毒物在机体内的生物转化
2020高中生物竞赛(科普版)-生理学(人体与生活中的毒物)02化学物毒物在体内的生物转运
Excretion Metabolism
Genetic Susceptibility Biomarkers
Risk assessment
Target Tissue
Tissue Toxicity
Mechanisms and treatment of toxicity
Risk characterization
ABI公司 API3000
LC/MS/MS
Agilent公司LC/Trap
第一节 生物转运
化学毒物要通过许多种生物屏障才能进出机体、 组织和细胞。化学毒物经生物屏障(膜)的转运是化学 毒物生物转运的基础。
生物膜(biomembrane)是细胞外表的质膜和细胞 内的各种细胞器膜如核膜、线粒体膜、内质网膜和溶 酶体膜等的总称。
生物膜对化学毒物有选择的通透性，还具有很多功能，因 此生物膜也是一些化学毒物的毒作用靶，膜毒理学研究化学毒 物对生物膜的毒作用及其机制。
化学毒物通过生物膜的方式主要有被动转运、主动转运和 膜动转运。与化学毒物的生物膜通透性有关的理化性质有：大 小形状，亲脂性／亲水性，所带电荷/极性，与内源性分子的 相似性等。
Ecosystem
Community/ Population
Exposure
Target Organism
Response
Organism Toxicity
Classical Toxicology
Epidemiology/
Absorption
Environmental Toxicology
Distribution
Target Cell
Cellular and
O
O
Molecular Events
毒理学基础整理
特点：？
因素：
（1）化学物的脂溶性和水溶性
同时有亲水性和亲脂性的分子通过胃肠道壁；亲脂性较强的分子，静水层是限速屏障；亲水性较强的化合物则上皮细胞膜是屏障。
（2）胃肠道的酸碱度
（3）消化道内容物的数量和性质、胃肠的蠕动和排空速度以及肠道菌丛等也可对吸收产生一定的影响。
2.呼吸道
特点：
（1）肺泡数量多、表面积大、肺泡气与血液之间距离短、肺内血液灌注量大等特点，经肺吸收十分迅速，仅次于静脉注射。
17、代谢解毒：外源化学物经过生物转化以后成为低毒或无毒的代谢物的过程
18、代谢活化：一些外源化学物经过生物转化后，毒性非但没有减弱，反而明显增强，甚至产生致突变、致癌和致畸作用的现象
第三章
（1）基本概念（需背诵）：
生物转运：外源化学物穿越生物膜的过程，且其本身的结构和性质不发生变化
生物转化：又称代谢转化，是指外源化学物转化为新的衍生物的过程，形成的产物结构与性质均发生了改变。
与消除速率常数成反比
清除率：指单位时间内，机体所有途径能够消除的外源化学物占有的血浆容积值。CL同样是一个反映机体清除外源化学物效率的参数。
生物利用度：指外源化学物进入机体时的吸收率。利用此参数可以比较外源化学物以不同途径进入机体时的吸收程度。
计算公式为：
F = AUC（非静脉注射途径）/ AUC（静脉注射途径）
5.经肺排泄：（1）体温下以气态存在的物质（2）挥发性液体如乙醇
6.其他途径：
（1）脑脊液
（2）乳汁排出
（3）汗液和唾液
（4）毛发和指甲
（6）生物转化的意义及主要类型。
意义：一、代谢解毒与代谢活化
二、外缘化学物溶解度的变化
I相反应和II相反应
第三,四章 毒物的生物转运与转化
（二）毒物动力学参数及其概念： 5、清除率（CL）： 每单位时间多少升血中毒物量被清除。 6、生物利用度（F）： 生物有效度，是指毒物被机体吸收利用的程度。 7、吸收速率常数（Ka）、峰浓度（Cm）、峰时间 （Tm）： 8、房室概念：
（三）毒物消除动力学：
一级消除动力学：速率与毒物的浓度成比例。
简单扩散(simple diffusion) 被动转运
(passive transport)
滤过(filtration)
生 物 转 运
主动转运(active transport)
特殊转运
(special
transport)
膜动转运 (cytosis)
易化扩散(facilitated diffusion) 吞噬(phagocytosis) 入胞作用 (endocytosis) 胞饮(pinocytosis) 出胞作用(exocytosis)
（一）时量曲线（concentration-time curve）：
在染毒后不同时间采血样，测定血毒物浓度，以
血毒物浓度为纵坐标，时间为横坐标作图即为毒物
浓度时间曲线，简称时量曲线，通过曲线可定量地 分析毒物在体内动态变化。
（二）毒物动力学参数及其概念：
1、消除半减期（t1/2）： 体内血毒物浓度下降一半所需的 时间。 2、曲线下面积（AUC）： 指时量曲线下覆盖的总面积。 3、表观分布容积（Vd）： 在体内达到动态平衡时，根据与体内毒物量血毒物浓度 的比值，表示毒物以血毒物浓度计算应占有的体液容积。 4、消除速率常数（Ke）： 表示体内消除毒物的快慢，可以单位时间内体内毒物被 消除的百分率表示。
一、被动转运（passive transport）
（一）简单扩散
食品毒理学：第四章 化学毒物的生物转化
8 硫氰酸盐化
➢ 硫氰酸形成是机体内氰化物代谢解毒的过程。
➢ 硫氰酸盐形成反应并不是典型的结合反应，因 为反应中没有结合剂
➢ 具有代谢解毒的作用
➢ 代谢解毒 ➢ 代谢活化
➢ 葡糖醛酸结合 ➢ 硫酸结合 ➢ 乙酰化作用 ➢ 甲基化作用 ➢ 硫氰酸盐化 ➢ 磷酸化 ➢ 谷胱甘肽结合
➢ 氨基酸结合
第四节 毒物代谢酶的诱导和 激活、抑制和阻遏
➢ 绝大多数外源化学物在第一相反应中无论发生氧化、 还原或水解反应，最后必须进行结合反应排出体外。
➢ 结合反应首先通过提供极性基团的结合剂或提供能量 ATP而被活化，然后由不同种类的转移酶进行催化，
➢ 将具有极性功能基团的结合剂转移到外源化学物或将 外源化学物转移到结合剂形成结合产物。结合物一般 将随同尿液或胆汁由体内排泄。
2 还原作用
在哺乳动物组织中还原反应活性较低， 但在肠道菌群内还原酶的活性较高。
➢ 硝基和偶氮还原 ➢ 羰基还原 ➢ 二硫化物、硫氧化物还原
3 水解作用
➢ 酯酶——分解酯类结构 ➢ 酰胺酶——酰胺键水解 ➢ 糖苷酶——糖苷水解
第三节 Ⅱ相反应
➢ 毒物原有的功能基因或由1相反应引入（暴露）的功 能基因与内源性辅因子反应。
➢ 是外源化学物在一系列酶催化下与还原型谷胱甘肽结 合形成硫醚氨酸的反应。
➢ 卤化物，例如烷基卤化物、硝基卤化物、芳基卤化物， 各种酯类化合物如磷酸酯类杀虫剂，苯、萘、苯胺等 芳烃类及芳胺类化合物和环氧化物等。
➢ 催化谷胱甘肽结合反应的酶类主要有谷胱甘肽S-转移 酶。另外，值得注意的是有些外源化学物与谷胱甘肽 形成的结合物可与生物大分子结合，诱发突变以及癌 变，例如氯甲烷和二溴乙烷。
1 氧化作用
氧化反应
(推荐)毒物在机体内的生物转化
（推荐）毒物在机体内的生物转化毒物是一种能够对生物体产生有害作用的化学物质或生物物质，它们能够进入人体，通过各种途径进入机体内部并影响机体的正常生理功能。
毒物在机体内的生物转化是指毒物在人体内进行生物代谢的过程，包括吸收、分布、代谢和排泄四个步骤。
第一步：吸收。
毒物进入机体后，首先需要被吸收，吸收渠道包括肺、消化道、皮肤和黏膜等。
吸收后，毒物会快速进入循环系统。
第二步：分布。
毒物在体内的分布通常取决于毒物的物理化学性质，例如脂溶性和水溶性。
脂溶性的毒物会很快进入脂肪组织，而水溶性的毒物则会分布在脏器和组织中。
第三步：代谢。
毒物在体内会经历代谢，将其转化成为更容易排泄的代谢产物。
人体内的代谢酶可以将毒物转化成为无毒或低毒的物质，这是人体对毒物的一种有效的保护机制。
代谢的结果有时也可能会产生毒性代谢产物，它们可以引起毒性反应并对机体造成伤害。
第四步：排泄。
毒物和代谢产物最终将被排出体外。
肝脏是最主要的代谢器官，它将毒物和代谢产物转化成为更容易排泄的物质，通过肝脏-肠道和肝脏-肾脏通路将其排泄出体外。
肾脏也是体内代谢产物排泄的主要机制之一，代谢产物通过尿液排出体外。
在毒物在机体内的生物转化过程中，人类的基因型和表型可能会影响人体对毒物的反应。
例如，人体内一些代谢酶的表达和功能因遗传变异而有所不同，这些变异可能会导致人体对毒物的代谢能力存在差异，从而对毒物的免疫力也会存在差异。
此外，个体因素如年龄、性别、营养状况等也会影响人体的代谢和排泄能力。
毒物在机体内的生物转化是一个复杂的过程，需要综合考虑各种因素。
了解毒物在人体内的生物转化过程可以帮助我们更好地理解毒物的毒性机理并有效应对毒素所造成的潜在威胁。
毒物在机体内的生物转化
03
生一些分解产物或衍生物的过程。
04
担负生物转化的器官主要是肝脏。其他器官如肾脏、
05
小肠、肺脏和皮肤等的生物转化能力明显低于肝脏。
06
代谢物 (metabolites)是指生物转化的产物。
代谢解毒：化学物(毒性) 中间产物(低毒性或无毒性) 产物(无毒性) 代谢活化：化学物(无毒性) 活性中间产物(毒性) 产物(无毒性)
毒物代谢酶
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外源化学物的代谢可能是解毒，也可能是活化。代谢活化 可涉及几个不同的生物转化酶，可涉及I相反应或Ⅱ相反应，并 可需要几个组织的配合或转运到特定部位再进行代谢，甚至包 含肠道菌群的生物转化。如肠道菌群催化的硝基还原对某些硝 基芳香化学物的毒性起重要的作用。 某些外源化学物的代谢过程中自身并不转变成活性代谢 产物，但伴有氧化应激，生成具有细胞毒性的超氧阴离子、过 氢氧自由基、过氧化氢、羟自由基，如醌的一电子还原等。氧 化应激是某些外来化学物毒作用的重要机制。
有毒化学物质(毒物)在进入体内的过程和危害
有毒化学物质（毒物）在进入体内的过程和危害在这里想对个位同仁和朋友说声：事业过程中重要的是保护好自己下面的文章对你，我，他都有点帮助的，无论对管理人员还是工人，都是十分必要的。
好了让大家来看看这些讨厌的家伙：目前世界上大约有800万种化学物质，其中常用的化学品就有7万多种，每年还有上千种新的化学品问世。
在品种繁多的化学品中，有许多系有毒化学物质，在生产、使用、贮存和运输过程中有可能对人体产生危害，甚至危及人的生命，造成巨大灾难性事故。
因此，了解和掌握有毒化学物质对人体危害的基本知识，对于加强有毒化学物质的管理，防止其对人体的危害和中毒事故的发生，无论对管理人员还是工人，都是十分必要的。
一、毒物的分类1.金属为类金属常见的金属和类金属毒物有铅、汞、锰、镍、铍、砷、磷及其化合物等。
2.刺激性气体——是指对眼和呼吸道粘膜有刺激作用的气体它是化学工业常遇到的有毒气体。
刺激性气体的种类甚多，最常见的有氯、氨、氮氧化物、光气、氟化氢、二氧化硫、三氧化硫和硫酸二甲酯等。
3.窒息性气体——是指能造成机体缺氧的有毒气体窒息性气体可分为单纯窒息性气体、血液窒息性气体和细胞窒息性气体。
如氮气、甲烷、乙烷、乙烯、一氧化碳、硝基苯的蒸气、氰化氢、硫化氢等。
4.农药——包括杀虫剂、杀菌剂、杀螨剂、除草剂等农药的使用对保证农作物的增产起着重要作用，但如生产、运输、使用和贮存过程中未采取有效的预防措施，可引起中毒。
5.有机化合物——大多数属有毒有害物质，例如应用广泛的有机物如二甲苯、二硫化碳、汽油、甲醇、丙酮等，苯的氨基和硝基化合物，如苯胺、硝基苯等。
6.高分子化合物高分子化合物本身无毒或毒性很小，但在加工和使用过程中，可释放出游离单体对人体产生危害，如酚醛树脂遇热释放出苯酚和甲醛具有刺激作用。
某些高分子化合物由于受热、氧化而产生毒性更为强烈的物质，如聚四氟乙烯塑料受高热分解出四氟乙烯、六氟丙烯、八氟异丁烯，吸入后引起化学性肺炎或肺水肿。
毒理学第三章 毒物的生物转运与转化
(二) 外源化学物通过生物膜的方式
1. 被动转运（passive transport） ＊简单扩散（simple diffusion) ＊滤过（filtration)
2. 特殊转运（special transport) ＊主动转运（active transport) ＊易化扩散（facilitated diffusion) ＊膜动转运（cytosis）
双功能诱导剂 单功能诱导剂
第二节 外源化学物在体内的生物转化
毒物代谢酶的主要诱导剂 巴比妥类
以PB为代表，可诱导CYP2B1/2、2C、3A1/2、 NADPH-细胞色素P-450 还原酶、EH、UDPGT和GST； 多环芳烃类 以3-MC为代表可诱，导CYP1A1/2、EH 和ST； 醇 / 酮类 如乙醇、异烟肼可诱导CYP2E1； 甾类 如孕烯醇酮16α-腈、地塞米松可诱导CYP3A1/2； 氯贝特（安妥明）类过氧化物酶体诱导剂： 可诱导CYP4A1/2和NAT。 多氯联苯（PCB，如Aroclor1254） 兼有PB和3-MC样诱导作用
Disposition
Summary
absorption
Biotransportation distribution
Biotranformation
excretion
Elimination
(metabolism metabolic transformation)
§研究外源化学物ADEM过程的意义
第二节 外源化学物在体内的生物转化
第三章 外源化学物在体内的 生物转运与生物转化
前言 毒物的如何进入机体内的？ 在体内发生了什么？ 如何排出体外？
第三章 外源化学物在体内的生物转运与转化(1)
生发层）和真皮（dermis），并被吸收入血，为吸收阶 段。 经皮肤吸收主要机理是简单扩散，扩散速度与很多因素 有关。在穿透阶段主要影响因素是外来化合物分子量的 大小、角质层厚度和外来化合物的脂溶性。
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血气分配系数: 气态物质在呼吸膜两侧的分压达到动态平 衡时，在血液中的浓度与在肺泡空气中浓度之比，称为血 气分配系数。血气分配系数越大，即溶解度越高，表示该 气体越易被吸收。 ➢ 血气分配系数高的气态化学物质经肺吸收的速率主要 取决于呼吸频率和深度。 ➢ 血气分配系数低的气态化学物质经肺吸收的速率主要 取决于肺血流量；
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4. 其它途径吸收
其它途径吸收
静脉注射： 腹腔注射： 肌肉和皮下注射。
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二、分布
１.概念 分布是外源化学物通过吸收进入血液或其它体液后，随着 血液或淋巴液的流动分散到全身各组织的过程。
２.影响外源性化学物分布的主要因素 ① 器官或组织的血流量。 ② 器官或组织与外源性物质的亲和力。
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对于经胃肠道吸收的化学物，首过消除非常多见。 因为它们在经体循环到达机体其它部位前，首先 要经过胃肠道粘膜细胞、肝和肺的首过消除。
首过效应可以减少经体循环到达靶器官组织的外 源性化学物的数量，可能减轻毒性效应。 乙醇可被胃粘膜的醇脱氢酶氧化； 吗啡在胃肠道粘膜细胞和肝脏与葡糖醛酸结合； 锰经门静脉进入肝脏后排泄到胆汁。
第二节 毒物的吸收、分布和排泄
一、吸收（absorption) 基本概念 吸收是指外源化学物从接触部位，通常是机体的外表面或
内表面的生物膜转运至血循环的过程。外源性化学物主要 是通过消化道、呼吸道和皮肤吸收。 首过效应（first-pass effect） 外源性化学物在从吸收部位转运到体循环的过程中，已经 开始被消除，此即首过效应或首过消除。
毒理学课件：化学毒物在体内的生物转运和生物转化
2. 特殊转运
外源化学物借助于载体或特殊转运系 统而发生的跨膜运动。
主动转运(active transport) 易化扩散(facilitated diffusion) 吞噬作用（phagocytosis) 和胞饮作用 (pinocytosis)
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（1）主动转运
1)定义
外源化学物在载体的参与下, 逆浓 度梯度通过生物膜的转运过程。
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表 细胞膜对外源化学物主动转运系统
名称 ATP-结合盒（ABC）转运蛋白 多药耐受蛋白（P-糖蛋白）
多耐受药物蛋白 乳腺癌耐受蛋白
以溶质为主转运蛋白（SLC）
缩写
mdr mrp Bcrp
功能
减少胃肠道吸收，血-脑屏障，胆 汁分泌，胎盘屏障 尿排泄，胆汁排泄 将化学毒物代谢后的硫酸结合物 排出细胞
有机阴离子转运多肽 有机阴离子转运蛋白 肽类转运蛋白
oatp 肝摄取 oat 肾摄取 pept 胃肠道吸收
Kir6.1/K-ATP通道：帕金森病神经保护的新靶标，国家自然科 学基金:南京医科大学, 胡刚, 240万, 2010, 批准号：81030060 23
（2）易化扩散
第一节 化学毒物在体内的生物转运
第二节 化学毒物在体内的生物转化
第三节 毒物动力学
5
第一节 外源化学物在体内的生物转运 一、生物膜与生物转运 二、吸收 三、分布 四、排泄
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一、生物膜与生物转运
（一） 生物膜的结构特点
组成
磷脂双分子层 ——脂质
镶嵌蛋白 ——受体、 酶、载
体、离子通道等
特点 功能
膜孔 ——生物膜上水通道
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1. 被动转运 (1)简单扩散 2)对象
毒动学-生物转化
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Ⅰ相各类反应及相应酶的亚细胞分布：
反应
胞液
线粒体 微粒体 溶酶体 其他
氧化 醇脱氢酶、醛脱 醛脱氢酶、前列腺素H合 ／
／
氢酶、醛氧化酶、单胺氧化 成酶、黄素单
黄嘌呤氧化酶、 酶
加氧酶、细胞
双胺氧化酶
色素P-450
还原
偶氮和硝基还原、／ 羰基还原、二硫 还原、硫氧化物 还原、醌还原
偶氮和硝基还 ／ 原、羰基还原、 醌还原、还原 性脱卤
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• P-450是细胞色素P-450的简称(也简称为CYP)，是位于微粒 体膜(滑面内质网)上的一组酶。它的名字来源于与CO结合 后在450nm处有吸收峰。P-450在动物界的分布非常广泛， 种类非常多。
• P-450是一个蛋白质超家族，每一种对底物专一性都有特 征性谱，
22
人肝主要P450底物、抑制剂和诱导剂举例
32
（2）乙醛脱氢酶 乙醛脱氢酶（acetaldehyde dehydrogenase，ALDH）以NAD+为辅助因子 将乙醛氧化成羧酸。几种ALDH酶类涉及醛类化合物的氧化过程，亦具有 酯酶的活性。在人体，有12种ALDH基因被鉴定出，即ALDH1-10，SSDH 和MMSDH。已在人体证实了ALDH的遗传多态性，在日本人、中国人、 韩国人和越南人中约有45%-53%的人因为点突变（Glu487→Lys487）而缺乏 ALDH2的活性。许多亚洲人在饮酒后易产生红晕综合征，其原因是乙醛 的迅速堆积，造成局部血管因释放儿茶酚胺而扩张。其他ALDHs的遗传 缺陷可损害其他醛类的代谢，这是某些疾病发生的基础。例如，ALDH4 缺乏干扰了脯氨酸代谢，引起II型高卟啉血症，其症状包括智力发育迟 缓和惊厥。
肠道菌群： 偶氮和硝基 还原
环境毒理学 第三章
是外来化合物通过吸收进入血液或其它体液 后，随着血液或淋巴液的流动分散到全身各组织 细胞的过程。 吸收后的毒物随血液循环遍及全身,在血液 中呈物理溶解状态,或结合红细胞或结合其他血 浆物质,通过不同途径分布于各器官. 毒物由于通过细胞膜的能力和与组织的亲和 力不同,在组织中的分布和蓄积有很大差异
胞饮作用（吞噬作用）
定义：由于生物膜具有可塑性和流动性，因此，对
颗粒状物质和液粒，细胞可通过细胞膜的变形移动 和收缩，把它们包围起来最后摄入细胞内。
胞饮作用与吞噬作用区别： 细胞吞入的物质为液体或极小的颗粒物质，这 种内吞作用称为胞饮作用（pinocytosis）。胞饮作 用存在于白细胞、肾细胞、小肠上皮细胞、肝巨噬 细胞和植物细胞。 细胞内吞较大的固体颗粒物质，如细菌、细胞 碎片等，称为吞噬作用 。白细胞的功能:吞噬病菌, 对人体有防御和保护作用
④主动转运有一定的选择性。即化合物必须具有一定基本 结构才能被转运；结构稍有改变，则可影响转运的进行； ⑤如果两种化合物基本结构相似，在生物转运过程中又需 要同一转运系统，两种化合物之间可出现竞争，并产生 竞争抑制。 影响因素： 细胞膜上的载体的数量； 细胞内的能量代谢。 肾、肝及中枢神经系统的血脑屏障等，其细胞膜均具 有主动转运功能。
层，
滤过
定义：化学物质通过细胞膜上的亲水性孔道的过程。大
量的水可借助渗透压梯度和液体静压作用通过孔道进入 细胞。外来化合物可以水作为载体，随之而被动转运。
毛细血管的细胞膜有较大的膜孔（40埃），允许分子 量 < 69000(白蛋白)的分子通过。因此，分子量较大的 外源性化学物也可通过毛细血管，在血浆和细胞外液之 间达到浓度平衡。
如任何损坏表皮屏障的因素都可使皮肤的吸收增加,如 擦伤,温热和酸碱的化学灼伤均会增加皮肤的通透性; 脂水皆溶的毒物比溶于脂而微溶于水的毒物被皮肤吸收 迅速; 毒物与皮肤接触的条件(面积、时间、皮肤温度、溶剂 性质)： 如出汗有助于皮肤的吸收,因其使气态毒物处于溶液状 态而易被吸收.
举例说明食品中潜在毒物在机体内的转化情况
举例说明食品中潜在毒物在机体内的转化情况毒物在体内的代谢过程”相信是准备参加公共卫生职称考试的朋友比较关注的事情，转化情况：1. 分布：毒物被吸收后，随血液循环分布到全身。
毒物在体内分布的情况主要取决于其进入细胞的能力及与组织的结合力。
大多数毒物在体内的分布并不均勻，往往具有选择性，相对集中于体内并直接发挥毒作用的某些组织器官（即称为靶器官）。
如铅、氟集中于骨骼，一氧化碳集中于红细胞。
在组织器官相对集中的毒物呈动态变化，随时间的推移而有所变动。
最初，毒物常分布于血液循环充沛、且易透过细胞膜的组织器官，随后逐渐移向血液循环较差的部位。
2. 生物转化：进入体内的毒物，有的可直接作用于靶部位产生毒效应，并可以原形排出。
但多数毒物吸收后在体内酶作用下，经受各种生化过程使其化学结构发生一定的改变，称为毒物的生物转化。
毒物在体内的生物转化可概括为氧化、还原、水解和结合（或合成）四类反应。
毒物经生物转化将亲脂物质最终变为更具极性和水溶性的物质，使之有利于更快地经尿或胆汁排出体外；同时，也使其透过生物膜进入细胞的能力以及组织成分的亲和力减弱，从而消除或降低其生物效应。
但是，也有不少毒物在生物转化过程中反而毒性增强，或者由原来无毒成为有毒。
许多致癌物如芳香胺、苯并（a）芘等，均是经代谢转化而被活化。
3. 排出：毒物可以原形或代谢物的形式从体内排出。
排出的速率对其毒效应有较大影响，排出缓慢的、潜在的毒效应相对较大。
（1）肾脏：肾脏是排泄毒物及其代谢物的极有效器官，也是最重要的排泄途径。
许多毒物均由此排出。
肾脏排出的速度，除受肾小球滤过率、肾小管分泌及对排出物的重吸收影响外，还取决于毒物或其代谢物的分子量、脂溶性、极性和离子化程度。
尿中毒物或代谢物的浓度常与其在血液中的浓度密切相关，所以测定尿中毒物或代谢物水平可间接衡量体内负荷情况；结合临床征象和其他检查，有助于诊断。
（2）呼吸道：气态毒物可从呼吸道以原形排出，例如乙醚、苯蒸气等。
毒理学-毒物的生物转运与转化 毒物动力学
（三）经皮吸收
部位：表皮及附属器官（毛囊、汗腺、皮脂腺）。 过程：
♪穿透相：过角质层 ♪吸收相：进表皮较深层（颗粒层、棘层、生发层）→
真皮（真皮内静脉、毛细淋巴管）入血 影响因素：
♪脂/水分配系数 ♪种属 ♪皮肤不同部位 ♪皮肤完整性 ♪温湿度
（四）其它途径吸收 腹腔（enterocoelia) 皮下（皮内）(subcutaneous/intracutaneous) 肌肉注射（intramuscular） 静脉注射（intravenous）
◆ 阐明外源化学物毒作用机制 探明化学物种属差异存在的原因 预测人类暴露化学物后的处置及在毒性中的作用
◆有助于阐明化学物的联合作用机制 ◆通过改变外源化学物的ADME过程来预防和治疗化学
中毒
第一节 生物膜和生物转运
一、生物膜与生物转运（biomembrane) （一）生物膜的结构 细胞膜（质膜）（cell membrane) 细胞器膜:核膜、内质网膜、线粒体膜、溶酶体膜等 组成结构 脂质双分子层 膜蛋白（结构pro、受体、
(三) 毒物代谢酶的抑制与激活 1. 酶抑制
竞争性抑制
因为毒物代谢酶的底物特异性相对较低，活性 有限，如同时有两种或两种以上的外源化学物 为一种酶代谢，可发生竞争性抑制。 这种抑制 并不影响酶的活性及含量，而是一种毒物占据 了酶的活性中心，导致其它毒物的代谢受阻。
♪利于排泄 ♪代谢解毒（metabolic detoxication) ♪代谢活化(metabolic activation) ♪活性中间产物（reactive intermediate)
▫亲电子剂(electrophilic) ▫自由基(free radicals) ▫亲核剂(nucleophilic)（少见） ▫氧化还原剂(reductant-oxidant, redox)（少见）
第三章 化学毒物的生物转化
二、毒物代谢酶的基本特性：
生物转化酶类底物特异广泛，一类或一种酶可代谢 几种外源化学物及多种内源性化学物
三、毒物代谢酶的分布
1、 肝脏含外源性化学物生物转化酶最丰富转化能力 最强。 2、中等：肾脏、小肠、皮肤 3、弱：睾丸 首过效应：由胃肠道吸收的外源性化学物，肝脏和肠 道上皮限制了经口摄入外源化学物的全身生物活性作 用，称为首过消除。
第三章 化学毒物的 生物转化
概念：指外源性化学物在机体内经过多种 酶催化的代谢转化。 第一节 生物转化概述 一、生物转化的意义：
Ⅰ相反应
Ⅱ相反应
生物合成
外源性 化学物
暴露或增加 功能基团
氧化、还原和水解
初级产物 结合
次级产物
结果：
代谢解毒：化学物（毒性） 中间产物（低毒或 无毒） 产物（无毒性） 代谢活化：化学物（无毒性） 中间产物（毒性） 产物（无毒性）
二、还原作用
1、硝基和偶氮还原 羰基还原作用 3、二硫化物、硫氧化物和N—氧化还原 4、醌还原 5、脱卤反应
三、水解作用：
1、醌酶和酰胺酶 2、肽酶 3、环氧水化酶
第三节 Ⅱ相反应
又称为结合反应，除甲基化和乙酰化结合 反应外，其他Ⅱ相反应显著增加毒物的水溶性， 促进其排泄。 一、葡糖醛酸结合 由UDP—葡糖醛酸基转移酶催化 二、硫酸结合： 三、乙酰化作用 四、氨基酸结合 六、谷胱苷肽结合
第二节 Ⅰ相反应
一、氧化作用： 1、细胞色素P—450酶系
血红素蛋白类 由三部分组成 黄素蛋白类 磷脂类
2、微粒体含黄素单加氧酶 肝、肾、肺等组织微粒体含一种或几种含黄 素单加氧酶，可氧化多种毒物的亲核性氮、硫 和磷杂原子。
3、醇、醛、酮氧化—还原系统和胺氧化 （1）醇脱氢酶 （2）乙醛脱氢酶 （3）二氢二醇脱氢酶 （4）钼水解酶 （5）单胺氧化酶、二胺氧化酶 4、过氧化物酶依赖性的共氧化反应
关于生物转化的第二项
关于生物转化的第二项
生物转化第二相反应是结合反应，生物转化指毒物经过酶催化后化学结构发生改变的代谢过程，即毒物出现了质的变化，生物转化是毒物在生物体内消除之前发生的重要事件，其典型结局是产生无毒或低毒的代谢物。
在一定条件下，较小剂量就能够对生物体产生损害作用或使生物体出现异常反应的外源化学物称为毒物（toxicant）。
毒物可以是固体、液体和气体。
第二相反应是结合反应，体内最重要的生物转化方式。
有以下反应：葡萄糖醛酸结合反应，硫酸结合反应，乙酰基结合反应，甲基结合反应，谷胱苷肽结合反应，甘氨酸结合反应。
药物的代谢反应。
生物转化分两相进行，第一相为氧化、还原或水解，第二相为结合。
第一相反应使多数药物灭活，但少数例外，反而活化，故生物转化不能称为解毒过程。
生物转化的第二相反应是结合。
多数经过氧化反应的药物再经肝微粒体的葡萄糖醛酸转移酶作用与葡萄
糖醛酸或乙酰基、甘氨酸、硫酸等结合。
第3章 毒物的体内过程
1第三章2第一节生物转运一、外源化学物的体内动态过程吸收（A bsorption）分布(D istribution) 代谢(M etabolism)排泄(E xcertion)ADME 过程统称为毒物动力学生物转运量变过程质变过程生物转化生物转运（biotransport）:是指外源化学物主要依据物理学规律，本身不发生化学结构改变，从接触部位吸收，转运进入血液、再转运至组织与脏器（分布）、最终转运到排泄器官离开机体。
即为外源化学物在体内量的改变的过程。
生物转化(biotransformation)：是指外源化学物经酶催化后化学结构发生改变的代谢过程，即为外源化学物在体内质的改变的过程。
3二、生物膜(biomembrane)生物膜是细胞膜和细胞器膜的总称。
(包括：质膜、核膜、线粒体膜、内质网膜和溶酶体膜等)4生物膜的结构：流动镶嵌模型脂质蛋白质少量的糖5生物膜主要有三个功能：①隔离功能，包绕和分隔内环境②是进行很多重要生化反应和生命现象的场所③内外环境物质交换的屏障67简单扩散膜孔滤过易化扩散被动转运 主动转运胞吞作用胞吐作用 膜动转运高→低低→高三、生物转运耗能耗能（一）被动转运(passive transport)1、简单扩散（又称脂溶扩散）是指外源化学物在体内由生物膜的分子浓度较高的一侧向浓度较低的一侧扩散，当两侧达到动态平衡时，扩散即中止。
随浓度梯度，不需要消耗能量；毒物与生物膜不发生化学反应；生物膜不具有主动性，只相当于物理过程。
毒理学意义：在一般情况下，大部分外源化学物是通过简单扩散进行生物转运的。
8影响简单扩散的因素有：外来化合物在脂质中的溶解度脂/水分配系数：外源化合物在脂相中的浓度与水相中的浓度的比值。
只有既易溶于脂肪又易溶于水的化合物，才最容易透过生物膜进行扩散。
外来化合物的电离或离解状态和体液中的PH生物膜两侧体液的蛋白质浓度和与蛋白质结合的亲和力92、滤过（水溶扩散）滤过是外源化学物透过生物膜上亲水性孔道的过程，依靠生物膜两侧的渗透压梯度和液体静压的作用。
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三、外源化学物经某种代谢过程激发了内源性毒物的产生， 如氧自由基爆发，脂质过氧化物大量蓄积等。
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7. 生物解毒
生物解毒又称代谢解毒(metabolic detoxification)， 是指外源化学物经生物转化形成毒性低而易于排泄的 代谢产物。
产物(无毒性) 产物(无毒性)
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2.外源化学物的生物转化过程
(1) 第一相反应（phase Ⅰ biotransformation）
Ⅰ相反应(phase I biotransformation)指经过氧化、还原和 水解等反应使外源化学物暴露或产生极性基团，如-OH、-NH2、SH、-COOH等，水溶性增高并成为适合于Ⅱ相反应的底物。
生物转化对大部分外源化学物起代谢解毒作用， 因此一般将催化生物转化Ⅰ相反应和Ⅱ相反应得酶 统称为解毒酶类(detoxification enzymes)。
对某些化学物来说，解毒代谢可与活化代谢竞争。 解毒可通过多种途径进行，依赖于毒物的化学性质。
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(1) 无功能基团毒物的解毒
(2) 亲电子剂的解毒
(3) 自由基的解毒
(4) 亲核剂的解毒
(5) 蛋白毒素的解毒
(6) 胞内或胞外的蛋白酶可能在毒性多肽的解毒中起作 用。
(7) 在蛇毒中发现的几种毒素(如a，β-环蛇毒素，永良部海 蛇毒
(8) 素(erabutoxin)，磷酯酶)中含有分子内二硫键，这些二 硫键
(9) 是其保持活性必不可少的。硫氧化还原蛋白(thioredoxin) 可
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6.外源化学物代谢活化产物——终毒物
终毒物(ultimate toxicant) 是指外源化学物可直接与内源性 靶分子反应并造成机体损害时的化学形态。终毒物是外源化 学物引起毒作用的关键。 一、外源化学物本身就是终毒物，如强酸，强碱，尼古丁，
氨基糖苷类，环氧乙烷，异氰酸甲酯，重金属离子， 氰化氢，一氧化碳和蛇毒等。
氧化（oxidation）
类型 还原（reduction）
水解（hydrolysis）
毒性改变（升高或降低），极性↑
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(2) 第二相反应（phase Ⅱ biotransformation）
Ⅱ相反应(phase Ⅱ biotransformation )指具有一 定极性的外源化学物与内源性辅因子(结合基团)进行化学结 合的反应(conjugation)。内源性辅因子需要经生物合成来提 供。
(2)很多外源化学物可有多种可能的代谢途径，产生多种生物 学活性不同的代谢产物。在这些途径之间、代谢解毒和代谢活化 之间的平衡和竞争对于外源化学物的毒性有重要的意义。活性中 间代谢产物不稳定，所以在其产生部位附近的生物大分子就成了 活性中间代谢产物毒作用的靶。由于肝细胞是体内主要的代谢器 官，所以肝脏成为许多外源化学物的靶器官。外源化学物被代谢 活化速度与代谢解毒速度之间的平衡就左右着受损害的组织部位 和强度。
(10)使上述几种蛋白失活。硫氧化还原蛋白是一种可还原必
需二
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8. 外源化学物的代谢活化和代谢解毒
(1)外源化学物的代谢可能涉及连续的步骤。Ⅰ相反应之后可 接着进行一种或几种Ⅱ相反应。而且，外源化学物可能经历几种 Ⅰ相反应，也可以发生循环的代谢方式或可逆的代谢方式，在进 一步的代谢转化中，可能将解毒产物转变成毒性产物。
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(3)外源化学物的代谢可能是解毒，也可能是活化。代谢活化 可涉及几个不同的生物转化酶，可涉及I相反应或Ⅱ相反应，并 可需要几个组织的配合或转运到特定部位再进行代谢，甚至包 含肠道菌群的生物转化。如肠道菌群催化的硝基还原对某些硝 基芳香化学物的毒性起重要的作用。
(4)某些外源化学物的代谢过程中自身并不转变成活性代谢 产物，但伴有氧化应激，生成具有细胞毒性的超氧阴离子、过 氢氧自由基、过氧化氢、羟自由基，如醌的一电子还原等。氧 化应激是某些外来化学物毒作用的重要机制。
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(5)机体对外来化学物的代谢能力是有限度的。并且其代 谢反应的速率也可以改变，这可能由于涉及辅因子(如NADPH) 和辅底物(如GSH，PAPS，O2)的供应、在特定组织中酶的浓 度、与其他底物(可能为内源性底物)的竞争等。当外源化学 物的一种代谢途径的饱和及代谢速率的改变可影响代谢产物 在组织中的浓度及化学物原型和代谢产物的半衰期，也可引 起中间代谢产物的蓄积，并影响其毒性作用。例如，对乙酰 氨基酚(acetaminophen，扑热息痛)的过氧化物酶依赖性共 氧化反应和经P-450催化脱氢的活化代谢产物的解毒是依赖 GST催化的GSH结合反应。
除乙酰基和甲基结合反应外，其他Ⅱ相反应都使外源化 学物的水溶性显著增加，促进其排泄。
类型：结合反应（conjugation reaction ）
水溶性↑,易排泄
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3.外源化学物的生物转化结果
1）极性↑ ，水溶性↑，易排泄
2）毒性↓，代谢物毒性低于母体化合物
3）有些代谢产物毒性↑
eg:对硫磷
致死性合成(metabolic activation，metabolic toxication) or 生物活化(biological activation)：
部分外源化学物经过生物转化，其毒性被增强的现象。
代谢解毒：化学物(毒性) 代谢活化：化学物(无毒性)
中间产物(低毒性或无毒性) 活性中间产物(毒性)
担负生物转化的器官主要是肝脏。其他器官如肾脏、 小肠、肺脏和皮肤等的生物转化能力明显低于肝脏。
代谢物 (metabolites)是指生物转化的产物。
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解毒(detoxification) or 生物失活(biological
deactivation):
大部分外源化学物经过生物转化，其代谢产物毒性降低或消 失，易于排出体外。
第三章 毒物在机体内的生物转化
2012.09
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内容慨要
第一节 生物转化概述 第二节 生物转化的反应类型 第三节 影响生物转化的因素
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1.生物转化的概念
生物转化（biotransformation）是指外源化学物 在机体内经多种酶催化而发生的一系列化学变化，产 生一些分解产物或衍生物的过程。
对氧磷
13mg/kg
3.5mg/kg
致癌物的活化：大多数致癌物本身并不致癌，但在
生物转化过程中形成的中间代谢物往往具有致癌作用。
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
4）有些外源化学物质在体内不被代谢
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4.外源化学物生物转化的第Ⅰ相反应类型
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5.外源化学物生物转化的第Ⅱ相反应类型
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