立体有机化学中国科大-01有机立体化学

Simvastatin
Synthesis, 1014(1995)
8
天然产物结构与活性
喜树
O N N
20
O
OH O
喜树碱 Camptothecin 手性中心C20 (S)-构型有效 (R)-构型无效
喜树中分离出的抗癌物 主产中国
具有抗癌、散结、破血化瘀等 功效，用于多种肿瘤——胃癌、 肠癌、绒毛膜上皮癌、淋巴肉 瘤等的治疗、康复。 9
29
生命科学与立体化学
酶 激素 维生素
立体结构 生命过程中的重要作用
生物机体本身 就是一个巨大 的手性材料源
与生物机体直接发生作用的有机物都有立体 选择性，不但与构型，还与构象有重要关系
30
31
生命科学与立体化学
87-96: 国家自然科学基金重大项目5项手性药物 的化学与生物学研究 （ 500万元 ） 其余项目共720万元
(R)--苦味
Sciense, 172, 1043 ( 1971 )
22
三、材料科学与立体化学
1、 旋光高聚物
Ph C2H5 O * O
开环聚合
polymer
dl optical pure
m.p.2 m.p.1
m.p.1 – m.p.2 = 130oC 除了高m.p.外，特殊的光，电，机械性能....
17
合成药物
（4）对映体之间药理作用不同
OH
O
N H
S-治疗心脏病
R-男性避孕药
Propanolol (S-心得安） Chem. in britain, 847 (1988)
18
合成药物
（5）两种对映体协同作用
Cl Cl O S
(+) –利尿
O HOOC
(–) –促进 尿酸排泄 Indacrynic Acid
混合使用，可避 免血中尿酸过高 引起心血管病、 肾脏病、风湿疼 痛等疾病。
19
二、其他精细化学品光学异构体的生物活性差别 Paclobutrazol
OH t-Bu *CH
3
2
* CH N N
H2 C Cl
N
(2R,3R)-杀菌剂
(2S,3S)-植物生长调节剂
20
二、其他精细化学品光学异构体的生物活性差别
H
毒液成份 镇痛作用是吗啡 的200-500倍
6
天然产物结构与活性
紫杉（红豆杉 ）
Bz
紫杉醇 Taxol
NH O
OAc
O OH
Ph OH
O HO H BzO AcO
O
天然抗癌剂，广泛地用于治疗 Chem. & Eng. News, 69, 11(1991) 子宫癌、乳腺癌和肺癌;
紫杉树中仅含0.1%; 该树木生长十分缓慢。
2001：诺贝尔化学奖授予
Noyori, R. 日本东京大学教授 不对称催化氢化 Knowles, W.S. 孟山多公司高级研究员 催化加氢，生产L-多巴
Sharless，K.B MIT教授，不对称环氧化
32
二、立体化学基础知识
1、立体异构体分类中的一些定义 Achiral 分子与它的映象可以重合 Chiral 分子与它的映象不能重合 Composition 一种由物质的分子式规定的性质 例如 ：C6H12O6 Constitution (构造) 指分子内所有原子的排列顺 序，但不包括原子或基团在空间的取向 Structure（结构)分子内所有原子的完整排列 方式。不但包括连接方式，而且还包括他们 在空间的取向.
39
前手性基团构型判定
非对映异构关系
H O O OH H H
pro-S CH3 CH3 pro-R pro-R pro-S
非对映异构关系的前手性基团对手性或非手性试剂的 作用都不同；
对映异构关系的前手性基团仅对手性试剂的作用不同!
40
前手性面构型判定
O
pro-S
pro-R
H CH3
si -face re -face
巴比妥酸盐
Ann. Rev. Pharmacol. Toxical, 21, 83(1981)
16
合成药物
(3) 对映体之一有严重毒副作用
O N * NH O
镇静剂（孕妇用）
R和S都有效
S-有严重胎毒性致畸性
O
O
Thalidomide(反应停）
Drug Res, 29, 1640 (1979)
（2万多婴儿畸形）
14
合成药物
（1）对映体药效差别大
Ar
CH3 Ar
药效
S/R=36
* C
H
COOH
MeO
Naproxen
JACS, 100, 5833(1988)
i-Bu
S/R=29
Ibuprofen
15
合成药物
（2）对映体药效相反
Me * i-Bu CH C2H5 O O NH O NH
S– (–) – 催眠镇痛 R– (+) – 兴奋剂， 引起惊厥和痉挛
O
10
H
O
11 7 6
OH
O
5
8
OH
9
2 4
C9 ：S-构型 — 剧毒Ж R-构型— 毒性小
1
蝾螈
HO
HO
3
N H N H
NH2 河豚毒素在医疗上用于治疗癌症、镇痛、
河豚毒素 Tetradotoxin Science, 143, 474 (1964); 144, 1100 (1964)
止喘、镇痉、止痒，对痢疾杆菌、伤寒 杆菌、葡萄球菌、链球菌、霍乱弧菌均 有抑制作用，可以防治流感。国际市场 上，结晶纯河豚毒素高达17万美元/克。
12
天然产物结构与活性
美登素 Maytansine
O Cl H3CO CH3 N O CH3 O N CH3 CH3
*
O
密花美登木
O
*
*
*
CH3
* *
CH3
O O
*
CH3
OCH3
N OH H
*
美登素对各种肿瘤，如L-1210、P-388白血病、
S-180、W-256、路易斯肺癌和体外鼻咽癌等 均有显著疗效。
Holton, R.A., JACS, 116, 1597(1994) Nicolaou, K.C., JCS, (1994) JACS, 117, 624(1995)
7
天然产物结构与活性
真菌
辛伐他汀
O O CH3 H3C OH O O
真菌提取物, 降血脂，降胆固醇，预防和 治疗冠心病、动脉粥样硬化 28亿$/年售最畅销2/25
13
天然产物结构与活性
FK506(免疫活性化物）
由筑波链霉菌，通过酦酵、 纯化分离出的有效成分！
具有十分强大的免疫抑制作用， 其免疫抑制作用约是环孢素A
的10-100倍。 1989年首次将其应用于临床肝 脏移植后，FK506已广泛的应 用于肝脏、胰腺、肾脏、心脏、 肺等实体器官的移植中。 Tacrolimus (also FK-506 or Fujimycin ）
R1
要同时判定C1处 和 C2处的前手性面
思考题
判定：
H3C
7
H
28
四、生命科学与立体化学
构成生物机体的三种重要成份都与手性密切相关！ 蛋白质 L- 氨基酸 生命起源
HO O H H B
为什么取 L – 氨基酸, 而不是D – ?！ RNA(β-苷) DNA(β-苷)
D-核糖 核酸 D-脱氧核糖
H HO (OH)
碳水化合物
大多D-糖,特别是D-(+)-葡萄糖
纤维素 淀粉
激光器、倍频器件、激光唱盘、彩色打印、大型计算 机光开关、红外成像、纤维光学… …范围广阔的高 技术领域都有重要应用。 介质极化率P与场强的关系可写成 :
P＝α1E＋α2E2＋α3E3＋…
非线性效应是 E 项及更高幂次项起作用的结果。 福建物构所陈创天等研发的偏硼酸盐 （BBO）晶体 >1000$/cm3
25
非线性光学材料
倍频器件要求—高的SHG(Second Harmonic Generation) 高极性分子（低的分子内电荷转移能） 大的共扼体系，一端有强吸电子基， 另一端有强给电子基 ! D-A 模型 例如
H2N
H2N
NO2
CN C C CN
26
H2N
非线性光学材料
分子极性高还不能保证生成的晶体SHG高（反平行排列）
Sucatol
(甲虫聚集信息素）
Me * OH
JCS, Perkin Trans.1. 69 ( 1982 )
100%S--无活性 65%S+35%R 活性最大
21
二、其他精细化学品光学异构体的生物活性差别
O
*
NH2 O
* NH2
OH
HO
香料
天冬酰胺,非糖甜味剂
R-(-)-薄荷香
S-(+)-霉味
(S)--甜味
CH3
衍生化
H3C O H O OCH3 H CH3
我国独立创制的新药
Acta. chim. sinical, 40, 557(1982) Acta. pharm. sinical, 19, 81(1984)
5
天然产物结构与活性 Epibatidine
Cl N H N
呃瓜多尔三色蛙
JACS, 114, 3475 (1992) ; TL, 34, 3251 (1993); TL, 34, 4477 (1993).
可能比Taxol更有效的抗癌药物
Science, 287, Jan. 28(2000) 10
天然产物结构与活性
海葵毒素
Palytoxin 含71个手性中心
具有抗癌、溶血 等多种生物活性
11
天然产物结构与活性
红霉素
Erythromycin
Azithromycin 阿奇霉素 actinomycete 放射菌
41
前手性面
O H CH3
pro-S
[D]
enzyme (NaBD4)
HO H
D CH3
从si面进攻
S-构型
42
前手性面
并非任何基团从si面进攻羰基， 加成产物都是S-构型
O H CH3
pro-S
[CN]
enzyme
HO H
CN CH3
从si面进攻
R-构型
43
前手性面
对烯烃：
R3
2C
1
R4 C R2
23
三、材料科学与立体化学
2. 液晶（liquid crystal，LC）
光信号的记录、储存、显示……
Ph C5H11 COOCH CH2OOC
巨大用途
C5H11
*
R-异构体液晶
25400$/Kg
24
三、材料科学与立体化学
3. 非线性光学材料 (nonlinear optical material, NLO)
二阶电磁化率
0
统计平均：仅29%有机晶体非中心对称
引入不对称中心（分子晶体工程）
100%非中心对称（高SHG)
27
非线性光学材料
例如
H2N NO2
衍生化
G D
NO2
D= G
H
Ph *C OH H
CH3 C* N CH3
CH3 HO *C H
H N
N * CH2OH
SHG=140~150 Mol. Cryst. liq. Cryst. 156, 275 ( 1988 )
37
3、前手性（氢,基团,面）的构型判定 前手性氢（对映异构关系）构型判定
D Me H′
H Me
H′
COOH
COOH
H H′
顺时针 逆时针 对映异构关系
pro-R pro-S
38
前手性基团构型判定
对映异构关系
OH HOOC CH3′ CH3
CH3 CH3′
OH HOOC CH3′ CD3
逆时针 顺时针 pro-S pro-R
35
2、含手型轴分子的绝对构型
COOH
HOOC C Cl C C H COOH
H Cl
COOH
R（P）
NO2 COOH
NO2 HOOC NO2 COOH
NO2 COOH
S（M）
36
含手型轴分子的绝对构型
思考题：判断下列化合物的绝对构型
OH N
X X
Me COOH
A: X = H B: X = Br
3
天然产物结构与活性
青蒿素
O H3C O H O O H CH3 O H CH3
植物黄花蒿 中的抗疟有效成分 ——青蒿素
十几种立体异构 体中活性最高者
Tetrahedron, 42, 89 (1986)
4
天然产物结构与活性
青蒿素
H O H3C O H O O H CH3 O CH3
蒿甲醚
O O
H
33
34
立体异构体分类
两个不同的空间相对位置关系， conformers 构象异构体
其差别仅在于绕一个或几个单键 旋转，瞬间处于不同能量极低点 的形象（被一个>KT能垒分开。 分子常温下的热运动的动能即omers 构型异构体
只有通过化学键的断裂 才能互变的异构体
天然产物结构与活性
S Me (HOCH2 ) N Me OH O Me O OH O O R(H,Me)
黏细菌、黏球菌 纤维堆囊菌
埃坡霉素 Epothilones A-F
能强烈抑制乳腺癌、直肠癌等细胞株 , 其抗癌机制紫杉醇 (taxol)相类似,把该 产物归为抗肿瘤抗生素之行列也是可 行的。它干扰癌细胞分裂繁衍 ,具有广 谱抗癌效果 ,并有良好的水溶性 ,对那 些耐紫杉醇的癌细胞具有高的活性 。
有机立体化学
Organic Stereochemistry 罗时玮 luosw@
1
第一章
绪
论
一. 立体结构在有机化学研究中的重要性 1.生物活性分子的立体异构与药性
1.1 天然产物结构及其生理活性
1.2 合成药物结构与活性
2
天然产物结构与活性
竹外桃花三两枝，
春江水暖鸭先知。 蒌蒿满地芦芽短， 正是河豚欲上时。 苏东坡