注射用丹参多酚酸治疗脑梗死有效性安全性的随机对照、前瞻性、多中心临床研究精简版

国家科技重大专项课题

注射用丹参多酚酸治疗脑梗死有效性安全性的随机对照、前瞻性、多中心临床研究

专项名称： 重大新药创制

注射用丹参多酚酸治疗脑梗死有效性安全性的随机对课题名称：

照、前瞻性、多中心临床研究

临床研究单位： 首都医科大学宣武医院

临床研究负责人：贾建平

课题年限： 2012年1月至2013年12月

中华人民共和国科学技术部制

二〇 年 月

研究摘要表

研究题目： 注射用丹参多酚酸治疗脑梗死有效性安全性的随机对照、前瞻性、多中心临床研究

研究目的： 多批次，扩大用药人群，进一步评价注射用丹参多酚酸在较大范围人群应用时对脑梗死的有效性和安全性

批准文号： 国药准字Z20110011

申办单位： 天津天士力之骄药业有限公司

研究牵头单位 首都医科大学宣武医院

试验药物名称： 注射用丹参多酚酸

受试人群： 轻中度脑梗死患者

试验设计： 随机对照、前瞻性、多中心临床研究

用法与用量： 丹参多酚酸：一次1支（100mg）,临用前，先以适量0.9%氯化钠注射液溶解，再用0.9%氯化钠注射液250ml稀释，一日1次。

基础治疗：即规范和常规治疗

疗程： 14天。

有效性评价指标 NIHSS量表、改良Rankin评分（mRS）、日常生活活动能力量表（Barthel Index）、CT

安全性评价指标 药物相关不良事件发生情况。变态反应、全身反应、局部反应以及肝肾功能，包括治疗前后出现的异常有临床意义的实验室检查结果（谷丙转氨酶ALT、谷草转氨酶AST、总胆红素TBIL、血清碱性磷酸酶ALP、r-谷氨酰转肽酶r-GT、血尿素氮BUN、血肌酐Scr、β2微球蛋白β-2-MG、心肌酶、心肌肌钙蛋白等），生命体征、体格检查和心电图检查结果；

样本量： 试验组4000例,1000例基础治疗用药，3000例基础治疗用药加丹参多酚酸治疗。

统计分析： 本研究应用SAS软件进行统计分析。本研究将对所有分析的参数，用适当的分析集，按研究中心分别描述和分析。

研究周期： 计划研究开始时间： 2012年4月 计划研究结束时间： 2013年12月

1．背景资料

注射用丹参多酚酸是从丹参提取的水溶性有效部位丹参多酚酸，加入一定量的赋形剂经加工制成的无菌冻干粉针剂。本品具有抗血栓，抗脑缺氧，缩小大鼠脑缺血及脑血栓所致梗塞面积，改善行为障碍，减轻水肿等作用，适用于中风病（脑梗死）中经络之瘀血阻络证等。

注射用丹参多酚酸为黄色至橙黄色冻干疏松块状物，PH4.0-6.0，澄明度、水分、蛋白质、鞣质、树脂、草酸盐等各项指标均符合《中国药典2005年版》关于注射剂的规定。本品丹参多酚酸含量为80%±12%，丹酚酸B的含量为50%±7.5%。在室温避光放置9个月基本稳定。

药理毒理研究结果：丹参多酚酸大鼠6-10mg/kg给药，可明显提高大脑中动脉栓塞大鼠脑缺血区皮层血流，减少脑缺血区坏死面积，抑制体外血栓的形成和抗血小板聚集等作用。注射用丹参多酚酸毒理研究结果：急性毒性研究显示，小鼠静脉注射LD50：1858.82mg/kg；腹腔注射LD50：1994.34mg/kg；长期毒性研究结果显示，大鼠（60mg/kg）和犬（30mg/kg）分别连续给药，动物的一般状况、血液学指标、血液生化学指标、脏器系数未见明显异常，各脏器未见明显病理变化，说明丹参多酚酸是相当安全的药物（1-8）。

Ⅰ期临床研究结果显示：

单次给药耐受性试验设五个剂量组，分别给予注射用丹参多酚酸盐40、80、160、240、320mg/日/人，总计28人；连续给药耐受性试验分为80mg/日/人和160mg/日/人两个剂量组，共计12人，连续给药14天。用药方法均为：注射用丹参多酚酸加入0.9%氯化钠注射液250ml静脉滴注,滴速为30-40滴/分钟。单次给药耐受性试验320mg/日/人组3人出现头晕，但无法判断是否与药物有关。多次给药耐受性试验未见与药物肯定相关的不良反应，个别受试者可能会产生轻度的头、眼胀满感，一般不需特殊处理，继续用药，不适症状可自行消失。Ⅰ期临床试验结果推荐本品的临床拟用剂量为80-160mg/日/次（9）。

Ⅱ期临床研究结果显示(10)：

（受试人群：符合中风病中经络(轻中度脑梗死)瘀血阻络证(发病1周到6月)患者）中风病（中医诊断名称，西医诊断为动脉粥样硬化性血栓性脑梗死）疗效ITT分析：注射用丹参多酚酸80mg/天给药临床愈显率为17.33%，总有效率为70.67%；160mg/天给药愈显率为7.79%，总有效率为61.04%；对照组血塞通200mg/天愈显率为9.09%，总有效率为48.05%，注射用丹参多酚酸试验组总有效率优于对照药血塞通组，PP和ITT人群结果相似。

中医证候疗效ITT分析：注射用丹参多酚酸80mg/天给药愈显率为21.33%，总有效率为74.67%；160mg/天给药愈显率为14.29%，总有效率为64.94%；对照组血塞通200mg/天愈显

率为12.99%，总有效率为66.23%，总有效率各组两两比较均无统计学意义（P>0.05）。PP 和ITT人群结果相似。

神经功能疗效ITT分析：注射用丹参多酚酸80mg/天给药显著进步率为48.00%，总有效率为82.67%；160mg/天给药显著进步率为41.56%，总有效率为80.52%；对照组血塞通200mg/天显著进步率为31.17%，总有效率为70.13%，总有效率各组两两比较均无统计学意义（P>0.05）。PP和ITT人群结果相似。

安全性分析：治疗后一般体格检查、便常规未出现异常，心肌酶和心电图检查未见异常。治疗36个月后，部分受试者出现血常规、肝肾功能轻度异常（疗前正常，疗后轻度异常或疗前异常，疗后仍正常）；4例出现不良反应，3例不良事件，其中不良反应160mg组1例，80mg组1例，血塞通组2例。丹酚酸组未出现血管刺激性反应。不良反应血塞通组和丹酚酸80mg组各有1例，血塞通组输液后出现过敏症状，丹酚酸80mg组1例输液后出现血压升高。

Ⅲ期临床研究结果显示（11）：

受试人群：符合中风病中经络(轻中度脑梗死)瘀血阻络证(发病1周到6月)患者

Ⅲ期研究共入组521例，丹参多酚酸80mg组入组173例、完成171例、脱落1例、剔除1例。丹参多酚酸160mg组入组175例、完成169例、脱落5例、剔除1例；对照药血塞通400mg组入组173例、完成167例、脱落3例、剔除3例；

中风病疗效: 中风病综合疗效ITT分析：丹参多酚酸160mg组总显效率49.425%（n=174）；丹参多酚酸80mg组总显效率47.674%（n=172），血塞通组总显效率32.941%（n=170）；丹参多酚酸160mg组和丹参多酚酸80mg组均优于血塞通组（P<0.05）。

中医证候疗效：中医证候综合疗效ITT分析：丹参多酚酸160mg组总显效率51.149%（n=174）；丹参多酚酸80mg组总显效率42.442%（n=172），血塞通组总显效率31.176%（n=170）；丹参多酚酸160mg组和80mg组均优于血塞通组（P<0.05）。

神经功能疗效：临床神经功能缺损程度综合疗效ITT分析：丹参多酚酸160mg组总显著进步率54.598%（n=174）；丹参多酚酸80mg组总显著进步率49.419%（n=172），血塞通组总显著进步率37.647%（n=170）；丹参多酚酸160mg组和丹参多酚酸80mg组均优于血塞通组（P<0.05）。

治疗后一般体格检查、便常规未出现异常（疗前正常，疗后轻度异常或疗前异常，疗后仍正常），心肌酶和心电图检查未见异常。治疗14天后，部分受试者出现血常规、肝肾功能轻度异常；4例出现不良反应，3例不良事件，其中不良反应试验组160mg组1例，80mg