注射用丹参多酚酸治疗脑梗死有效性安全性的随机对照、前瞻性、多中心临床研究精简版

国家科技重大专项课题
注射用丹参多酚酸治疗脑梗死有效性安全性的随机对照、前瞻性、多中心临床研究
专项名称： 重大新药创制
注射用丹参多酚酸治疗脑梗死有效性安全性的随机对课题名称：
照、前瞻性、多中心临床研究
临床研究单位： 首都医科大学宣武医院
临床研究负责人：贾建平
课题年限： 2012年1月至2013年12月
中华人民共和国科学技术部制
二〇 年 月
研究摘要表
研究题目： 注射用丹参多酚酸治疗脑梗死有效性安全性的随机对照、前瞻性、多中心临床研究
研究目的： 多批次，扩大用药人群，进一步评价注射用丹参多酚酸在较大范围人群应用时对脑梗死的有效性和安全性
批准文号： 国药准字Z20110011
申办单位： 天津天士力之骄药业有限公司
研究牵头单位 首都医科大学宣武医院
试验药物名称： 注射用丹参多酚酸
受试人群： 轻中度脑梗死患者
试验设计： 随机对照、前瞻性、多中心临床研究
用法与用量： 丹参多酚酸：一次1支（100mg）,临用前，先以适量0.9%氯化钠注射液溶解，再用0.9%氯化钠注射液250ml稀释，一日1次。

基础治疗：即规范和常规治疗
疗程： 14天。

有效性评价指标 NIHSS量表、改良Rankin评分（mRS）、日常生活活动能力量表（Barthel Index）、CT
安全性评价指标 药物相关不良事件发生情况。

变态反应、全身反应、局部反应以及肝肾功能，包括治疗前后出现的异常有临床意义的实验室检查结果（谷丙转氨酶ALT、谷草转氨酶AST、总胆红素TBIL、血清碱性磷酸酶ALP、r-谷氨酰转肽酶r-GT、血尿素氮BUN、血肌酐Scr、β2微球蛋白β-2-MG、心肌酶、心肌肌钙蛋白等），生命体征、体格检查和心电图检查结果；
样本量： 试验组4000例,1000例基础治疗用药，3000例基础治疗用药加丹参多酚酸治疗。

统计分析： 本研究应用SAS软件进行统计分析。

本研究将对所有分析的参数，用适当的分析集，按研究中心分别描述和分析。

研究周期： 计划研究开始时间： 2012年4月 计划研究结束时间： 2013年12月
1．背景资料
注射用丹参多酚酸是从丹参提取的水溶性有效部位丹参多酚酸，加入一定量的赋形剂经加工制成的无菌冻干粉针剂。

本品具有抗血栓，抗脑缺氧，缩小大鼠脑缺血及脑血栓所致梗塞面积，改善行为障碍，减轻水肿等作用，适用于中风病（脑梗死）中经络之瘀血阻络证等。

注射用丹参多酚酸为黄色至橙黄色冻干疏松块状物，PH4.0-6.0，澄明度、水分、蛋白质、鞣质、树脂、草酸盐等各项指标均符合《中国药典2005年版》关于注射剂的规定。

本品丹参多酚酸含量为80%±12%，丹酚酸B的含量为50%±7.5%。

在室温避光放置9个月基本稳定。

药理毒理研究结果：丹参多酚酸大鼠6-10mg/kg给药，可明显提高大脑中动脉栓塞大鼠脑缺血区皮层血流，减少脑缺血区坏死面积，抑制体外血栓的形成和抗血小板聚集等作用。

注射用丹参多酚酸毒理研究结果：急性毒性研究显示，小鼠静脉注射LD50：1858.82mg/kg；腹腔注射LD50：1994.34mg/kg；长期毒性研究结果显示，大鼠（60mg/kg）和犬（30mg/kg）分别连续给药，动物的一般状况、血液学指标、血液生化学指标、脏器系数未见明显异常，各脏器未见明显病理变化，说明丹参多酚酸是相当安全的药物（1-8）。

Ⅰ期临床研究结果显示：
单次给药耐受性试验设五个剂量组，分别给予注射用丹参多酚酸盐40、80、160、240、320mg/日/人，总计28人；连续给药耐受性试验分为80mg/日/人和160mg/日/人两个剂量组，共计12人，连续给药14天。

用药方法均为：注射用丹参多酚酸加入0.9%氯化钠注射液250ml静脉滴注,滴速为30-40滴/分钟。

单次给药耐受性试验320mg/日/人组3人出现头晕，但无法判断是否与药物有关。

多次给药耐受性试验未见与药物肯定相关的不良反应，个别受试者可能会产生轻度的头、眼胀满感，一般不需特殊处理，继续用药，不适症状可自行消失。

Ⅰ期临床试验结果推荐本品的临床拟用剂量为80-160mg/日/次（9）。

Ⅱ期临床研究结果显示(10)：
（受试人群：符合中风病中经络(轻中度脑梗死)瘀血阻络证(发病1周到6月)患者）中风病（中医诊断名称，西医诊断为动脉粥样硬化性血栓性脑梗死）疗效ITT分析：注射用丹参多酚酸80mg/天给药临床愈显率为17.33%，总有效率为70.67%；160mg/天给药愈显率为7.79%，总有效率为61.04%；对照组血塞通200mg/天愈显率为9.09%，总有效率为48.05%，注射用丹参多酚酸试验组总有效率优于对照药血塞通组，PP和ITT人群结果相似。

中医证候疗效ITT分析：注射用丹参多酚酸80mg/天给药愈显率为21.33%，总有效率为74.67%；160mg/天给药愈显率为14.29%，总有效率为64.94%；对照组血塞通200mg/天愈显
率为12.99%，总有效率为66.23%，总有效率各组两两比较均无统计学意义（P>0.05）。

PP 和ITT人群结果相似。

神经功能疗效ITT分析：注射用丹参多酚酸80mg/天给药显著进步率为48.00%，总有效率为82.67%；160mg/天给药显著进步率为41.56%，总有效率为80.52%；对照组血塞通200mg/天显著进步率为31.17%，总有效率为70.13%，总有效率各组两两比较均无统计学意义（P>0.05）。

PP和ITT人群结果相似。

安全性分析：治疗后一般体格检查、便常规未出现异常，心肌酶和心电图检查未见异常。

治疗36个月后，部分受试者出现血常规、肝肾功能轻度异常（疗前正常，疗后轻度异常或疗前异常，疗后仍正常）；4例出现不良反应，3例不良事件，其中不良反应160mg组1例，80mg组1例，血塞通组2例。

丹酚酸组未出现血管刺激性反应。

不良反应血塞通组和丹酚酸80mg组各有1例，血塞通组输液后出现过敏症状，丹酚酸80mg组1例输液后出现血压升高。

Ⅲ期临床研究结果显示（11）：
受试人群：符合中风病中经络(轻中度脑梗死)瘀血阻络证(发病1周到6月)患者
Ⅲ期研究共入组521例，丹参多酚酸80mg组入组173例、完成171例、脱落1例、剔除1例。

丹参多酚酸160mg组入组175例、完成169例、脱落5例、剔除1例；对照药血塞通400mg组入组173例、完成167例、脱落3例、剔除3例；
中风病疗效: 中风病综合疗效ITT分析：丹参多酚酸160mg组总显效率49.425%（n=174）；丹参多酚酸80mg组总显效率47.674%（n=172），血塞通组总显效率32.941%（n=170）；丹参多酚酸160mg组和丹参多酚酸80mg组均优于血塞通组（P<0.05）。

中医证候疗效：中医证候综合疗效ITT分析：丹参多酚酸160mg组总显效率51.149%（n=174）；丹参多酚酸80mg组总显效率42.442%（n=172），血塞通组总显效率31.176%（n=170）；丹参多酚酸160mg组和80mg组均优于血塞通组（P<0.05）。

神经功能疗效：临床神经功能缺损程度综合疗效ITT分析：丹参多酚酸160mg组总显著进步率54.598%（n=174）；丹参多酚酸80mg组总显著进步率49.419%（n=172），血塞通组总显著进步率37.647%（n=170）；丹参多酚酸160mg组和丹参多酚酸80mg组均优于血塞通组（P<0.05）。

治疗后一般体格检查、便常规未出现异常（疗前正常，疗后轻度异常或疗前异常，疗后仍正常），心肌酶和心电图检查未见异常。

治疗14天后，部分受试者出现血常规、肝肾功能轻度异常；4例出现不良反应，3例不良事件，其中不良反应试验组160mg组1例，80mg
组1例，血塞通组2例。

丹参多酚酸组未出现血管刺激性反应。

综上所述，丹参多酚酸临床研究期间，初步显示安全有效，可以扩大适用人群进行疗效和安全性的验证。

2．研究目的
评价注射用丹参多酚酸对轻中度脑梗死的有效性和安全性。

3．研究设计
3.1 方法学
随机对照、前瞻性、多中心临床研究。

3.2 研究对象
年龄在18岁以上的轻中度脑梗死患者
3.3入选/排除标准
3.3.1入选标准
1)发病满48小时的动脉粥样硬化性血栓性脑梗死病人；（参照2010年中华医学会神经
病学分会脑血管病学组《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》）；
2)年龄>18岁，性别不限；
3)临床神经功能缺损程度NIHSS评分在4-22分之间者；
4)首次发病者；或过去曾有发病史，未留有肢体瘫痪等后遗症，且不影响本次NIHSS
评分；mRS评分≤1分；
5)头颅CT或MRI 排除颅内出血或其他颅内疾患；
6)患者同意参加试验并签署知情同意书。

3.3.2排除标准
1)研究者认为不适宜入选研究的情况；
2)对研究中使用的药物成分过敏者；
3)入组研究前30天内，接受过其它研究性药物治疗者；
4)腔隙性脑梗死或短暂性脑缺血发作或脑出血；
5)合并其他颅内病变如动脉瘤、血管畸形、脑囊虫病、脑内血吸虫病、脑炎、脑膜炎、
脑积水、脑外伤后遗症者；
6)消化性溃疡、胃肠道出血；
7)合并有心、肝、肾、造血系统、血液疾病患者、内分泌系统等严重原发性疾病及骨
关节病；
8)妊娠期及哺乳期妇女；
9)精神病患者；
10)有恶性肿瘤或颅内肿瘤者；
11)三个月内手术者，或有创伤史者。

3.3.3 退出标准：
1)受试者或其代理人在任何时间、以任何原因要求退出；
2)研究者出于安全性原因停止试验；
3)方案依从性差或者方案违背，可能使试验结果的解释无效；
4)任何被研究者认为继续参加试验会损害受试者最佳利益的情况。

3.3.4 剔除标准
不符合纳入标准而误纳入的病例。

3.3.5 脱落标准
任何原因致受试者不能按照方案要求完整进行研究均归入脱落组。

3.4 受试者数目和研究中心数目
本研究计划入组4000例符合入选/排除标准的受试者。

主要研究单位为首都医科大学宣武医院，60家研究中心将参加本研究。

3.5 研究周期
计划试验于2012年4月启动，2013年12月结束试验。

4．观察指标
4.1背景资料观察指标
①人口统计学资料：年龄、性别、身高、体重、民族、职业（体力、非体力）。

②生命体征：体温、呼吸、血压、心率。

③一般临床资料：现病史、合并疾病及用药、药物过敏史。

4.2有效性观察指标
4.2.1 美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS ）
临床疗效根据治疗前后NIHSS评分的变化评定：
①基本痊愈，NIHSS评分减少91%～100%；
②显著进步，NIHSS评分减少46%～90%；
③进步，NIHSS评分减少18%～45%；
④无变化，NIHSS评分减少或增加<17%；
⑤恶化：NIHSS评分增加18％以上。

总有效率＝基本痊愈＋显著进步＋进步。

4.2.2 改良Rankin 量表（Modified Rankin Scale）
生活能力评估采用mRS评定：分3级：
1级为无残疾，mRS评分0～1分；
2级为轻中度残疾，mRS评分2～3分；
3级为重度残疾或死亡，mRS评分4～6分。

考察指标为用药后mRS低分患者增加率
4.2.3日常生活活动能力量表（Barthel Index）
BI评分的治疗前、后得分进行比较，判断差异有无不同
①基本痊愈：改善程度达到91%～100% ;
②显著进步：改善程度达到46%～90%;
③进步：改善程度达到18%～45%;
④无效：改善程度< 18%。

总有效率＝基本痊愈＋显著进步＋进步。

4.2.4 脑平扫CT
观察用药前后梗死体积的变化
体积计算公式如下：
V=（最大梗死层面长轴×最大梗死层面短轴×含梗死病灶层面总层厚×π）/6
4.3 安全性评价指标
记录从患者签署知情同意书开始至最后一次用药30天内的相关不良事件发生情况，无论与研究药物相关与否均应记录并详细说明（不良事件分级标准参见5.2不良事件的评价）。

观察指标：变态反应、全身反应、局部反应以及肝肾功能，包括治疗前后出现的异常有临床意义的实验室检查结果（ALT、AST、TBIL、ALP、r-GT、BUN、Scr、β-2-MG、心肌酶、心肌肌钙蛋白等），生命体征、体格检查和心电图检查结果；
观察指标应包括中药注射剂常见不良反应及丹参类药物的常见不良反应，包括全身反应、变态反应、心血管系统、中枢神经系统、消化系统及其他，具体项目参见附件5。

5．病例选择
5.1实验中止标准
1)临床研究中止是指临床研究尚未按方案结束，中途停止全部试验。

2)试验中发生严重安全性问题（如出现严重不良反应者或出现严重并发症或病情迅速
恶化者），应及时中止。

3)研究中发现研究药物治疗效果太差，甚至无效，不具有临床价值，继续进行下去会
延误受试者的有效治疗。

4)在试验中发现临床试验方案制订有重大失误，或方案实施有重大偏差，再继续下去
难以评价药物效应。

5)申办者要求中止。

6)国家食品药品监督管理局撤销临床研究
6. 研究药物和治疗方案
6.1研究药物
6.1.1研究药物名称及来源
试验药为注射用丹参多酚酸，由天津天士力之骄药业有限公司生产，淡黄色冻干粉针，规格：每支含丹参多酚酸100mg，批准文号为国药准字Z20110011，有效期为18个月。

6.1.2药物的包装
本试验为上市后前瞻性研究，所有研究药物均为上市后冻干粉针剂。

均为西林瓶市售包装。

外包装标签内容包括：药物名称、规格、数量、功能主治、用法用量、贮存条件、生产单位及药品批号。

6.1.3贮藏要求
遮光、密闭、置阴凉干燥处保存。

6.2 药品管理
6.2.1药物的随机编号
①处理编码的产生：采用分层区组随机化方法。

分别按中心进行分层，选取合适段长。

借助SAS统计软件PROC PLAN过程语句，给定种子数，产生2000例受试者接受处理（基础用药和基础用药加丹参多酚酸）的随机安排（即随机编码表）。

②按处理编码进行编号：将已形成的处理编码逐个放入信封中密封。

③编号后信封的分发：将信封按随机分层的中心编号送往各个试验中心。

各中心研究者应指定专人负责统计处方药物的处方、输液记录。

各研究中心都应该有一份完整清晰的药物记录，和受试者药物记录表（受试者姓名／记录日期／使用药物数量／备注），并由申办者指派的监查员核对。

6.3合并用药规定
1)从用药开始到试验用药结束（中止）期间，禁止使用基础治疗外的其它药物。

但受
试者的病情发生变化、恶化时，不受此禁止伴随用药的限制。

2)从发病开始到试验结束（中止）期间，禁止使用尚未批转上市的药物或者其他试验
用药物。

但受试者的病情发生变化、恶化时，不受此禁止伴随用药的限制。

3)从发病开始到试验结束（中止）期间，禁止使用治疗缺血性脑卒中的外科治疗方法。

但受试者的病情发生变化、恶化时，不受此禁止伴随疗法的限制。

4)可在病情需要时应用脱水剂及对症治疗。

所有合并用药均应在CRF表上详细记录，并予以说明。

6.4受试者的治疗
6.4.1 1000例采用基础治疗用药加丹参多酚酸治疗，丹参多酚酸用药治疗方案：
表1 研究用药物给药方案
药物用法与用量疗程
用药组组注射用丹参多酚
酸
静脉滴注。

一次1支（100mg）,临用前，先以适量0.9%
氯化钠注射液溶解，再用0.9%氯化钠注射液250ml稀
释，一日1次。

用药期间需严格控制滴速，不高于每分
钟40滴。

14
天
注意：用药期间严格控制滴速，要求不高于40滴/分。

基础治疗用药方案同6.4.2
6.4.2 1000例采用基础治疗用药，基础治疗方案：
包括溶栓（动静脉溶栓），抗凝，降纤，脑保护，对症处理（降血压、调血糖、降颅压、抗感染等药物），等，但不能应用其他丹参类药物。

特殊说明：如治疗7天后病情控制呈持续发展，必须加用其他治疗方法者，应及时变更治疗方法，同时应保存该病例，作为无效或加重病例，而不能随意剔除。

6.5 随访方法
3个月可以以走访或电询的方式调查用药后的有效性结果。

7.1.程序描述
病史采集：研究者应在患者第一次用药时采集患者既往病史和合并疾病。

包括：脑血管疾病，冠心病、高血压等心血管疾病, 高脂血症、糖尿病等代谢性疾病, 外周血管疾病, 吸烟, 饮酒和其他可能影响研究的因素。

生命体征和体格检查：关注患者体温等生命体征和常规体格检查，如出现异常跟踪记录。

实验室检查：关注患者例行的实验室检测，特别关注心肌酶、心电图、肝肾功能等指标，如出现异常跟踪记录异常值的发生、转归直至正常或不再用药。

合并用药：研究者应记录受试者在入组前的用药情况。

如果使用了除研究药品外的任何药物包括非处方药，都必须在原始文件和病例报告表上准确记录。

记录应包括药名、剂量、服药日期、给药途径和使用适应症。

不良事件：研究者应记录受试者入组后每次随访的不良事件的发生情况。

7.2资料收集
试验前期
•核查入选/排除标准，。

•取得人口统计学资料病史，包括既往史、合并疾病和用药。

•进行全面的体格（生命体征和专科）检查
给药治疗期
•药物相关不良事件；
过敏反应；
•随访期（电话/家访）
•药物疗效及相关不良事件
流程表见表2,
表2 临床研究流程表
阶段入组治疗
就诊0天1天2天3天4天5天6天7天10天15天
采集基本病史确定入选排除标准×
签署知情同意书×
填写一般资料×
生命体征检查×××既往病史和治疗史×
合并疾病和症状×××专科检查、问诊×××合并用药××××××××××
使用药物记录×××××××××
疗效性观察NIHSS评分×××改良Rankin 量表×××Barthel Index ×××患者主观受益程度××
安全性及其它指标检测血常规×××尿常规×××便常规×××凝血功能×××肝功能×××肾功能×××心肌酶×××心电图×××心肌肌钙蛋白×××血液流变性检查×××头部CT检查×××不良事件××××××××××
注：合并用药、使用药物记录及不良事件均每天记录，如有则在CRF表上记录。

7.3方案违背
严重的方案违背包括：
•明显偏离研究程序
•严重违反入选／排除标准
•严重违反合并用药规定
但也不仅限于以上几点。

方案违背即可中止病人试验。