新的糖脂代谢调节因子betatrophin研究进展

基金项目：９７３计划子课题（２０１２ＣＢ５１７７００）；国家自然科学基金
面上项目（８１０７０６４９）
作者单位：２００２３３上海交通大学附属第六人民医院内分泌代谢 科，上海市糖尿病临床医学中心，上海市糖尿病研究所，上海市糖尿 病重点实验室 通信作者：贾伟平，Ｅｍａｉｌ：ｗｐｊｉａ＠ｓｊｔｕ．ｅｄｕ．ｃｎ
ｐｇ／ｍｌ，１型糖尿病患者中血浆ｂｅｔａｔｒｏｐｈｉｎ浓度要高于对
照组，表明在１型糖尿病患者中也已经存在一种促进胰岛８ 细胞增殖的可能的刺激，其具体机制还不明了。已有的研究 证明胰岛素抵抗可以刺激肝脏、脂肪组织ｂｅｔａｔｒｏｐｈｉｎ的表 达，那么１型糖尿病患者中ｂｅｔａｔｒｏｐｈｉｎ的增加也可能是由于 胰岛素抵抗引起的，尽管胰岛素抵抗并不是１型糖尿病的特 征，但是１型糖尿病患者对于胰岛素的需求也是日益增 加。２“，有可能引起ｂｅｔａｔｒｏｐｈｉｎ的反馈增加。 （二）Ｂｅｔａｔｒｏｐｈｉｎ在２型糖尿病中的研究 尽管ｂｅｔａｔｒｏｐｈｉｎ在动物模型中可以显著而特异性地刺 激胰岛１３细胞增殖，但是其在人类２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）中的 作用还缺乏认识。作为一种分泌性蛋白，其在循环中的水平 改变与２型糖尿病及其他代谢性指标可能存在重要的联系， 因此，检测其循环中ｂｅｔａｔｒｏｐｈｉｎ的水平从而去理解 ｂｅｔａｔｒｏｐｈｉｎ在人类病理生理中的作用变得尤为重要，目前陆 续有研究报道了血清中ｂｅｔａｔｒｏｐｈｉｎ水平与人类２型糖尿病 以及其他病理生理的关系，这些研究为认识ｂｅｔａｔｒｏｐｈｉｎ在人 类２型糖尿病中的作用提供了重要的依据。 奥地利的Ｆｅｎｚｌ等嵋引研究发现，肥胖和正常对照组之间 的血浆中ｂｅｔａｔｒｏｐｈｉｎ的浓度没有差异。Ｔ２ＤＭ和非糖尿病 对照组之间血浆中ｂｅｔａｔｒｏｐｈｉｎ的浓度也没有差异。在肥胖 和Ｔ２ＤＭ人群中，血浆中ｂｅｔａｔｒｏｐｈｉｎ的浓度与低密度脂蛋白 胆固醇（ＬＤＬ－ｅ）、总胆固醇（ＴＣ）相关，与其他代谢参数均不 相关，包括体质指数（ＢＭＩ）、空腹葡萄糖、空腹胰岛素、Ｃ肽 和胰岛素抵抗指数（ＨＯＭＡ．ＩＲ）；在对照人群中与ＬＤＬ．Ｃ、ＴＣ 不相关。在非糖尿病的正常体重和肥胖人群中，ｂｅｔａｔｒｏｐｈｉｎ 与年龄相关。瑞典的Ｅｓｐｅｓ等‘２副研究发现Ｔ２ＤＭ组血清中 ｂｅｔａｔｒｏｐｈｉｎ浓度显著高于对照组；对照组中ｂｅｔａｔｒｏｐｈｉｎ与年 龄呈正相关；Ｔ２ＤＭ组中，ｂｅｔａｔｒｏｐｈｉｎ与糖化血红蛋白
研究发现，ｂｅｔａｔｒｏｐｈｉｎ在脂质贮积中发挥重要的作用。 在３Ｔ３一Ｌ１脂肪细胞分化过程中，ｂｅｔａｔｍｐｈｉｎ的水平可以被诱 导超过１００倍，并且在小鼠和人的原代前脂肪细胞分化过程 中也显著增加了¨２。。一些证据表明，ｂｅｔａｔｒｏｐｈｉｎ可能是过氧 化物酶体增殖激活物受体１（ＰＰＡＲ－／）的靶基因，而ＰＰＡＲｌ 在调节脂肪细胞分化和胰岛素敏感中起着重要作用。但是 这一设想仅仅建立在ＰＰＡＲ一、／基因敲除的细胞其ｂｅｔａｔｒｏｐｈｉｎ 表达水平下降这一实验基础上¨“。但是，在３１３一Ｌ１脂肪细 胞分化过程中，ｓｉＲＮＡ介导的ｂｅｔａｔｒｏｐｈｉｎ基因敲除后，可以 使得脂肪细胞中甘油三酯含量下降３５％左右¨“。 ｂｅｔａｔｒｏｐｈｉｎ在脂质平衡中的潜在重要作用在体内水平也得 到了证实，ｂｅｔａｔｒｏｐｈｉｎ基因缺失小鼠，其血清甘油三酯水平 下降一“，而腺病毒介导的过表达则可以增加ＴＧ的水平¨“，
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．０３７６－２４９１．２０１５．１３．０２０
表明肝脏和脂肪组织ｂｅｔａｔｒｏｐｈｉｎ的表达调控与整个机体的 脂质平衡之间存在某种可能的因果关系。研究发现， ｂｅｔａｔｒｏｐｈｉｎ介导甘油三酯增加的可能机制是通过抑制脂蛋 白脂肪酶（ＬＰＬ）活性而降低甘油三酯的清除¨“。另外， Ｑｕａｇｌｉａｒｉｎｉ等¨副研究发现，ｂｅｔａｔｒｏｐｈｉｎ可能是与ＡＮＧＰＬ３或 ＡＮＧＰＬ家族的其他成员作用来调节甘油三酯的代谢，而不 是通过对ＬＰＬ的直接抑制效应，研究发现ｂｅｔａｔｒｏｐｈｉｎ可以通
ＡＮＧＰＴＬ８［１１’１
３｜，并发现它是Ａｎｇｐｔｌｓ家族的新的一员，即
ＡＮＧＰＴＬ８，而最近发表在ＣＥＬＬ杂志上的一篇文章发现这种 新的血管生成素家族成员（命名为ｂｅｔａｔｍｐｈｉｎ）可以在小鼠 模型中显著而特异性地刺激Ｂ细胞的增殖而引起了极大的 关注。本文将就这一新的糖脂代谢调控因子的相关研究作 一综述，以期能够更好地明确其在糖脂代谢调控中的重要作 用，在此我们统一称之为ｂｅｔａｔｒｏｐｈｉｎ。 一、ｂｅｔａｔｒｏｐｈｉｎ的基因结构和功能特征 ｂｅｔａｔｒｏｐｈｉｎ在不同的物种其基因名称不同：小鼠 （Ｇｍ６４８４）、人类（Ｃ１９０ｒｆＳ０）、大鼠（ＬＯＣｌ００３６１４４４），该基 因编码蛋白１９８ＡＡ，相对分子质量２２ ０００，该基因有４个外
பைடு நூலகம்
显子并位于另一个基因——Ｄｏｃｋ６反义链的内含子区域内。
作为一个进化上保守的因子，其与ＡＮＧＰＴＬ３的氨基末端结 构域（调节脂质代谢）和ＡＮＧＰＴＩＡ的氨基末端片段（脂蛋白 脂肪酶结合）具有同源性…Ｊ。３种基因在调节脂代谢方面 具有一致性，即在肝脏分别过表达和缺失相应的基因后都可 以分别增加和降低血清中甘油三酯的水平‘９。“。然而， ｂｅｔａｔｒｏｐｈｉｎ与ＡＮＧＰＴＬ３以及ＡＮＧＰＴＩＡ在某些方面也存在 着不同。首先，在结构方面，ｂｅｔａｔｒｏｐｈｉｎ既不具有纤维蛋白 原样结构域（参与血管发生），也不具有卷曲．卷曲结构域
万方数据
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史堡医堂盘查！Ｑ！！生兰旦！旦箜堕鲞墓！！塑盟！！！丛塑』坠ｉ塑：垒甾！！：！！！！：∑！！：堕：盟垒！！ 进胰腺的胰岛Ｂ细胞增殖的作用，另外，也有可能 ｂｅｔａｔｒｏｐｈｉｎ并不是通过直接结合１３细胞上的受体来发挥作 用，而是通过一种间接的方式，如改变Ｂ细胞的神经支配或 者通过激活肾囊以为的其他的细胞或信号的。但是研究进 一步发现将小鼠的胰岛移植到肾囊后，在胰岛素抵抗状态 下，可以引起Ｂ细胞复制的显著增加。那么ｂｅｔａｔｒｏｐｈｉｎ是否 可以增加人类胰岛的复制带来了巨大的疑问，当然也有可能 是由于小鼠的ｂｅｔａｔｒｏｐｈｉｎ并不能作用于人类的受体，而目前 对于ｂｅｔａｔｒｏｐｈｉｎ的作用受体还尚不明了，将来还需要更有力 的证据来探讨ｂｅｔａｔｒｏｐｈｉｎ在胰腺Ｂ细胞增殖中的作用，为 ｂｅｔａｔｒｏｐｈｉｎ用于人类的糖尿病治疗奠定坚实的理论基础。 （一）Ｂｅｔａｔｒｏｐｈｉｎ在人类１型糖尿病中的研究 在２型糖尿病的小鼠模型以及妊娠的小鼠模型中均发 现ｂｅｔａｔｒｏｐｈｉｎ在肝脏的表达上调，而通过白喉毒素特异性的 消耗Ｂ细胞后并没有引起ｂｅｔａｔｒｏｐｈｉｎ的上调，因此认为 ｂｅｔａｔｒｏｐｈｉｎ水平的增加是由于胰岛素抵抗引起的而非胰岛 素缺失¨“。如果这一发现可以应用于人类的话，那么 ｂｅｔａｔｒｏｐｈｉｎ有可能用于治疗人类的１型糖尿病。最新的一项 临床研究发现‘２…，人类的血浆中ｂｅｔａｔｒｏｐｈｉｎ的浓度大约为
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过激活ＡＮＧＰＴＬ３来调控血中甘油三酯水平，即促进 ＡＮＧＰＴＬ３的裂解，释放出ＡＮＧＰＴＬ３的Ｎ一端结构域，抑制脂 蛋白脂肪酶。由于ＡＮＧＰＴＬ３可以直接结合脂肪细胞，激活 脂解作用，那么如果ＡＮＧＰＴＬ３的Ｎ．端结构域参与了这一过 程，那么ｂｅｔａｔｒｏｐｈｉｎ可能具有增加脂肪细胞脂解的作用，但 是Ｒｅｎ等¨副的研究表明ｂｅｔａｔｒｏｐｈｉｎ主要是促进脂肪形成的 作用，也就是说，ｂｅｔａｔｒｏｐｈｉｎ本身是促进脂肪生成的，但也可 以通过ＡＮＧＰＴＬ３的作用而增加脂肪分解。其在脂肪代谢中 的详细机制还需要迸一步的研究去证实。 ｂｅｔａｔｒｏｐｈｉｎ在调节脂质代谢方面的作用很可能是组织 特异性的。研究发现，在转录水平上，小鼠的ｂｅｔａｔｒｏｐｈｉｎ主 要在白色脂肪、棕色脂肪组织和肝脏高表达。在人类， ｂｅｔａｔｒｏｐｈｉｎ主要在肝脏和脂肪组织中高表达。并且发现脂 肪组织的ｂｅｔａｔｒｏｐｈｉｎ主要在脂肪细胞表达，而在问质血管细 胞缺乏表达。营养和激素研究也证明了ｂｅｔａｔｒｏｐｈｉｎ在促进 脂肪形成中的作用，有证据表明，与野生型小鼠相比，ｏｂ／ｏｂ 小鼠白色脂肪组织中的ｂｅｔａｔｒｏｐｈｉｎ转录水平大约增加了八 倍¨“。另外，ｂｅｔａｔｒｏｐｉｎｅ表达的一个显著特征是受到营养状 态的调控，禁食可以降低肝脏和脂肪中的ｍＲＮＡ水平以及 血清中的蛋白水平，而在禁食的小鼠重新饱食后， ｂｅｔａｔｒｏｐｈｉｎ转录水平在白色脂肪和肝脏又分别增加了８０倍 和１２倍¨“。此外，胰岛素可以诱导ｂｅｔａｔｒｏｐｈｉｎ的表达，并 且以时间和剂量依赖的方式，用胰岛素处理３１３一Ｌ１脂肪细 胞后，ｂｅｔａｔｒｏｐｈｉｎ的转录水平增加了大约３５倍¨“。但是这 些研究并没有确定哪一些胰岛素信号通路在诱导 ｂｅｔａｔｒｏｐｈｉｎ的表达中发挥作用。另外研究发现，促脂解激素 可以抑制ｂｅｔａｔｒｏｐｈｉｎ基因的表达－１…。其他的一些基因，包 括ＰＰＡＲ３，¨纠和脂肪酸合酶¨钊表现出类似的调控模式，它们 都是脂质代谢的重要调节剂。此外，肝脏组织中的大多数受 到禁食和饱食调控的基因在脂质和脂肪酸代谢中也都发挥 了重要的作用…１。 三、ｂｅｔａｔｒｏｐｈｉｎ在糖代谢中的作用 除了参与脂代谢调控外，ｂｅｔａｔｒｏｐｈｉｎ在糖代谢中的作用 也引起了广泛的关注，哈佛大学干细胞研究中心的Ｍｅｌｔｏｎ 及Ｙｉ等‘１划通过建立了一种新的胰岛素抵抗小鼠模型，在该 模型中１３细胞复制可以被迅速诱导，发现了编码一种分泌性 蛋白的基因，该基因在肝脏及脂肪组织中表达，他们称该基 因为ｂｅｔａｔｒｏｐｈｉｎ，即之前报道的Ｌｉｐａｓｉｎ／ＲＩＦＬ／ＡＮＧＰＴＬ８，其 编码的蛋白可以显著而特异性地促进胰岛Ｂ细胞增生及Ｂ 细胞数量的增加从而改善糖耐量。上述研究发现证明在胰 岛素抵抗状态下的小鼠模型中，肝脏和白色脂肪组织分泌的 ｂｅｔａｔｒｏｐｈｉｎ可以显著并特异性地刺激胰岛Ｂ细胞增殖，为快 速地发展一种新的治疗糖尿病的方法带来了很大的希望。 但是，其对于人类胰岛的作用还有待验证，最新的一项 研究发现¨…，通过将人类的胰岛移植到￥９６１处理的免疫缺 陷小鼠肾囊后，在胰岛素抵抗状态下并没有发现人类的１３细 胞复制增加，当然其原因可能是肝脏分泌的ｂｅｔａｔｒｏｐｈｉｎ在同 样的浓度下可能并不能到达移植到肾囊，从而不能发挥其促