肿瘤免疫学-复旦精品课程
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《肿瘤免疫及其检验》PPT课件
肿瘤免疫学基础研究
20世纪中叶以后，随着免疫学和分子生物学的发展， 人们开始深入探讨肿瘤免疫的机制。
肿瘤免疫治疗的发展
近年来，随着免疫治疗药物的研发和临床试验的开展 ，肿瘤免疫治疗取得了突破性进展。
02
肿瘤免疫的机制
肿瘤抗原的识别与激活
1 2
肿瘤抗原的来源
肿瘤抗原主要来源于细胞内异常表达的蛋白质、 细胞膜表面抗原和肿瘤细胞释放的抗原等。
肿瘤疫苗的种类包括预防性疫苗和治疗性疫苗 ，预防性疫苗主要用于预防肿瘤的发生，而治 疗性疫苗主要用于已确诊肿瘤患者的治疗。
免疫检查点抑制剂
免疫检查点是免疫系统中调节 免疫应答的重要环节，某些肿 瘤细胞会利用免疫检查点逃避
免疫系统的攻击。
免疫检查点抑制剂是一类能 够阻断免疫检查点信号的药 物，通过抑制这些信号，恢 复免疫系统的抗肿瘤活性。
细胞因子检测
01
细胞因子检测是通过检测细胞因子的分泌水平，了解
机体免疫状态和肿瘤发展情况的方法。
02
细胞因子检测的常用技术包括酶联免疫吸附试验、蛋
白质芯片、质瘤细胞的生长和扩散情况，也
可用于评估免疫治疗效果和预测疾病预后。
肿瘤免疫标志物的应用
1
肿瘤免疫标志物是指与肿瘤发生、发展相关的免 疫学指标，可用于肿瘤的辅助诊断、监测和预后 评估。
肿瘤抗原的识别
抗原递呈细胞（APC）通过抗原受体识别并结合 肿瘤抗原，将抗原信息传递给T细胞。
3
肿瘤免疫应答的激活
T细胞在接收到抗原信息后被激活，启动肿瘤免 疫应答。
T细胞介导的肿瘤免疫应答
01
T细胞的激活与分化
T细胞在接收到抗原信息后，通 过与APC的相互作用被激活，并 分化为效应T细胞。
20世纪中叶以后，随着免疫学和分子生物学的发展， 人们开始深入探讨肿瘤免疫的机制。
肿瘤免疫治疗的发展
近年来，随着免疫治疗药物的研发和临床试验的开展 ，肿瘤免疫治疗取得了突破性进展。
02
肿瘤免疫的机制
肿瘤抗原的识别与激活
1 2
肿瘤抗原的来源
肿瘤抗原主要来源于细胞内异常表达的蛋白质、 细胞膜表面抗原和肿瘤细胞释放的抗原等。
肿瘤疫苗的种类包括预防性疫苗和治疗性疫苗 ，预防性疫苗主要用于预防肿瘤的发生，而治 疗性疫苗主要用于已确诊肿瘤患者的治疗。
免疫检查点抑制剂
免疫检查点是免疫系统中调节 免疫应答的重要环节，某些肿 瘤细胞会利用免疫检查点逃避
免疫系统的攻击。
免疫检查点抑制剂是一类能 够阻断免疫检查点信号的药 物，通过抑制这些信号，恢 复免疫系统的抗肿瘤活性。
细胞因子检测
01
细胞因子检测是通过检测细胞因子的分泌水平，了解
机体免疫状态和肿瘤发展情况的方法。
02
细胞因子检测的常用技术包括酶联免疫吸附试验、蛋
白质芯片、质瘤细胞的生长和扩散情况，也
可用于评估免疫治疗效果和预测疾病预后。
肿瘤免疫标志物的应用
1
肿瘤免疫标志物是指与肿瘤发生、发展相关的免 疫学指标，可用于肿瘤的辅助诊断、监测和预后 评估。
肿瘤抗原的识别
抗原递呈细胞（APC）通过抗原受体识别并结合 肿瘤抗原，将抗原信息传递给T细胞。
3
肿瘤免疫应答的激活
T细胞在接收到抗原信息后被激活，启动肿瘤免 疫应答。
T细胞介导的肿瘤免疫应答
01
T细胞的激活与分化
T细胞在接收到抗原信息后，通 过与APC的相互作用被激活，并 分化为效应T细胞。
《肿瘤免疫》PPT课件
肿瘤特异性抗原： （Tumor specific antigen , TSA) 肿瘤细胞特有，正常细胞不存在
肿瘤相关抗原： （Tumor associated antigen , TAA)
正常细胞组织也存在，但肿瘤细
胞中含量明显增高
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6
（二）根据肿瘤诱发和发生的情况分类 1. 理化因素诱发的肿瘤抗原
16
（三）非特异性免疫 1. NK细胞
不依赖抗体或补体、不需预先活化、 无MHC限制即可直接杀伤肿瘤细胞 通过激活性受体/抑制性受体的平衡而识别
特异性免疫应答的效应阶段（ADCC）
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17
2、 T细胞 3、自然细胞毒细胞
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18
4. 巨噬细胞 作为APC，激活T 活化的Th1分泌CK可促进巨噬细胞
治
肿瘤细胞如何逃逸免疫监视 疗
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4
一. 肿瘤抗原
定义：细胞癌变过程中新出现的抗原 以及过度表达的抗原物质 的总称
产生机制
新的蛋白质
蛋白的特殊降解产物
基因突变或重排使蛋白结构发生改变
隐蔽的抗原表位暴露
多种膜蛋白分子的异常聚集
胚胎抗原或分化抗原的异常高表达
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5
（一）根据肿瘤抗原的特异性，可分为二大类
巨噬细胞杀伤肿瘤： 吞噬、ADCC、分泌TNF、NO间接杀伤
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19
三. 肿瘤免疫逃逸机制 （一）与肿瘤有关的因素
1. 抗原缺失或抗原调变
遗传不稳定性
突变或丢失
免疫原性极弱
抗原调变( antigenic modulation )
免疫系统攻击导致肿瘤细胞表面抗
(医学课件)肿瘤免疫治疗
肿瘤免疫治疗•肿瘤免疫治疗概述•肿瘤免疫治疗类型•肿瘤免疫治疗应用•肿瘤免疫治疗的安全性•肿瘤免疫治疗的临床研究目•肿瘤免疫治疗前景展望录01肿瘤免疫治疗概述肿瘤免疫治疗是一种利用免疫系统对抗肿瘤的方法，旨在激活患者自身的免疫细胞来识别和攻击肿瘤细胞。
定义肿瘤免疫治疗可分为免疫检查点抑制剂、过继性细胞免疫治疗、肿瘤疫苗和细胞因子治疗等。
分类定义与分类工作机制通过阻断肿瘤细胞表达的免疫检查点分子（如CTLA-4和PD-1），从而增强免疫细胞的活性和抗肿瘤能力。
免疫检查点抑制剂将患者自身的免疫细胞（如T细胞）在体外激活和扩增，然后回输给患者以攻击肿瘤细胞。
过继性细胞免疫治疗通过激活患者自身的免疫系统对特定肿瘤抗原的识别和应答能力，从而预防或治疗肿瘤。
肿瘤疫苗利用细胞因子等生物活性物质调节免疫系统，以增强抗肿瘤免疫反应。
细胞因子治疗历史与发展01肿瘤免疫治疗的历史可以追溯到20世纪初，随着科学技术的不断进步，肿瘤免疫治疗逐渐发展成为一种重要的抗肿瘤治疗手段。
02目前，肿瘤免疫治疗已成为多种恶性肿瘤综合治疗的重要组成部分，包括黑色素瘤、肺癌、肾癌、膀胱癌和结直肠癌等。
03未来，肿瘤免疫治疗将继续发展，包括发现新的免疫检查点分子、发展新型过继性细胞免疫疗法、研发更有效的肿瘤疫苗以及探索新的细胞因子等生物活性物质的调节免疫作用。
02肿瘤免疫治疗类型1细胞免疫治疗23利用自然杀伤细胞溶解肿瘤细胞。
自然杀伤细胞疗法通过刺激患者自身的免疫细胞来攻击肿瘤。
淋巴因子激活的杀伤细胞疗法将肿瘤组织中的淋巴细胞分离并激活，再回输到患者体内攻击肿瘤。
肿瘤浸润淋巴细胞疗法单克隆抗体针对肿瘤表面特定抗原的单克隆抗体，通过与抗原结合，激活免疫细胞攻击肿瘤。
抗体偶联药物(ADC)将药物与单克隆抗体结合，准确到达肿瘤部位，减少对正常组织的损伤。
抗体免疫治疗预防性肿瘤疫苗针对高风险人群，激发机体免疫应答，预防肿瘤发生。
治疗性肿瘤疫苗针对已确诊肿瘤患者，通过刺激机体免疫应答攻击肿瘤细胞。
肿瘤免疫 -复旦
– 病毒特异性
病毒诱发的肿瘤抗原
病毒 肿瘤 (肿瘤抗原)
EBV
HPV HBV 、HCV HTLV-1
B细胞淋巴瘤 鼻咽癌 宫颈癌( E6、E7)
原发性肝癌 T细胞白血病
Shared Ag on virally induced tumors ----No species and tissue specificity
Escape from immunosurveillance
Lack of Neo-antigens
Escape from immunosurveillance
Lack of class I MHC
•正常
肿瘤细胞异常 的HLA表型
全部 丢失
Escape from immunosurveillance
A
• 肿 瘤 特 异 性 移 植 抗 原 （
3
1
A B
2
C
TSTA ）
A
B
C
TSA:理化因素诱生的TSA
• 化学或物理致癌剂 • 高度个体特异性
A
B
Ag 1
Ag 2
Unique Ag on chemically induced tumors ----Tissue specificity
inject carcinogen (MCA) 2 weeks remove isolate tumors tumor cells A& B
P53抑癌基因
• 野生型p53基因
– 编码正常p53蛋白 – 维持细胞正常生长、抑制细胞恶性增殖
• 突变型p53基因
– 突变型P53蛋白空间构象改变 – 失去抑制细胞生长的功能，使细胞发生恶性增 殖，成为肿瘤特异性抗原
病毒诱发的肿瘤抗原
病毒 肿瘤 (肿瘤抗原)
EBV
HPV HBV 、HCV HTLV-1
B细胞淋巴瘤 鼻咽癌 宫颈癌( E6、E7)
原发性肝癌 T细胞白血病
Shared Ag on virally induced tumors ----No species and tissue specificity
Escape from immunosurveillance
Lack of Neo-antigens
Escape from immunosurveillance
Lack of class I MHC
•正常
肿瘤细胞异常 的HLA表型
全部 丢失
Escape from immunosurveillance
A
• 肿 瘤 特 异 性 移 植 抗 原 （
3
1
A B
2
C
TSTA ）
A
B
C
TSA:理化因素诱生的TSA
• 化学或物理致癌剂 • 高度个体特异性
A
B
Ag 1
Ag 2
Unique Ag on chemically induced tumors ----Tissue specificity
inject carcinogen (MCA) 2 weeks remove isolate tumors tumor cells A& B
P53抑癌基因
• 野生型p53基因
– 编码正常p53蛋白 – 维持细胞正常生长、抑制细胞恶性增殖
• 突变型p53基因
– 突变型P53蛋白空间构象改变 – 失去抑制细胞生长的功能，使细胞发生恶性增 殖，成为肿瘤特异性抗原
肿瘤学：绪论-复旦精品课程
上皮内瘤变与异型增生的含义非常近似，有时可互用， 但前者更强调肿瘤形成的过程，后者强调形态学的改变。 上皮内瘤变涵盖的范围也比异型增生要广些，通常还包 括原位癌。
复旦大学上海医学院肿瘤学系
Fudan University Cancer Center
摘自Robbins and Contran. Pathologic Basic of Disease (7 Ed) 复旦大学上海医学院肿瘤学系
从胚胎到发育成熟过程中，原始的幼稚细胞能向 各种方向演化为不同的成熟细胞、组织和器官， 这一过程称为分化。
肿瘤是细胞异常分化的结果,良性肿瘤分化成熟， 恶性肿瘤细胞分化不成熟
按照恶性肿瘤细胞分化程度可分为分化好、中分 化、分化差和未分化
复旦大学上海医学院肿瘤学系
Fudan University Cancer Center
Fudan University Cancer Center
肿瘤（tumor, neoplasm)
机体在各种致瘤因子作用下，引起细胞遗传 物质改变（包括原癌基因突变、扩增和/或抑 癌基因丢失、失活等），导致基因表达失常， 细胞异常增殖而形成的新生物。
机体失去了对肿瘤细胞生长的调节功能（肿瘤具有 自主或相对自主生长能力，当致瘤因子停止后仍能 继续生长）
复旦大学上海医学院肿瘤学系
Fudan University Cancer Center
由癌和肉瘤两种不同成分所形成的肿瘤，如发生 在乳腺、子宫等处的癌肉瘤
癌
肉瘤
复旦大学上海医学院肿瘤学系
子宫癌肉瘤
Fudan University Cancer Center
又称上皮内癌（intraepithelial carcinoma）或浸润 前癌，是指细胞学上具有所有恶性特点，但尚未 突破上皮基底膜的肿瘤
复旦大学上海医学院肿瘤学系
Fudan University Cancer Center
摘自Robbins and Contran. Pathologic Basic of Disease (7 Ed) 复旦大学上海医学院肿瘤学系
从胚胎到发育成熟过程中，原始的幼稚细胞能向 各种方向演化为不同的成熟细胞、组织和器官， 这一过程称为分化。
肿瘤是细胞异常分化的结果,良性肿瘤分化成熟， 恶性肿瘤细胞分化不成熟
按照恶性肿瘤细胞分化程度可分为分化好、中分 化、分化差和未分化
复旦大学上海医学院肿瘤学系
Fudan University Cancer Center
Fudan University Cancer Center
肿瘤（tumor, neoplasm)
机体在各种致瘤因子作用下，引起细胞遗传 物质改变（包括原癌基因突变、扩增和/或抑 癌基因丢失、失活等），导致基因表达失常， 细胞异常增殖而形成的新生物。
机体失去了对肿瘤细胞生长的调节功能（肿瘤具有 自主或相对自主生长能力，当致瘤因子停止后仍能 继续生长）
复旦大学上海医学院肿瘤学系
Fudan University Cancer Center
由癌和肉瘤两种不同成分所形成的肿瘤，如发生 在乳腺、子宫等处的癌肉瘤
癌
肉瘤
复旦大学上海医学院肿瘤学系
子宫癌肉瘤
Fudan University Cancer Center
又称上皮内癌（intraepithelial carcinoma）或浸润 前癌，是指细胞学上具有所有恶性特点，但尚未 突破上皮基底膜的肿瘤
免疫学课件15-肿瘤免疫
复旦大学基础医学院免疫学系
A successful anti-tumor therapy should include at least two approaches
祛邪: to directly inhibit tumor growth
扶正: to systemically enhance host antitumor immunity
Steven A. Rosenberg
LAK TIL IL-2 TCR gene transfer Combination with chemotherapy
复旦大学基础医学院免疫学系
28 CAR-T治疗白血病
复旦大学基础医学院免疫学系
PD-1 CTLA4
CART
December 19, 2013. Science
1) 宿主免疫细胞和分子营造的抑制性免疫微环境
调节性T细胞的抑制效应
复旦大学基础医学院免疫学系
2、与宿主免疫系统有关的因素
1) 宿主免疫细胞和分子营造的抑制性免疫微环境
调节性T细胞的抑制效应 调节性B细胞的抑制效应 M2型巨噬细胞 TAM(tumor associated macrophage) 产生某些物质（如EGF，TGF-b)促肿瘤生长和转移 髓样分化抑制细胞MDSC(myeloid derived suppressor cell) 免疫负性调控分子
复旦大学基础医学院免疫学系
掌握肿瘤抗原的概念 掌握肿瘤免疫逃逸的机制 熟悉机体对肿瘤抗原的免疫应答 了解肿瘤免疫诊断、治疗和预防
复旦大学基础医学院免疫学系
复旦大学基础医学院免疫学系
一、肿 瘤 抗 原 二、机体抗肿瘤免疫应答 三、肿瘤的免疫逃逸机制 四、肿瘤的免疫诊断和治疗
A successful anti-tumor therapy should include at least two approaches
祛邪: to directly inhibit tumor growth
扶正: to systemically enhance host antitumor immunity
Steven A. Rosenberg
LAK TIL IL-2 TCR gene transfer Combination with chemotherapy
复旦大学基础医学院免疫学系
28 CAR-T治疗白血病
复旦大学基础医学院免疫学系
PD-1 CTLA4
CART
December 19, 2013. Science
1) 宿主免疫细胞和分子营造的抑制性免疫微环境
调节性T细胞的抑制效应
复旦大学基础医学院免疫学系
2、与宿主免疫系统有关的因素
1) 宿主免疫细胞和分子营造的抑制性免疫微环境
调节性T细胞的抑制效应 调节性B细胞的抑制效应 M2型巨噬细胞 TAM(tumor associated macrophage) 产生某些物质（如EGF，TGF-b)促肿瘤生长和转移 髓样分化抑制细胞MDSC(myeloid derived suppressor cell) 免疫负性调控分子
复旦大学基础医学院免疫学系
掌握肿瘤抗原的概念 掌握肿瘤免疫逃逸的机制 熟悉机体对肿瘤抗原的免疫应答 了解肿瘤免疫诊断、治疗和预防
复旦大学基础医学院免疫学系
复旦大学基础医学院免疫学系
一、肿 瘤 抗 原 二、机体抗肿瘤免疫应答 三、肿瘤的免疫逃逸机制 四、肿瘤的免疫诊断和治疗
《肿瘤免疫学》PPT课件
肿瘤抗原的证实
近交系小鼠移植瘤实验 化学致癌剂/病毒诱发肿瘤具有肿瘤特异性 移植抗原
肿瘤抗原
MCA
1943年Gross C3H 肉瘤 再移植 MCA C3H（20％自行消退） 排斥 C3H(结扎) 再移植(排斥) 照射后免疫 不排斥 C3H 再移植肿瘤(排斥)
（一）动物肿瘤抗原
1957年
Foley,preh n C3H先移植正 常皮肤或细胞
PCR分型 MAGE-1:+ MAGE-3:+ Tyrosinase:Melan-A:+ gp100:+
临床疗效 MAGE-1.Cw16 MAGE-3.A2 抗原肽＋ Melan-A.A2 佐剂 gp100.A2.A gp100.A2.B 或 蛋白＋ 佐剂 MAGE-1 MAGE-3 Melan-A gp100 测定CTL免疫应答
体外测定患者肿瘤细胞 HLA表型和肿瘤抗原
五、肿瘤免疫治疗
1.过继免疫治疗(adoptive immunotherapy) LAK TIL CTL 2.抗体导向治疗
（二）被动免疫疗法
McAb与化疗药、核素、毒素或超抗原等偶联
双特异性抗体:CD3,CD16
五、肿瘤免疫治疗
1.原理：用DNA转移技术，将正常的或新的基因转入靶细胞内，以 达到治疗目的。 离体法和体内法
巨噬细胞或粒细胞释放杀伤因子杀伤肿瘤细胞； 杀伤因子包括溶酶、活性O2、氮的中间产物等。
特异性抗肿瘤免疫效应机制
肿瘤抗原 降解成肽段 8－10寡肽 MHCI 类分子 内吞 降解成肽段 14－25寡肽
APC
抗原肽
MHCⅡ 类分子
IL-2 受体 CD8阳性 T细胞 克隆增殖 激活的 CD8阳性 CTL
免疫学肿瘤免疫(复旦)
免疫学肿瘤免疫(复旦)
演讲人：
日期：
目录
• 免疫学基础 • 肿瘤免疫学原理 • 肿瘤免疫治疗方法与策略 • 肿瘤免疫预防与早期干预 • 免疫学在肿瘤诊断中的应用 • 免疫学在肿瘤治疗中的应用 • 总结与展望
01
免疫学基础
免疫系统组成与功能
1 2 3
免疫器官
包括中枢免疫器官（如胸腺、骨髓）和外周免疫 器官（如淋巴结、脾脏），是免疫细胞发生、发 育、分化和成熟的场所。
疫苗接种
通过接种针对某些肿瘤的疫苗，如HPV疫苗 、乙肝疫苗等，降低相关肿瘤的发病率。
生活习惯调整
改善不良生活习惯，如戒烟、限酒、合理饮 食、规律作息等，以降低肿瘤发生风险。
二级预防：早期筛查与诊断技术进展
早期筛查
利用肿瘤标志物检测、影像学检查等手段，对高危人群进行定期筛查，实现肿瘤的早发 现、早治疗。
用免疫组化技术检测乳腺癌组织中的雌激素受体（ER）和孕激素受体
（PR），可以为个性化治疗提供指导。
未来发展趋势及战
发展趋势
随着免疫学技术的不断发展和创新，未来肿瘤免疫诊断将更加精准、快速和便捷。例如，基于单细胞测序技术的免疫 诊断方法有望实现对肿瘤的早期发现和精准治疗。
面临的挑战
尽管免疫学在肿瘤诊断中取得了显著进展，但仍面临一些挑战，如肿瘤标志物的敏感性和特异性不足、个体差异大以 及新技术在临床应用中的验证和推广等。
PD-1/PD-L1抑制剂
利用抗体阻断PD-1/PD-L1相互作用，恢复T细胞对 肿瘤细胞的识别和杀伤功能，实现肿瘤免疫治疗。
其他免疫检查点抑制剂
针对其他免疫检查点分子的抑制剂也在不断 研发中，如TIM-3、LAG-3等，有望为肿瘤 免疫治疗提供更多有效的手段。
演讲人：
日期：
目录
• 免疫学基础 • 肿瘤免疫学原理 • 肿瘤免疫治疗方法与策略 • 肿瘤免疫预防与早期干预 • 免疫学在肿瘤诊断中的应用 • 免疫学在肿瘤治疗中的应用 • 总结与展望
01
免疫学基础
免疫系统组成与功能
1 2 3
免疫器官
包括中枢免疫器官（如胸腺、骨髓）和外周免疫 器官（如淋巴结、脾脏），是免疫细胞发生、发 育、分化和成熟的场所。
疫苗接种
通过接种针对某些肿瘤的疫苗，如HPV疫苗 、乙肝疫苗等，降低相关肿瘤的发病率。
生活习惯调整
改善不良生活习惯，如戒烟、限酒、合理饮 食、规律作息等，以降低肿瘤发生风险。
二级预防：早期筛查与诊断技术进展
早期筛查
利用肿瘤标志物检测、影像学检查等手段，对高危人群进行定期筛查，实现肿瘤的早发 现、早治疗。
用免疫组化技术检测乳腺癌组织中的雌激素受体（ER）和孕激素受体
（PR），可以为个性化治疗提供指导。
未来发展趋势及战
发展趋势
随着免疫学技术的不断发展和创新，未来肿瘤免疫诊断将更加精准、快速和便捷。例如，基于单细胞测序技术的免疫 诊断方法有望实现对肿瘤的早期发现和精准治疗。
面临的挑战
尽管免疫学在肿瘤诊断中取得了显著进展，但仍面临一些挑战，如肿瘤标志物的敏感性和特异性不足、个体差异大以 及新技术在临床应用中的验证和推广等。
PD-1/PD-L1抑制剂
利用抗体阻断PD-1/PD-L1相互作用，恢复T细胞对 肿瘤细胞的识别和杀伤功能，实现肿瘤免疫治疗。
其他免疫检查点抑制剂
针对其他免疫检查点分子的抑制剂也在不断 研发中，如TIM-3、LAG-3等，有望为肿瘤 免疫治疗提供更多有效的手段。
肿瘤免疫PPT精选课件
此类抗原只表现出量的变化而无严格肿瘤特异性。 胚胎抗原（fetal antigen）是其中的典型代表。
11
（二）根据肿瘤发生情况的分类 1．化学或物理因素诱发的肿瘤抗原
特异性高而抗原性弱 具有明显的个体特异性 肿瘤抗原间很少出现交叉反应
12
2．病毒诱发的肿瘤抗原 同一种病毒诱发的不同类型肿瘤（无论其组织来源或 动物种类如何不同），均可表达相同的抗原且抗原性 较强。因为此类抗原是由病毒基因编码，因此称之为 病毒肿瘤相关抗原。
29
MHC I分子表达低下
30
缺乏协同刺激分子
31
4．肿瘤细胞导致的免疫抑制： 肿瘤细胞可通过分泌TGF-b、IL-10等抑制性细胞因
子或其他免疫抑制物质抑制机体抗原提呈细胞（包括 树突状细胞）、T细胞和固有免疫细胞（包括NK细 胞）的功能。 某些肿瘤细胞表面可表达FasL和抑制性分子，诱导 肿瘤特异性T细胞凋亡和抑制T细胞的活化与增殖。 肿瘤细胞还可通过主动诱导荷瘤机体产生调节性T细 胞（Treg）和Gr-1+CD11b+髓系来源的抑制性细胞 而抑制免疫应答。 （myeloid-derived suppressor cells, MDSC）
4
一、肿瘤抗原产生的分子机理
细胞癌变 过程中合 成了新的 蛋白质分 子（Her2/neu）
由于基因 突变或重 排等使正 常蛋白质 分子的结 构发生改 变(p53、 Ras蛋白)
由于糖基 正常情况 致癌病毒 化等原因 下处于隐 表达的肿 导致异常 蔽状态的 瘤抗原 的细胞蛋 抗原表位 （人乳头 白及其产 暴露出来。 瘤病毒 物（神经 （MAGE） E6、E7) 节苷脂 GM2和GD2）
的类似于化学诱发的肿瘤的抗原，也有的类似于病毒诱发的 肿瘤。 如：Ras突变蛋白10%的肿瘤病人表达，乳腺癌表达的Her2/neu等。
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（二）根据肿瘤发生情况的分类 1．化学或物理因素诱发的肿瘤抗原
特异性高而抗原性弱 具有明显的个体特异性 肿瘤抗原间很少出现交叉反应
12
2．病毒诱发的肿瘤抗原 同一种病毒诱发的不同类型肿瘤（无论其组织来源或 动物种类如何不同），均可表达相同的抗原且抗原性 较强。因为此类抗原是由病毒基因编码，因此称之为 病毒肿瘤相关抗原。
29
MHC I分子表达低下
30
缺乏协同刺激分子
31
4．肿瘤细胞导致的免疫抑制： 肿瘤细胞可通过分泌TGF-b、IL-10等抑制性细胞因
子或其他免疫抑制物质抑制机体抗原提呈细胞（包括 树突状细胞）、T细胞和固有免疫细胞（包括NK细 胞）的功能。 某些肿瘤细胞表面可表达FasL和抑制性分子，诱导 肿瘤特异性T细胞凋亡和抑制T细胞的活化与增殖。 肿瘤细胞还可通过主动诱导荷瘤机体产生调节性T细 胞（Treg）和Gr-1+CD11b+髓系来源的抑制性细胞 而抑制免疫应答。 （myeloid-derived suppressor cells, MDSC）
4
一、肿瘤抗原产生的分子机理
细胞癌变 过程中合 成了新的 蛋白质分 子（Her2/neu）
由于基因 突变或重 排等使正 常蛋白质 分子的结 构发生改 变(p53、 Ras蛋白)
由于糖基 正常情况 致癌病毒 化等原因 下处于隐 表达的肿 导致异常 蔽状态的 瘤抗原 的细胞蛋 抗原表位 （人乳头 白及其产 暴露出来。 瘤病毒 物（神经 （MAGE） E6、E7) 节苷脂 GM2和GD2）
的类似于化学诱发的肿瘤的抗原，也有的类似于病毒诱发的 肿瘤。 如：Ras突变蛋白10%的肿瘤病人表达，乳腺癌表达的Her2/neu等。
复旦上海医学院免疫学课件--5
（一）白细胞介素
最初指由白细胞产生又在白细胞间发挥作用的 细胞因子。 也可由其它细胞产生，也可作用于其它细胞。 已发现了31种白细胞介素，分别命名为IL-1～ IL-31。
（二）干扰素
最早发现的细胞因子。 因其具有干扰病毒感染和复制的能力得名。 分为、、三种类型。 IFN-和IFN-主要由浆细胞样树突状细胞及病 毒感染的细胞产生，合称为I型干扰素。 IFN-主要由活化T细胞和NK细胞产生，也称为 II型干扰素。
细胞因子(Cytokine, CK)
白细胞介素（Interleukine, IL）
细胞因子（cytokine）： 由机体多种细胞分泌的小分子蛋白质， 通过结合细胞表面的相应受体发挥生物 学作用。
活化的免疫细胞和基质细胞分泌的具有 生物活性的小分子多肽。
（一）细胞因子的命名
单核因子（monokine） 淋巴因子（lymphokine） 集落刺激因子（colony stimulating factor，
细胞因子
一、细胞因子的概述 二、细胞因子的分类 三、细胞因子的受体 四、细胞因子的生物学活性 五、与细胞因子及其受体相关的生物制品
第一节 细胞因子的概述
1961年
1969年
1977年 1979年
Bloom Dumonde Cohen IUIS
淋巴细胞分一些不同于Ig的可溶 性分子
淋巴因子(lymphokine, LK), 单核因 子(monokine, MK)
第三节 CD和粘附分子及其单克隆 抗体的临床应用
（一）阐明发病机制 （二）在疾病诊断中的应用 （三）在疾病预防和治疗中的应用
• 掌握细胞因子的定义、分类、共性和功能 • 掌握白细胞分化抗原、CD抗原、细胞粘附分子的概念 • 掌握与T细胞、B细胞识别、活化有关的CD抗原 • 熟悉调节T细胞和B细胞功能的细胞因子 • 了解细胞因子与临床疾病的关系 • 了解免疫球蛋白Fc受体及其介导生物学特性 • 了解细胞粘附分子的分类、特性和粘附分子的功能 • 了解CD分子、粘附分子及其单克隆抗体的临床应用
肿瘤的生物治疗复旦大学精品PPT课件
肿瘤坏死因子
用法：100-400万单位，每周2-3次, 肌肉或局部注射 特点：野生型有严重的毒副作用
国内改构型已上市 联合化疗对肺癌和淋巴瘤可提高疗效 真正的临床应用价值还有待进一步评价。
单克隆抗体
• 又称之为生物导弹技术，通过补体系统和自然杀伤细胞起抗 肿瘤作用。
• 嵌合型单抗达到95％以上 人源化,减少了免疫原性
2000
Alemtuzumab Ibritumomab tiuxetan*
Campath Zevalin
Chronic lymphocytic leukemia (CLL)
Non-Hodgkin lymphoma
Tositumomab*
Bexxar
Non-Hodgkin lymphoma
Cetuximab
需要树突状细胞，是获得有效免疫反应的关键。
树突状细胞
体内最强大抗原递呈细胞
树突状细胞的分离培养激活
血细胞分离 细胞培养
抗原冲击
细胞回输
树突状细胞对抗原的递呈
外源性蛋白 内源性蛋白
MHC II 途径 激活CD4＋ T细胞
MHC I 途径 激活CD8＋ T细胞
SUCCESS
THANK YOU
2020/12/13
可编辑
20
抗原冲击DC治疗乳腺癌（I/II期临床）
• 病人： 高表达HER2的转移性乳腺癌病人 16例 • 方法： HER500冲击的自体APC 2108 to 5 109 ，
二周一次，共三次。 • 副作用：主要为寒战和发热，没有 ¾级的毒副反应 • 结果： 12个可评价的病人 1例PR • 结论： HER500冲击的自体DC使用安全，有一定
免疫治疗的主要分类
肿瘤学：肿瘤的预防-复旦精品课程
癌症“三早”的意义
肿瘤 早期胃癌 I期乳腺癌 早期食管癌 早期肝癌 早期宫颈癌
5年生存率 其它获益
90.9％
无需化疗
92.5％
增加保乳
90.3％
61.3％
99.1％
保留生育
复旦大学上海医学院肿瘤学系
II级预防 具体措施
开展健康教育 警惕癌症的早期信号 健康检查 癌症的筛查 遗传学知识在肿瘤预防中的作用 及时治疗癌前病变 早期肿瘤的合理治疗
的发现，而且更符合卫生经济学。
复旦大学上海医学院肿瘤学系
癌症高危人群举例
肺癌
男性45岁以上，女性40岁以上 吸烟>400支/年 长期接触有害、有毒物质 肺部在原部位有反复发作的病灶 痰血、持续呛咳、胸痛、发热者经2-3 周抗感
染治疗未能控制者
复旦大学上海医学院肿瘤学系
II级预防 具体措施
开展健康教育 警惕癌症的早期信号 健康检查 癌症的筛查 遗传学知识在肿瘤预防中的作用 及时治疗癌前病变 早期肿瘤的合理治疗
复旦大学上海医学院肿瘤学系
环境致癌因素
化学因素：亚硝胺 物理因素：辐射 生物因素：病毒、细菌（HP）和寄生虫 营养因素：营养缺乏或摄入过度
复旦大学上海医学院肿瘤学系
复旦大学上海医学院肿瘤学系
保护环境，减少和消除致癌因素
➢减少、消除工作中的污染 ➢防止和减少致癌物及三废污染 ➢减少食品及其加工中的污染 ➢合理使用医疗药品和医疗设备
阴性结果
复旦大学上海医学院肿瘤学系
西方国家的乳腺X线普查
降低20－40％乳腺癌死亡率 医疗保障常规：40-69岁女性，每1-2年一次 当前正受到挑战（过度诊断、成本高）
复旦大学上海医学院肿瘤学系
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J Transl Med. 2010; 8: 89.
免疫治疗的三大策略
疫苗
单克隆抗体
• 不直接针对肿瘤细胞 • 直接针对免疫细胞
树突状细胞
CD4+T细胞 共刺激信号 CD8+T细胞
免疫调节
细胞毒性
ADCC CDC 凋亡
肿瘤细胞 细胞毒性
过继细胞治疗
Cancer Control 2013;20:32.
在核酸水平上开展的疾病治疗方法都可称为 基因治疗。
基因治疗策略
1.基因增补（Gene augmentation）又称基因修饰，目 的基因的表达产物能修饰或加强缺陷细胞的功能
2.基因灭活（Gene inactivation）：利用反义核酸技术 或核酶特异地封闭基因表达或降解转录产物
3.前体药转换（Prodrug acitvation）：采用给予前体药 物的方法减少化疗药物对正常细胞的损伤。
免疫治疗的主要方式
1.被动免疫治疗 非特异性被动免疫治疗
2.主动免疫治疗 非特异性主动免疫治疗 特异性主动免疫治疗
非特异性免疫治疗
细菌或病毒提取物： 胞壁佳 短小棒状杆菌 卡介苗 高聚金葡素
生物因子
1. 干扰素 2. 白细胞介素-2 3. 肿瘤坏死因子
由单核细胞核淋巴细胞分泌 抑制肿瘤细胞增殖 诱导NK细胞的活化 诱导MHC-I类抗原的表达 抗肿瘤新生血管形成
特异性主动免疫治疗
核酸疫苗(DNA,RNA) 肿瘤细胞疫苗 抗原蛋白疫苗或多肽疫苗 树突状细胞疫苗
树突状细胞-免疫治疗的关键细胞
体内最强大抗原递呈细胞
多中心II期临床试验
方法：8 次自身DC细胞的培养，采用三株黑色素瘤 细胞的融解物冲击
患者：33 例 结果：CR1例，PR 2例，总疾病控制率：27% 结论：对转移灶不多的患者有一定的治疗效果。
免疫治疗的临床地位
1.免疫治疗有可能是最有前途的抗肿瘤手段之一 2.目前尚未起主导作用 3.定位于手术、放化疗后清除残留病灶,目标是 预防复发 4.未来与现有的治疗方式联合，有可能达到晚 期肿瘤长期生存的目标。
第二部分
肿瘤的基因治疗
基因治疗(Gene therapy)
1. 用正常基因校正或置换致病基因 2.过程：导入目的基因到靶细胞内并使之表达。 3.目标：直接或间接消灭肿瘤细胞。 4.概念的扩展：采用分子生物学的方法和原理，
基因治疗的途径
1.体外途径：安全，但操作烦琐，设备要求比 较高
2.体内途径：基因导入所使用的载体的安全性 需要进行复杂的论证。
基因治疗方法：复制型病毒治疗
1.利用病毒在肿瘤细胞内的增殖作用裂解肿瘤 细胞
2.特异性启动子使病毒靶向性复制 3.主要方式：单纯疱疹病毒和腺病毒
基因治疗的临床定位
1.载体或病毒的转染效率应得到进一步提高。 2.减少免疫原性，避免被体内免疫系统清除。 3.基因治疗的安全性仍然受到关注。 4.除了溶瘤病毒外,其它基因治疗在临床上的实用性还
肿瘤的免疫监视
DC向 APCs转化， 递呈抗原
肿瘤表达特 异性抗原
T效应细胞 活化与增殖
检查与平衡
T 和 NK 细 胞攻击杀伤 肿瘤细胞
DC, 树突状细胞；APCs, 抗原递呈细胞；CTLA-4,细胞毒性T淋巴细胞抗原-4;MHC,主 要组织相容性复合体; TCR,T细胞受体；PD-1, 程序死亡分子－1；PD-L1，程序死亡分 子M－ell1m配an体et al Nature 2011
1,PD-1） • 程序性死亡分子配体1（programmed
death ligand 1,PD-L1）
首要终点——OS
CheckMate 017 SQ
CheckMate 057 non-SQ
生存优势能 否持续？
K. Reckamp , et al. 2015WCLC Oral 02.01. Luis Paz-Ares, et al. 2015 ASCO, abstract LBA109
由激活的淋巴细胞分泌 促进淋巴细胞增殖和活化 激活NK细胞的活化
由巨噬细胞分泌 具有抑制肿瘤细胞增殖的能力 促进肿瘤营养血管坏死
1，干扰素(INF)
1)用法：300-900万单位， 每周2-3次 ，皮下注射 2)适应症：
联合化疗治疗毛细胞白血病 多发性骨髓瘤 肾癌 恶性黑色素瘤 淋巴瘤
2，白介素-2(IL-2)
1)用法：40-120万单位，每周2-3次, 皮下或 局部注射
2)特点：对恶性黑色素瘤、肾癌有效 有效率大约在10-20%左右 其它恶性肿瘤的治疗效果不明CIK细胞 （DC-CIK） LAK细胞
过继免疫治疗
1.概念： (1)Rosenberg八十年代首创了LAK细胞，TIL取自浸润淋巴细胞 (2)CIK：迄今为止在临床上应用最为广泛的过继免疫治疗 2.特点： （1)繁琐的制备过程和严重的副作用限制了临床上推广 （2)治疗疗效有限 （3)CD3AK和CIK的问世没有产生新的局面 （4)对恶性黑色素瘤、肾癌、癌性胸腹水的治疗效果比较好
表达抑制性受体（如PD-L1， PD-L2）导致T细胞功能抑制 3
1. Topfer, et al. 2011. 2. Nurieva, et al. 2013. 3. Mellman, et al. 2011.
T淋巴细胞表达的免疫抑制性受体
• 细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 (CTLA4) • 程序性死亡分子1（programmed death
有待提高。
第三部分
Fudan University Shanghai Cancer Center
肿瘤学概论 恶性肿瘤的生物治疗与靶向治疗
复旦精品课程
复旦大学上海医学院肿瘤学系
第一部分
肿瘤的免疫治疗
现代免疫学奠基人
Edward Jenner 牛痘的发明者
(1796)
1926年-1930 年，印度天 花导致50万 人死亡。
肿瘤的免疫逃逸机制
下调抗原的表达促使T细 胞识别下降 1
TCR MHC I
CCL21 TGF-β
IDO VEGF
IL-10
肿瘤细胞
下调APCs上协同刺
B7.1
激因子配体（如B7.1）
及诱导型协同刺激因
子配体（ICOSL）的
表达，导致免疫功能
缺陷 2
PD-L1 PD-1
建立免疫抑制微环境，促使抑制 性免疫细胞的分化和扩增 3
免疫治疗的三大策略
疫苗
单克隆抗体
• 不直接针对肿瘤细胞 • 直接针对免疫细胞
树突状细胞
CD4+T细胞 共刺激信号 CD8+T细胞
免疫调节
细胞毒性
ADCC CDC 凋亡
肿瘤细胞 细胞毒性
过继细胞治疗
Cancer Control 2013;20:32.
在核酸水平上开展的疾病治疗方法都可称为 基因治疗。
基因治疗策略
1.基因增补（Gene augmentation）又称基因修饰，目 的基因的表达产物能修饰或加强缺陷细胞的功能
2.基因灭活（Gene inactivation）：利用反义核酸技术 或核酶特异地封闭基因表达或降解转录产物
3.前体药转换（Prodrug acitvation）：采用给予前体药 物的方法减少化疗药物对正常细胞的损伤。
免疫治疗的主要方式
1.被动免疫治疗 非特异性被动免疫治疗
2.主动免疫治疗 非特异性主动免疫治疗 特异性主动免疫治疗
非特异性免疫治疗
细菌或病毒提取物： 胞壁佳 短小棒状杆菌 卡介苗 高聚金葡素
生物因子
1. 干扰素 2. 白细胞介素-2 3. 肿瘤坏死因子
由单核细胞核淋巴细胞分泌 抑制肿瘤细胞增殖 诱导NK细胞的活化 诱导MHC-I类抗原的表达 抗肿瘤新生血管形成
特异性主动免疫治疗
核酸疫苗(DNA,RNA) 肿瘤细胞疫苗 抗原蛋白疫苗或多肽疫苗 树突状细胞疫苗
树突状细胞-免疫治疗的关键细胞
体内最强大抗原递呈细胞
多中心II期临床试验
方法：8 次自身DC细胞的培养，采用三株黑色素瘤 细胞的融解物冲击
患者：33 例 结果：CR1例，PR 2例，总疾病控制率：27% 结论：对转移灶不多的患者有一定的治疗效果。
免疫治疗的临床地位
1.免疫治疗有可能是最有前途的抗肿瘤手段之一 2.目前尚未起主导作用 3.定位于手术、放化疗后清除残留病灶,目标是 预防复发 4.未来与现有的治疗方式联合，有可能达到晚 期肿瘤长期生存的目标。
第二部分
肿瘤的基因治疗
基因治疗(Gene therapy)
1. 用正常基因校正或置换致病基因 2.过程：导入目的基因到靶细胞内并使之表达。 3.目标：直接或间接消灭肿瘤细胞。 4.概念的扩展：采用分子生物学的方法和原理，
基因治疗的途径
1.体外途径：安全，但操作烦琐，设备要求比 较高
2.体内途径：基因导入所使用的载体的安全性 需要进行复杂的论证。
基因治疗方法：复制型病毒治疗
1.利用病毒在肿瘤细胞内的增殖作用裂解肿瘤 细胞
2.特异性启动子使病毒靶向性复制 3.主要方式：单纯疱疹病毒和腺病毒
基因治疗的临床定位
1.载体或病毒的转染效率应得到进一步提高。 2.减少免疫原性，避免被体内免疫系统清除。 3.基因治疗的安全性仍然受到关注。 4.除了溶瘤病毒外,其它基因治疗在临床上的实用性还
肿瘤的免疫监视
DC向 APCs转化， 递呈抗原
肿瘤表达特 异性抗原
T效应细胞 活化与增殖
检查与平衡
T 和 NK 细 胞攻击杀伤 肿瘤细胞
DC, 树突状细胞；APCs, 抗原递呈细胞；CTLA-4,细胞毒性T淋巴细胞抗原-4;MHC,主 要组织相容性复合体; TCR,T细胞受体；PD-1, 程序死亡分子－1；PD-L1，程序死亡分 子M－ell1m配an体et al Nature 2011
1,PD-1） • 程序性死亡分子配体1（programmed
death ligand 1,PD-L1）
首要终点——OS
CheckMate 017 SQ
CheckMate 057 non-SQ
生存优势能 否持续？
K. Reckamp , et al. 2015WCLC Oral 02.01. Luis Paz-Ares, et al. 2015 ASCO, abstract LBA109
由激活的淋巴细胞分泌 促进淋巴细胞增殖和活化 激活NK细胞的活化
由巨噬细胞分泌 具有抑制肿瘤细胞增殖的能力 促进肿瘤营养血管坏死
1，干扰素(INF)
1)用法：300-900万单位， 每周2-3次 ，皮下注射 2)适应症：
联合化疗治疗毛细胞白血病 多发性骨髓瘤 肾癌 恶性黑色素瘤 淋巴瘤
2，白介素-2(IL-2)
1)用法：40-120万单位，每周2-3次, 皮下或 局部注射
2)特点：对恶性黑色素瘤、肾癌有效 有效率大约在10-20%左右 其它恶性肿瘤的治疗效果不明CIK细胞 （DC-CIK） LAK细胞
过继免疫治疗
1.概念： (1)Rosenberg八十年代首创了LAK细胞，TIL取自浸润淋巴细胞 (2)CIK：迄今为止在临床上应用最为广泛的过继免疫治疗 2.特点： （1)繁琐的制备过程和严重的副作用限制了临床上推广 （2)治疗疗效有限 （3)CD3AK和CIK的问世没有产生新的局面 （4)对恶性黑色素瘤、肾癌、癌性胸腹水的治疗效果比较好
表达抑制性受体（如PD-L1， PD-L2）导致T细胞功能抑制 3
1. Topfer, et al. 2011. 2. Nurieva, et al. 2013. 3. Mellman, et al. 2011.
T淋巴细胞表达的免疫抑制性受体
• 细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 (CTLA4) • 程序性死亡分子1（programmed death
有待提高。
第三部分
Fudan University Shanghai Cancer Center
肿瘤学概论 恶性肿瘤的生物治疗与靶向治疗
复旦精品课程
复旦大学上海医学院肿瘤学系
第一部分
肿瘤的免疫治疗
现代免疫学奠基人
Edward Jenner 牛痘的发明者
(1796)
1926年-1930 年，印度天 花导致50万 人死亡。
肿瘤的免疫逃逸机制
下调抗原的表达促使T细 胞识别下降 1
TCR MHC I
CCL21 TGF-β
IDO VEGF
IL-10
肿瘤细胞
下调APCs上协同刺
B7.1
激因子配体（如B7.1）
及诱导型协同刺激因
子配体（ICOSL）的
表达，导致免疫功能
缺陷 2
PD-L1 PD-1
建立免疫抑制微环境，促使抑制 性免疫细胞的分化和扩增 3