注射用丹参多酚酸盐在骨科方面的应用

丹参多酚酸盐在骨科的应用

1. 骨科的氧化应激：骨折、外伤失血、四肢挤压伤、大型骨手术围术期、肢体的缺血再灌注损伤（止血带、断肢再植等），可使骨折局部瘀血减轻, 成倍减轻组织细胞受损程度，促进组织修复和骨折愈合，骨折愈合时间缩短；

2. 伴随血管病、缺氧、休克、感染、创伤、缺血再灌注病人的治疗；

3. 防治骨科手术后深静脉血栓形成和肺栓塞；

4. 硬膜外椎板切除术后防粘连；

5. 骨折长期卧床病人和长期用激素病人防治血栓形成、骨质疏松及股骨头坏死;

6. 严重肩周炎、颈椎病（脊髓型和椎动脉型）、类风湿关节炎、强直型脊柱炎；

7. 治疗骨科肿瘤，防转移基础治疗

丹酚酸对骨折治疗的研究

1. 丹酚酸B能促进新生大鼠颅骨成骨细胞的分化和矿化丹酚酸B可促进成骨细胞表达碱性磷酸酶，刺激成骨细胞分泌骨钙素，增加成骨细胞骨结节总面积。提示丹酚酸B对成骨细胞分化成熟的各期都有促进作用，能促进成骨细胞分化，增加成骨细胞分泌骨基质及矿化形成，增强成骨细胞的成骨功能。

2. 丹酚酸B能促进大鼠骨髓基质干细胞向成骨细胞分化，抑制其向脂肪细胞方向分化结合密度梯度离心法和传代贴壁筛选法，分离纯化得到较为均一的骨髓基质干细胞，经诱导后可向成骨细胞和脂肪细胞方向分化。月酚酸B在没加入成骨诱导剂和加入成骨诱导剂的情况下，均增加MSCs碱性磷酸酶活性和骨钙素含量，丹酚酸B具有促进MSCs成骨分化的作用。另外，丹酚酸B可促进成骨诱导后MScs表达OPG mRNA增加，表达RANKL mRNA 减少，使OPG和RANKL比值增大。丹酚酸B对MSCs成脂诱导后PPAR-12 mRNA的表达有抑制作用。提示丹酚酸B能调节MSCs的分化方向，促进其成骨，抑制其成脂，并通过OPG/RANKL比值的上调来促进骨形成和抑制骨吸收。

3. 丹酚酸B能通过NO途径影响骨髓基质干细胞向成骨细胞方向分化丹酚酸B能使成骨诱导后的MSCs的细胞上清NO含量、碱性磷酸酶和骨钙素含量均增加，OPG和RANKL的mRNA比值增加。L-NAME通过抑制一氧化氮合酶，抑制了MSCs的NO分泌，使碱性磷酸酶活性和骨钙素含量减少，OPG和RANKL的mRNA比值下降。丹酚酸B能逆转L-NAME 对MSCs的成骨抑制作用，提示了丹酚酸B影响MSCs向成骨细胞分化与NO途径有关。丹参的水煎剂常被用于治疗骨折愈合，有学者研究了丹参的3种有效成分:脂溶性的丹参酮IIA (Ts、水溶性的SalB和原儿茶醛(Pca)对具有成骨细胞分化潜能的骨髓细胞的作用：不同剂量的Ts(2~100μg/mL)、SalB(3-160μg/mL)及Pca(6-400μg/mL)被加入大鼠骨髓细胞的培养液中。通过分析细胞活力、碱性磷酸酶(ALP)活性评估细胞代谢活性和骨髓细胞的分化能力，同时观察细胞形态和数目。结果发现,Ts可以抑制骨髓细胞的生长和分化;SalB表现双相效应:高剂量(160μg/mL)显著减少骨髓细胞,低剂量(3~80μg/mL)加强细胞活力和ALP活性;Pca以一种剂量依赖的方式降低骨髓细胞的数量。因此，丹参的水煎剂中SalB可以促进骨髓细胞的代谢活力和ALP活性，促进骨愈合。SalB可以防治糖皮质激素引起的骨质疏松将大鼠骨髓基质细胞在含高浓度糖皮质激素的介质中培养，骨髓基质细胞更多地分化为脂肪细胞。丹参素和SalB可以抑制糖皮质激素的这种作用，减少脂肪细胞的生成。二者作用于基因转录水平，引起脂蛋白脂肪酶和过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARγ)mRNA水平下调，同时上调Sirtl的表达。Sirtl是酵母染色质沉默因子Sir2(silent information regulator 2)的哺乳动物同源体，是一种依赖于烟酞胺腺嘌呤二核普酸(NAD+)的组蛋白脱乙酰酶。在脂肪组织中Sirtl与转录共抑制子NCoR相互作用，负调控白色脂肪细胞中的过氧化物酶增殖物激活受体γ(peroxisome Proliferators activated receptors γ)，促进脂肪动员。该研究证明，丹参素和SalB通过与抗骨质疏松机制有关的Sirtl-PPARγ通路，对糖皮质激素诱导的骨髓基质细胞向

脂肪细胞分化起抑制作用。SalB对创伤修复的作用血管形成不足及微循环血栓形成与创伤修复(如:移植皮瓣)失败的病理生理机制有关。创伤修复过程中，往往给予病人外源性的血管生长因子，以促进创伤处血管的生成和局部血液循环的重建，但由此也产生了很多严重的副作用，比如碱性成纤维生长因子导致病人出现膜性肾病、肾功能不全，血管内皮细胞生长因子引起严重的低血压，因此需要对其它的促血管生成药物进行研究。在亚洲人们经常应用丹参改善人体微循环，但丹参对血管生成的作用还不清楚。研究人员进行了丹参粗提物和SalB调节血管生成过程的研究。利用体外培养的SVR内皮细胞株，评价SalB对VEGF及其受体VEGF-R1、VEGF-R2基因表达的影响。结果表明，丹参粗提物和SalB都能加强细胞的生长和分化。SalB处理2h后MMP-2表达上调，VEGF及VEGF-R2基因表达在SalB处理40min后上调。由此推测，丹参粗提物和SalB通过上调VEGF及其受体的表达，促进SVR细胞的血管生成过程。. SalB对移植皮瓣的作用利用大鼠缺血再灌注损伤皮瓣，人们研究了SalB对移植皮瓣的作用。手术是扩展的上腹部脂肪组织表皮皮瓣，术前2h及术后第2、4d经腹膜内给大鼠注射SalB。皮瓣缺血是通过结扎右腹壁浅动脉和静脉并夹闭左腹壁浅动脉和静脉3h后放开。术后第7d检测皮瓣坏死区域的百分比(FNA)及血浆中ALT、AST、Cr及MDA的含量。安放筛网的情况下，SalB能显著提高皮瓣的存活，SalB 低剂量和高剂量组FNA明显低于对照组。不安放筛网时，高剂量SalB也能显著提高皮瓣的存活，FNA明显低于对照组。SalB对血浆中ALT、AST、Cr、MDA含量无明显影响。皮瓣局部用药证明SalB抗血栓和/或增进创伤面血管生成的作用是促进皮瓣存活的原因。作者认为局部应用SalB能够缓解缺血再灌注对皮瓣的损伤，还能避免内皮细胞生成因子等药物的副作用，可用于临床外科治疗。