核苷酸代谢

第十章核苷酸代谢

核苷酸是组成核酸的单位，此外尚具有其他功能。与组成蛋白质的氨基酸不同，无论是核糖核苷酸或脱氧核糖核苷酸主要都是在体内利用一些简单原料从头合成的，所以本章的重点是介绍核苷酸的合成代谢。核苷酸不是营养必需物质。食物中的核酸多以核蛋白的形式存在，核蛋白经胃酸作用，分解成蛋白质和核酸（RNA和DNA）。核酸经核酸酶、核苷酸酶及核苷酶的作用，可逐级水解成核苷酸、核苷、戊糖、磷酸和碱基。这些产物均可被吸收，磷酸和戊糖可再被利用，碱基除小部分可再被利用外，大部分均可被分解而排出体外。

第一节嘌呤核苷酸的合成代谢

体内嘌呤核苷酸的合成有两条途径。第一，由简单的化合物合成嘌呤环的途径，称从头合成（de novo synthesis）途径。第二，利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过简单的反应过程，合成嘌呤核苷酸，称为补救合成（或重新利用）（salvage pathway）途径。肝细胞及多数细胞以从头合成为主，而脑组织和骨髓则以补救合成为主。

一、嘌呤核苷酸的从头合成

（一）原料

核素示踪实验证明嘌呤环是由一些简单化合物合成的，如图10-1所示，甘氨酸提供C-4、C-5及N-7；谷氨酰胺提供N-3、N-9; N10-甲酰四氢叶酸提供C-2, N5，N10-甲炔四氢叶酸提供C-8;CO2提供C-6。

磷酸戊糖则来自糖的磷酸戊糖旁路，当活化为5-磷酸核糖-1-焦磷酸（PRPP）后, 可以接受碱基成为核苷酸。其活化的反应式如下。

（二）过程

合成的主要特点是在磷酸核糖的基础上把一些简单的原料逐步接上去而成嘌呤环。而且首先合成的是次黄嘌呤核苷酸(IMP)，由后者再转变为腺嘌呤核苷酸(AMP)和鸟嘌呤核苷酸(GMP)。如图10-2及图10-3所示。

1. IMP的合成

嘌呤核苷酸的从头合成的起始或定向步骤是谷氨酰胺提供酰胺基取代5-磷酸核糖-1-焦磷酸（PRPP）C-1的焦磷酸基，从而形成5-磷酸核糖胺（PRA），催化此反应的酶为谷氨酰胺磷酸核糖酰胺转移酶（glutamine phosphoribosyl amidotransferase）,此酶是一种别构酶，是调节嘌呤核苷酸合成的重要酶。接着的反应是加甘氨酸，N5，N10-甲炔四氢叶酸提供甲酰基，谷氨酰胺氮原子的转移，然后脱水及环化而成5-氨基咪唑核苷酸（AIR），即先合成嘌呤环中的五元环部分。下一步的反应是AIR的羧基化，天冬氨酸的加合及延胡索酸的去除反应，使天冬氨酸的氨基留下，再次由N10-

甲酰四氢叶酸提供甲酰基，最后脱水及环化而成IMP。上述反应都由相应的酶催化，并且有不少步骤消耗A TP。

2.AMP和GMP的合成

IMP是合成AMP和GMP的前体，由IMP转变成AMP和GMP的过程见图10-3。

可见，在两种酶及GTP供能条件下，天冬氨酸的氨基取代IMP的C-6的氧，即成AMP。若IMP先氧化成黄嘌呤核苷酸(XMP)，然后由GMP合成酶的催化及ATP 供能，谷胺酰胺的酰胺基便取代XMP的C-2的氧而成GMP。

需要说明的是，AMP和GMP是不能直接转换的，但AMP可在腺苷酸脱氨酶催化下脱去氨基，生成IMP，然后再利用IMP合成GMP。反应式如下：

作为核酸合成的底物是核苷三磷酸的形式，通过激酶的作用及ATP供能，AMP

和GMP可转变成ATP及GTP。

二、嘌呤核苷酸的补救合成

虽然从头合成途径是嘌呤核苷酸的主要合成途径，但嘌呤核苷酸从头合成酶系在哺乳动物的某些组织(脑、骨髓)中不存在，细胞只能直接利用细胞内或饮食中核酸分解代谢产生的嘌呤碱或嘌呤核苷重新合成嘌呤核苷酸，称为补救合成。补救合成的过程比从头合成简单得多，消耗A TP少，且可节省一些氨基酸的消耗。有两种酶参与补救合成，腺嘌呤磷酸核糖转移酶(adenine phosphoribosyl transferase,APRT)和次黄嘌呤－鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase,HGPRT)。补救合成同样由PRPP提供磷酸核糖。

腺嘌呤核苷通过腺苷激酶（adenosine kinase）的作用可变成AMP而重新利用。类似地，其他核苷也可由相应的激酶磷酸化得到相应的核苷酸．

由于基因缺陷导致HGPRT活性严重不足或完全缺乏，是一种X染色体连锁的隐性遗传病，称为Lesch-Nyhan综合征或称自毁容貌征，患儿在二三岁时即开始出现症状，如尿酸过量生成，智力迟钝，甚至自身毁容，这种患儿很少活到成年。现在科学家正研究将由功能的HGPRT基因，借助基因工程的方法转移至患者的细胞中，以达到基因治疗的目的。

三、嘌呤核苷酸合成的调节

嘌呤核苷酸的合成受反馈抑制（feedback inhibition）调节。抑制物及作用部位见图10-4。

1.PRPP合成酶：PRPP浓度是从头合成过程的最主要决定因素。PRPP合成的速度又依赖磷酸戊糖的存在和PRPP合成酶的活性。PRPP合成酶受嘌呤核苷酸的别构调节。其中，IMP、AMP和GMP可对PRPP合成酶反馈抑制以调节PRPP的水平。

2. 谷氨酰胺磷酸核糖酰胺转移酶：IMP对催化嘌呤核苷酸合成的定向步骤的酶即谷

氨酰胺磷酸核糖酰胺转移酶有反馈抑制，而AMP和GMP对IMP的反馈抑制有协同作用；PRPP增加可促进谷氨酰胺磷酸核糖酰胺转移酶活性，加速PRA生成。

3.过量AMP会抑制IMP转变成AMP，而过量GMP会抑制IMP转变成GMP，从而

使这两种核苷酸合成速度保持平衡。另外，GTP是AMP合成时必需的能源，而ATP 是GMP合成时必需的能源，这种作用使腺嘌呤核苷酸和鸟嘌呤核苷酸的合成的以保持平衡。

四、嘌呤核苷酸合成的抗代谢物

6-巯基嘌呤(6-mercaptopurine,6MP)，其化学结构与次黄嘌呤相似，只是后者C-6的羟基被巯基取代。它在体内可变成6-MP核苷酸，可以反馈抑制PRPP合成酶和谷氨酰胺磷酸核糖酰胺转移酶的活性，也能抑制IMP转变成AMP和GMP，从而可抑制肿瘤生长。

第二节嘧啶核苷酸的合成代谢

与嘌呤核苷酸一样，体内嘧啶核苷酸的合成亦有两条途径，即从头合成及补救合成。

一、嘧啶核苷酸的从头合成

（一）原料

核素示踪实验证明，合成嘧啶碱的原料如图10-5。

（二）过程

与嘌呤核苷酸的从头合成不同，嘧啶核苷酸是先合成嘧啶环，然后再与磷酸核糖相连，形成嘧啶核苷酸。全过程如图10-6所示，此过程主要在肝细胞的胞液中进行。除了二氢乳清酸脱氢酶位于线粒体内膜上外，其余均位于胞液中。

上述原料氨基甲酰磷酸是由谷氨酰胺、CO2及ATP在胞液中的氨基甲酰磷酸合成酶Ⅱ(carbamoyl phosphate synthetaseⅡ,CPSⅡ)催化下合成的。而合成尿素的氨基甲酰磷酸是在肝线粒体中的氨基甲酰磷酸合成酶Ⅰ催化下合成的，其不同点还有后者氮的来源为氨。对于原核生物，只有一种氨基甲酰磷酸合成酶，参与嘧啶和精氨酸生物合成。

胞嘧啶核苷酸的合成是在核苷三磷酸水平上进行的，即由UTP在CTP合成酶的催化下从谷氨酰胺接受氨基而成为CTP。

有趣的是哺乳动物嘧啶核苷酸的合成是由多功能酶催化的，现知氨甲酰基磷酸合成酶Ⅱ、天冬氨酸氨基甲酰转移酶及二氢乳清酸酶三者是在同一条多肽链（分子质量为240 kDa）上，三者由共价键结合。而乳清酸磷酸核糖转移酶和乳清酸脱羧酶这两个酶也是位于同一条多肽链上。这种多功能酶的形式有利于以相同的速度参与嘧啶核苷酸的合成。