飞行时间质谱技术的研究趋势及临床应用前景
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Baidu Nhomakorabea
电场下的 2 重复性差 ’ $ % 能被分析蛋白质最多约 $" 无法检 出占 很大比 例的低 丰度 蛋 > 梯度不稳定 ! ! # #种! 白质和跨膜蛋白 ’ $ % 加样量小 ! 分 离 的 蛋 白 质 鉴 定 困 难’ $ 耗 时 长! 一 次 电 泳 要 "H# 近 年 来 ! 采用了丙烯 7 )% 酰胺和固定 2 克服了重复性差的缺点 ! 在临床得以推广 ! 但后几个问题依然存在 # > 梯度凝胶 ! 较质谱技术的基本原理是当样品离子化后 ! 根据不同离子在电场中的质荷比的差别进行分离 ! 分析速度 较快 ! 可在 $H 内完成一个蛋白质的分离分析 # 此外质谱测定蛋白质较灵敏 ! 能达到 2 . 4 ,和 ? . 4 ,水平 # 当 质谱仪和现代计算机相连后 ! 配置恰当的软 件 " 数 据 库 可 使 分 析 工 作 加 快 #B :" : A" K@ 都 需 要 复 杂 的 前 处 理! 检测费用昂贵 " 技术要求高 ! 难以常规应用 # 三" 飞行质谱 在蛋白组学研究中多采用较先进 的 质 谱 联 用 技 术 # 其 中 ! 由! % # # !年诺贝尔化学奖得主田中$ D 1 0 发明 ! 在! : + H 6 3 6 1 系统生物公司制造的特殊芯片质 谱 技 术 P 飞 行 质 谱 开 始 引 起 学 术 界 的 重 视 ! # # !年$ $ 2 Q 月举行的欧洲肿瘤年会和 ! 成 为 最 引 人 注 目 的 亮 点#飞 行 # # 7 年 ) 月美国举行的第 ( ) 届 肿瘤 研究年 会 上 ! 质谱的特殊价值甚至引起了华尔街的关 注 ! ! # # 7年(月! !日 R + 4 + 1 ? 4 3 . 5 + 4 1B B : 公布了对飞行质谱所作 的第一次范 围 广 泛 的 调 查 $ # 该 调 查 报 告 访 问 了 美 国 科 学 顾 问 委 员 会 $@ SSS9 6 1 6 ! L 3 T 9 U 4 .% U + 6 1 U 6 Q Q % 的7 ’ L V + / 4 3 4 3 L $ # 位从事生命科学或 医 疗 一 线 的 研 究 者 # 他 们 普 遍 认 为 飞 行 质 谱 是 一 个 极 有 前 途 的 WR 应用技术 ! 将给诊断学带来一场革命或革新 ! 大大改变目前一些疾病 $ 如肿瘤 " 心血管病等 % 诊断落后的情况 ! 前景美好 # 由权威的美国癌症研究院和美国药品食品管理局 $ 参加的课题组用飞行质谱检测了" F % ’% # 例 C期 卵 巢癌患者 " 阳性率为 $ 正常人和 非肿瘤 患者的 特异 性分别 为 $ " " 例健康人和 ; " 例非癌症患者 ! # #X ! # #X 和
万方数据 作者单位 ! 山东大学齐鲁医院检验医学科 ! " # # $ ! 济南 "
中华检验医学杂志 ! "’ # # ) 年 ) 月第 ! G 卷第 ) 期 !: H + 1IB JK 6 L 3 + , ! # # )"= 4 , ! G"& 4 9 ) 2
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蛋白组学已成为临床医学研究的热点 ! 是许多生命科学 " 医学会议讨论的主题 # 蛋白质的鉴定和结构确认的 设备是任何一个蛋白组学研究必备的工具 ! 学术界期望有一个高效率 " 高准确度和高灵敏度的分析手段 # 经 典的蛋白质分析方法有两维电泳 $ " 色谱 $ " 毛细管电泳$ 单独或和质谱$ 结 合#两 维 ! %M ’N A% B :% : A% K@% 电泳是较强的分析蛋白的工具 ! 第一向为等电聚焦 ! 第 二 向为以 蛋白 质分子 量为基 础的 @ 两 维电 % @ O M ’N A!
按现有技术 ! 大量的可能携带疾病信息的蛋白无法检出 " 实际上 ! 有效的单一蛋白质标志极少 ! 许多重要的疾病由于缺乏好的标志导致诊断不精确或诊断不及 时 " 许多学者深信 ! 如果能根据一组蛋白质的变化来判断疾病 ! 预测和诊断疾病的准确性将大大提高 " 检测 疾病的蛋白组学变化将比当前常规检测 % 基因检测更 准 确 % 有效 " 有人 甚至预 测 ! 蛋白组学是一项有潜力改 变医学当前面貌的技术 ! 将给诊断学带来一场革命 ! 许多 疾病将 出现 新的诊 断指 标 ! 大大改变当前诊断学的 落后状态 " 亚利桑那大学癌症中 心 主 任% 认 为! 在今后最有发展前途的7个方面是基因 1 + 6 ,%9= 4 1> 4 ? ? 芯片 ! 打击靶目标和蛋白组学中 ! 血 清 蛋 白 组 学 图 谱 的 应 用! 将为肿瘤 @ A B % C D E F 测 定 蛋 白 组 学 最 有 价 值!
() ( GX ; # 飞行质谱的 全 称 是 表 面 增 强 激 光 解 吸 电 离 飞 行 时 间 质 谱 技 术 $ $9飞行质谱的原理 & / T 3 ? U 6 P6 1 H 1 U 6 L
* !简称 @ % ! 国内常称其为 + 4 1 + Y 5 + 4 1 5 + . 64 ? ? , + H 5. / / / 6 U 5 3 4 . 6 5 3 A B % C PD E F 或@ A B % C , / 6 3L 6 / 4 3 5 + 4 1 Q 2 W 2 + 飞行质谱 , 或+ 飞行时间质谱 , ! 由蛋白芯片和质谱 仪组 成 # 早 期的 飞行质 谱为基 质辅 助 激 光 解 吸 电 离 飞 行 质谱 $ * !K’ ! . 5 3 + ZP/ / + / 5 6 L, / 6 3L 6 / 4 3 5 + 4 1 + 4 1 + Y 5 + 4 15 + . 64 ? ? , + H 5. / // 6 U 5 3 4 . 6 5 3 B % C PD E F K@% 2 Q 2 W 基质使被分析蛋白质离子化 ! 再由 质 谱 测 定 #@ 增强了分离 A B % C把 基 质 改 为 以 色 谱 原 理 设 计 的 蛋 白 芯 片 ! 能力 # 芯片技术最初应用于 % 称基因芯片 # 由于芯片整合了 多种高 技术 & 高度 集成 " 超微 化 " 计算 &’ 分析 ! 机化 " 自动化 ! 具有多样 " 快速等优点 ! 也成了飞行质谱的首选 # 和 % 蛋白质 是三 维结构 ! 制作 蛋白 &’ 不 同 ! 芯片最困难的是如何在不损害功能又不增加背景的条件下在芯片表面通过固定某些蛋白起分离作用 # 鉴于 传统技术很难解决这一难题 ! 在飞行质谱的检测系统 中 ! 蛋 白芯 片根据 色谱原 理 ! 表面经化学$ 阳 离 子" 阴离 子" 疏水 " 亲水和金属离子螯合等 % 或生物化学 $ 抗体 " 受体 " 处理 ! 芯片特异地和血清中测定蛋白结 % &’ 等 % 合! 再通过选择性清洗 ! 获得 高 分 辨 率 的 保 留 蛋 白 谱 $ 第 一次分 离% #当加入能量吸收分子$ A 1 6 3 J / 4 3 J Q W! 后! 芯片上保留的蛋白形成晶体 # 在特异的激光照射后 ! 晶体发生解离作用 ! 带电分子在通 . 4 , 6 U T , 3 A ’K% 过电场时加速 ! 记录仪记录飞行时间的长短 ! 质量越轻 ! 相对所带的电荷越多 ! $ 质荷比 K * ! 飞行时间 [ 越小 % 越短 # 信号由高速的模拟数字转化器转化并记录 ! 被测定的蛋白质以一系列峰的形式呈现 ! 这些特异的峰可 看成此类疾病的指纹 # 单个蛋白在谱图上的位置取决于飞行时间 # 能快 速 处 理 " 分 析 大 量的 信息 #@ @ A B % C携有 特有 的软件 ! A B % C分 析的蛋 白峰的 质谱 图的横 轴表示 蛋 白类型 ! 纵轴代表蛋白质的强度和丰度 # 进行定量测定 # 利用 飞行 质谱 就能发 现 过 去 无 法 分 离 检 测 的 新 的
"+ 学的理论和实际工作带来重大影响 ! 在很大程度上改变肿瘤的治疗和预防措施 * "
二% 蛋白组学的主要分析工具 蛋白质组学的研究和经典的蛋白质研究不完全相同 ! 有 两个特 点 ( # 观 察一 组蛋 白 质 的 动 态 变 化 ) # $$ !$ 技术要求高 ! 检测的蛋白质有许多是经典办法无法测 定 的低丰 度蛋白 ! 技术 在 这 里 起 了 决 定 性 作 用"当 前!
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中华检验医学杂志 ! "’ # # ) 年 ) 月第 ! G 卷第 ) 期 !: H + 1IB JK 6 L 3 + , ! # # )"= 4 , ! G"& 4 9 ) 2
# 专家论坛 #
飞行时间质谱技术的研究趋势及 临床应用前景
邹雄 以% 生命科学进入了分子生物学时代 ! 对遗传信息载体 # 世纪 " # 年代 ! &’ 双螺旋结构的提出为标志 ! !!! 意 味 单 个 基 因 开 发 工 作 告 一 段 落" 生 命 % &’ 进行了全方位的研究 " 至 ! # # !年 人 类 % &’ 框 架 基 本 明 确 ! 科学进入了后基因时代 " 研究目标从单个基因转向一群 基因 # 基 因组 $ 和 功能基 因 ! 从遗传信息转向生物功 能! 开始从整体组织和细胞内的蛋白质角度研究生命活动的基本规律 " 一 %蛋白组学 $ 的概念 ! 这是由英文 & 蛋白’ 和& 基因’ 组 合成 3 4 5 6 4 . 6 $ ( ( )年 * + , , + . /和 * + , 0 + 1 /首先提出蛋白组学 # 2 的新英文名词 ! 表示由基因组表达的蛋白质群 ! 自此以 后 ! 蛋白 组学 成为生 命 科 学 研 究 的 新 领 域 " 基 因 组 学 和蛋白组学都从整体来看待机体及其功能 ! 是目前生命科学研究的重点 ! 但两者也有不同 ( # $ 基因组在每一 $ 细胞中是相同的 ! 蛋白组有很高的细胞特异性 ) # $ 基因组是稳定的 ! 成分不随时间而变化 ! 蛋白组是动态的 ! ! 随细胞发育和生理状态而变化 ) # $ 从% 转 录 水 平 调 控% 翻 译 水 平 调 控% 翻译 7 &’ 到 蛋 白 有 7 个 层 次 的 调 控 ( * $+ 后水平调控及修饰 ! 从 .8 到 蛋白 ! 表 达 率 约为 " 基 因组学 研究是 重要 的工作 ! 基 因 组序 &’ ) #9 #!" #9 # 列翻译为相应功能蛋白 ! 使生物学功能得以实现 " 但二维 的基 因组学难以 充分 预 测 蛋 白 质 的 三 维 结 构 及 其 动力学 ! 基因本身有多态性 ! 使基因有多种表型 ! 给单纯基因诊断带来了不确定因素 " 要彻底了解生命本质 ! 必须了解蛋白质在生长 % 发育 % 衰老和整个生命现象中的作用和相应的机制 " 蛋白结构或量的变化导致了疾 病的发生 " 机体内绝大多数调控过程 % 疾病的发生机 制 % 药 物的 靶标均 发 生 在 蛋 白 水 平 " 有 人 认 为 ! 后基因 组学 ! 特别是蛋白组学将成为 ! 蛋白组学更具有应用 $ 世纪生命科学研究最 重 要的内 容 " 就 临床角 度 而 言 ! 价值 " 实际应用表明 ! 对如癌症 % 心血管病这些多基因疾病 ! 基因 诊断阳性 率 远 低 于 单 基 因 遗 传 性 疾 病 " 比 较 疾病组织和正常组织的蛋白组的差异往往能鉴别出特定 疾病 对应 的特异 蛋白 ! 使之 成 为 疾 病 的 标 记 或 药 物 的靶分子 " 最近报道 ! 公认人类细胞约有 7 组织 % $# # #万个基因# &’ 全 序 列 测 定 的 : 6 , 6 3 -公 司 认 为 人 体 最 多 有
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