷 腺苷激酶 AMP
ATP GTP
嘧啶核苷酸的合成
1.从头合成
dTMP 合成酶
CO2 }→···→UMP → UDP →dUDP →dUMP N5,N10_CH-FH4dTMP
谷氨酰胺
抗恶性肿瘤药物 概述、分类和应用
概述
恶性肿瘤严重危害人类健康，是城市人口的第 一死因。
治疗手段：手术切除、放射治疗、化学治疗 新治疗手段：免疫治疗、血管生成抑制剂治疗、
基因治疗、生物反应调节剂治疗等 抗肿瘤药：地位及局限性
辅助：控制播散和转移，抑制复发 可治愈：睾丸癌、绒癌、淋巴瘤、白血病等
羟基脲(hydroxycarbamide,hydroxyurea,HU)
药理作用
抑制核苷酸还原酶，抑制核苷酸转变成 脱氧核苷酸,抑制DNA的合成;
选择性地作用于S期细胞。
临床应用
慢粒；暂时缓解转移性黑色素瘤 肿瘤细胞部分同步化，集中于G1期
5.DNA多聚酶抑制剂
阿糖胞苷(cytarabine,Ara-C)
一、抗肿瘤药的分类
按作用方式： 细胞毒类 （传统化疗药） 非细胞毒类
细胞毒类抗恶性肿瘤药分类
㈠ 根据化学结构及来源分类 1. 烷化剂 2. 抗代谢药(结构类似物) 3. 抗肿瘤抗生素 4. 抗肿瘤植物药 5. 其他
㈡ 根据作用机制分类
1 . 干扰核酸生物合成的药物 2 . 直接影响DNA结构与功能的药物 3 . 干扰转录过程阻止RNA合成的药物 4 . 干扰蛋白质合成与功能的药物
药理作用
对二氢叶酸还原酶有强而久的抑制作用 ①使dTMP合成受阻 ②也可阻止嘌呤核苷酸的合成。
临床应用
急性白血病（儿童）；绒癌等。亚叶酸钙作为 救援剂可减轻骨髓毒性（大剂量MTX经一定 时间后用救援剂，提高对实体瘤的效果）
2.胸苷酸合成酶抑制剂
氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU)
叶酸(F)
二氢叶酸(FH2)FH2还原酶 四氢叶酸(FH4)
5,10-甲酰四氢叶酸
脱氧胸苷酸 （dTMP）
嘌呤核苷酸的合成
1.从头合成
④C8 N5,N10=CH-FH4
⑩C2 5-R-P
N10_CHO_FH4
IMP
SAPS 脱氢酶
次黄嘌呤核苷酸
AMP GMP
2.补救合成
磷酸核糖转移酶
腺嘌呤 APRT AMP
二、抗肿瘤药的药理作用机制
细胞毒类抗肿瘤药的作用机制 非细胞毒类抗肿瘤药的作用机制
细胞毒类抗肿瘤药的作用机制
肿瘤细胞生物学
共性：分化不良、增殖过度
诱导分化、抑制增殖或导致死亡
肿瘤细胞增殖动力学
⑴增殖细胞群 指标—生长比率(growthfraction,GF)
细胞周期: G1期、S期、G2期、M期; 控制点: G1 /S期、 S/G2期和G2/M期 特点：呈指数方式生长，生化代谢活跃，对药物敏感。
⑵非增殖细胞群
①静止(G0)期细胞 暂不增殖的后备细胞, 肿瘤复发的 根源，对药物不敏感
②无增殖力或已分化细胞 肿瘤中比例很少 ③死亡细胞
细胞增殖周期及药物作用
抗肿瘤药物按细胞增殖周期分类:
⑴细胞周期非特异性药物
可杀灭处于增殖周期各时相的细胞甚至包括G0期 细胞的药物，如烷化剂和抗癌抗生素。
⑵细胞周期特异性药物
HO
脱氧胞嘧啶核苷
药理作用
Ara-C转化为Ara-CMP （磷酸胞苷）; 经磷酸激酶作用转化为Ara-CDP和Ara-CTP,
OH2
N
N
NN 次黄嘌呤
SH2
N
N
NN 巯嘌呤
药理作用
6-MP转化为硫代肌苷酸(TIMP) 阻止IMP转变为AMP和GMP，干扰嘌呤代谢，
阻碍核酸合成，影响S期(对G1期也有延缓作用)
临床应用
急性淋巴细胞白血病(儿童)慢;绒癌(大剂量)
4.核苷酸还原酶抑制剂
→UTPCTP 合成酶 CTP →···→dCTP
ຫໍສະໝຸດ Baidu2.补救合成
嘧啶+PRPP
嘧啶磷酸 核糖转移酶
一磷酸嘧啶核苷酸+PPi
尿嘧啶核苷 尿苷激酶 UMP
胞嘧啶核苷
CMP
脱氧胸苷 胞苷激酶 dTMP
磷酸戊糖途径的氧化反应
己糖激酶 葡萄糖——→→ 6 磷酸葡萄糖+2NADP++H2O
G-6-PD 5 磷酸核糖+CO2+2NADPH+2H+
㈢ 根据药物作用的细胞增殖周期分类
1 . 细胞周期非特异性药物 2 . 细胞周期特异性药物
非细胞毒类抗恶性肿瘤药分类
㈠ 根据作用机制分类 1. 调节体内激素平衡药 2. 单克隆抗体 3. 信号转导抑制剂 4. 细胞分化诱导剂 5. 细胞凋亡诱导剂 6. 新生血管生成抑制剂 7. 抗肿瘤侵袭及转移药 8. 肿瘤耐药性逆转药 9. 其他
药理作用
5-FU在胞内转变为5F-dUMP (5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸) 抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止dUMP甲基化
为dTMP，阻止DNA合成，影响S期 (5F-UMP)掺入RNA中干扰蛋白质的合成，
对其他各期细胞也有作用
临床应用
对多种肿瘤有效，消化道肿瘤及乳腺癌疗效好
3.嘌呤核苷酸互变抑制剂
第二节 细胞毒类抗肿瘤药
一、影响核酸生物合成的药物 （抗代谢药）
核酸合成前体的结构类似物 主要作用于S期 周期特异性药物
核酸碱基结构示意图
NH2
6 1N
5
N7 8
2
N 3
4
N 9
腺嘌呤
O
N
N
H2N
N
N
鸟嘌呤
NH2
4
5N
3
O6N 2 1
胞嘧啶
O N ON
尿嘧啶
O N ON
胸腺嘧啶
一碳单位与四氢叶酸
脱氧(核糖)核苷酸的生成
核糖核苷酸还原酶 NDP
dNDP
抗肿瘤药阻断DNA合成的作用环节
1.二氢叶酸还原酶抑制剂
甲氨喋呤(methotrotrexate,MTX,氨甲喋呤)
R1 NN
H2N N N
CH2 N R2
O C NH CH (CH2)2 COOH
COOH
R1
R2
叶酸
OH
H
甲氨喋呤
NH3
CH3
仅对增殖周期的某些时相敏感而对G0期细胞敏感的 药物，如作用于S期的抗代谢药和作用于M期的长 春碱类等。
氮芥
各类抗肿瘤药杀灭小鼠细胞的量效曲线
—— ：骨髓干细胞，- - - ：淋巴瘤细胞
非细胞毒类抗肿瘤药的作用机制
改变激素失衡状态 抑制增殖相关受体活性 抑制细胞信号转导分子 诱导分化 诱导凋亡 抑制新生血管生成 抑制转移 逆转肿瘤耐药性 其他
PRPP + 次黄嘌呤 HGPRT IMP + PPi
（5－磷酸核糖－α
－焦磷酸） 鸟嘌呤
HGPRT
GMP
腺嘌呤核苷 腺苷激酶 AMP
ATP GTP
嘧啶核苷酸的合成
1.从头合成
dTMP 合成酶
CO2 }→···→UMP → UDP →dUDP →dUMP N5,N10_CH-FH4dTMP
谷氨酰胺
抗恶性肿瘤药物 概述、分类和应用
概述
恶性肿瘤严重危害人类健康，是城市人口的第 一死因。
治疗手段：手术切除、放射治疗、化学治疗 新治疗手段：免疫治疗、血管生成抑制剂治疗、
基因治疗、生物反应调节剂治疗等 抗肿瘤药：地位及局限性
辅助：控制播散和转移，抑制复发 可治愈：睾丸癌、绒癌、淋巴瘤、白血病等
羟基脲(hydroxycarbamide,hydroxyurea,HU)
药理作用
抑制核苷酸还原酶，抑制核苷酸转变成 脱氧核苷酸,抑制DNA的合成;
选择性地作用于S期细胞。
临床应用
慢粒；暂时缓解转移性黑色素瘤 肿瘤细胞部分同步化，集中于G1期
5.DNA多聚酶抑制剂
阿糖胞苷(cytarabine,Ara-C)
一、抗肿瘤药的分类
按作用方式： 细胞毒类 （传统化疗药） 非细胞毒类
细胞毒类抗恶性肿瘤药分类
㈠ 根据化学结构及来源分类 1. 烷化剂 2. 抗代谢药(结构类似物) 3. 抗肿瘤抗生素 4. 抗肿瘤植物药 5. 其他
㈡ 根据作用机制分类
1 . 干扰核酸生物合成的药物 2 . 直接影响DNA结构与功能的药物 3 . 干扰转录过程阻止RNA合成的药物 4 . 干扰蛋白质合成与功能的药物
药理作用
对二氢叶酸还原酶有强而久的抑制作用 ①使dTMP合成受阻 ②也可阻止嘌呤核苷酸的合成。
临床应用
急性白血病（儿童）；绒癌等。亚叶酸钙作为 救援剂可减轻骨髓毒性（大剂量MTX经一定 时间后用救援剂，提高对实体瘤的效果）
2.胸苷酸合成酶抑制剂
氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU)
叶酸(F)
二氢叶酸(FH2)FH2还原酶 四氢叶酸(FH4)
5,10-甲酰四氢叶酸
脱氧胸苷酸 （dTMP）
嘌呤核苷酸的合成
1.从头合成
④C8 N5,N10=CH-FH4
⑩C2 5-R-P
N10_CHO_FH4
IMP
SAPS 脱氢酶
次黄嘌呤核苷酸
AMP GMP
2.补救合成
磷酸核糖转移酶
腺嘌呤 APRT AMP
二、抗肿瘤药的药理作用机制
细胞毒类抗肿瘤药的作用机制 非细胞毒类抗肿瘤药的作用机制
细胞毒类抗肿瘤药的作用机制
肿瘤细胞生物学
共性：分化不良、增殖过度
诱导分化、抑制增殖或导致死亡
肿瘤细胞增殖动力学
⑴增殖细胞群 指标—生长比率(growthfraction,GF)
细胞周期: G1期、S期、G2期、M期; 控制点: G1 /S期、 S/G2期和G2/M期 特点：呈指数方式生长，生化代谢活跃，对药物敏感。
⑵非增殖细胞群
①静止(G0)期细胞 暂不增殖的后备细胞, 肿瘤复发的 根源，对药物不敏感
②无增殖力或已分化细胞 肿瘤中比例很少 ③死亡细胞
细胞增殖周期及药物作用
抗肿瘤药物按细胞增殖周期分类:
⑴细胞周期非特异性药物
可杀灭处于增殖周期各时相的细胞甚至包括G0期 细胞的药物，如烷化剂和抗癌抗生素。
⑵细胞周期特异性药物
HO
脱氧胞嘧啶核苷
药理作用
Ara-C转化为Ara-CMP （磷酸胞苷）; 经磷酸激酶作用转化为Ara-CDP和Ara-CTP,