辣椒碱的药理作用研究进展_百替生物

辣椒碱的药理作用研究进展党元野，陈修平, 张庆文, 王一涛*(澳门大学中华医药研究院，澳门)摘要目的: 综述辣椒碱的主要药理作用。

方法: 查阅近年来国内外杂志中发表的关于辣椒碱的文献，对辣椒碱的主要药理作用及其可能的作用机制进行分析、总结。

结果: 辣椒碱具有消炎镇痛、心血管保护、抗癌以及消化系统保护等药理作用。

结论:辣椒碱的药理作用比较广泛，是一个有发展潜力的小分子实体，在新药开发方面具有更加深入研究和探索的价值。

关键词辣椒碱；镇痛消炎；心血管保护；抗癌；消化系统保护Recent advances in pharmacological effect of capsaicinDang Yuanye, Chen Xiuping, Zhang Qingwen, Wang Yitao*(Institute of Chinese Medical Sciences, University of Macau, Macau) Objective: To review the main pharmacological effects of capsaicin Methods:Literatures related to the pharmacological effects of capsaicin and the plausible mechanisms were collected, classified and summarized. Results:Capsaicin is a multiple functional natural product and exhibits many pharmacological effects, such as analgesic anti-inflammatory, cardiovascular protection, anticancer and digestive system protection. Conclusion:Capsaicin is a promising small chemical entity, which might be a potent drug in future though further studies needed to systematically evaluate its action and mechanisms.Keywords capsaicin; analgesic anti-inflammatory; cardiovascular protection; anticancer; protection of the digestive system辣椒是我们非常熟悉的一种食物，为茄科植物辣椒的果实。

辣椒由明朝时引进我国，《药性考》称其“温中散寒，除风发汗去冷癖，行痰逐湿”，用于治疗胃病、风湿病、神经痛等。

辣椒碱(Capsaicin)，又称辣椒素，是辣椒中的主要呈辣物质，是一种极度辣的香草酰胺类生物碱, 主要存在于果实的胎座组织及果皮和籽中。

辣椒碱在果实中的含量极不均匀，胎座中含量最高，果肉次之，种子中含量最低[1]。

高纯度的辣椒碱为白色片状或针状结晶或白色粉末，其分子式为C18H27NO3(图1)。

现代研究表明，辣椒碱药理作用广泛，具有镇痛、抗炎、抗氧化和抗癌等多种作用。

随着辣椒碱提取纯化技术的提高和应用的日益广泛，对辣椒碱的开发和应用已成为国际上的研究热点。

本文查阅近年来关于辣椒碱的研究文献，对其药理学作用做一综述。

1. 镇痛消炎作用人和动物内服或局部使用辣椒碱都显示对伤害性热刺激和化学品刺激所引起的疼痛有明显的失敏作用。

当神经纤维受到伤害时，辣椒碱起初作用，使伤害性神经元因敏感作用而呈现痛觉现象。

然而，继续应用则导致伤害性神经元的脱敏作用而有止痛消炎的效果[2]。

最近辣椒素受体（Transient receptor potential vanilloid，TPRV1）逐渐成为研究辣椒碱调节疼痛分子机理的主角，它是一类表达在感觉神经末梢上的受体，同时也是一个配体门控的非选择性阳离子通道, 属于瞬时感受器电位通道(transient receptor potential channe1, TRP channel) 家族，作为小直径的初级传入神经元，能被多方面激活，如质子，脂源性神经受体和炎症介质直接激活或调节TRPV1，TRPV1介导的Ca2+流触发释放神经肽和神经递质，这些都承担着疼痛的传播[3-5]。

最近有报道称辣椒碱与初级传入神经元末梢和胞膜上的TPRV1结合[6]，选择性激活小感觉性神经元并启动一些复杂的联级反应，其包括开启瞬时受体电位活动通道，清除P物质，神经元激发和释放前炎症中介因子以及受体的去敏感化。

关于辣椒碱镇痛作用的深入分子机制也不断被人们所发现，有报道称将辣椒碱注射到小鼠的足底皮肤或者牙髓中将会诱导皮肤的初级感觉神经，背根神经节细胞，甚至包括脊髓的次级神经元的ERK1/2磷酸化[7, 8]。

而Donnerer等[9]先用辣椒碱处理小鼠激活ERK1/2磷酸化紧接着用神经激肽-1（neurokinin 1，NK1) 和NK2受体的选择性拮抗剂SR140333和SR48968处理小鼠，发现能抑制辣椒碱激活ERK1/2磷酸化的能力，由此辣椒碱激活神经元ERK1/2磷酸化与TRPV1，NK1 和NK2通道有关。

谷氨酸盐( Glu)是中枢神经系统的主要兴奋性神经递质，在疼痛传递上有着重要的作用，电刺激坐骨神经或有害热刺激（50 ℃）将造成皮下灌流谷氨酸水平增加[10]。

Jin等[11]将辣椒碱注射到大鼠后肢脚背，皮下灌流检测谷氨酸盐释放水平有显著性的升高，该效果在TRPV1竞争性拮抗剂capsazepine预处理后将得到抑制，共同加入离子型谷氨酸盐受体(iGluRs:NMDA/AMPA receptors)及组Ⅰ代谢型谷氨酸盐受体(mGluR)的拮抗剂，其效果也得到抑制，所以离子型谷氨酸盐受体(iGluRs:NMDA/AMPA receptors)，组Ⅰ代谢型谷氨酸盐受体(mGluR)及TRPV1在辣椒碱对疼痛的调节中起着重要的作用。

2. 心血管保护作用心血管疾病如冠心病、心肌梗死、动脉粥样硬化等是威胁人类的健康主要慢性疾病，研究表明，辣椒碱具有显著的心血管保护作用。

早在十多年前就有关于辣椒碱抑制血小板聚集的作用的报道[12, 13]，以往的研究认为，辣椒碱抑制血小板聚集并不是通过特定受体血小板[12, 14]，而是插入到血小板的细胞膜，改变了细胞膜的流动性和/或离子渗透[15]。

然而，最近的研究发现，TRPV1担当着辣椒碱在感觉神经元和其他非神经细胞的活动，并且也存在于人类血小板上[16]。

辣椒碱能诱导血小板细胞内的Ca2+流升高及Ca2+的释放从而诱导血小板活化，并且该现象能被TRPV1拮抗剂5′-iodo-resiniferatoxin 和AMG 9810所抑制，而TRPV1也被证明有助于ADP和凝血酶诱导血小板活化的作用[17]，Adams等[18]近期在体外实验中进一步验证了关于辣椒碱能够抑制血液凝固与血小板聚集并且抑制凝血因子VIII:C和IX的活性。

最近关于辣椒碱的降血压作用也有报道，辣椒碱与大豆胚芽异黄酮共同给药能有效的降低高血压。

Harada等[19]选取42位脱发志愿者，29位血压正常的志愿者和13位高血压的志愿者服用辣椒碱与大豆胚芽异黄酮。

在血压正常的志愿者中无论是收缩还是舒张血压都没有改变，与前者不同，在高血压志愿者中收缩和舒张血压明显降低，正常血压和高血压志愿者的血清中的类胰岛素生长因子（insulin- like growth factors，IGF-I）都有显著增加，IGF-I 能降低动脉血压[20, 21]，因此，辣椒碱与异黄酮共同作用通过升高血清中的IGF-I并能针对性的降低高血压病人的血压。

氧化性低密度脂蛋白（oxidized low density lipoprotein, ox-LDL）被认为是发生动脉粥样硬化的主要诱因[22, 23]。

Ahuja等发现，辣椒碱通过降低血浆中的ox-LDL来降低动脉粥样硬化的发生率[24]。

Kempaiah等[25]分别通过铜、亚铁离子诱导体内体外低密度脂蛋白氧化发现，经辣椒碱处理后，硫代巴比妥酸(thiobarbituric acid, TBARS)生成明显减少，TBARS 是常常用于衡量动脉粥样化形成低密度脂蛋白的指标[26, 27]。

在整体动物水平，辣椒碱能明显降低高脂饮食诱导的高血胆固醇小鼠血浆TBARS，同时ox-LDL也会降低，并回到正常水平。

最新发现辣椒碱在艾滋病治疗中具有保护病人心血管的作用[28]，在艾滋病治疗中，抑制HIV蛋白酶的活性是一个主要治疗手段。

HIV蛋白酶抑制剂在1996年开始应用，并且能使得艾滋病患者的免疫功能延长十年之久，相应的降低了艾滋病患者的死亡率[29]。

然而，HIV蛋白酶抑制剂在抑制HIV蛋白酶活性的同时也存在一个棘手的副作用即增加心脑血管疾病的风险，如利托那韦，一种强效的蛋白酶抑制剂药物，却有着诱导及加强动脉粥样硬化的作用等。

Dhadwal等[30]发现，辣椒碱能通过抑制利托那韦诱导的猪肺动脉的氧化损伤从而降低了其动脉粥样硬化的危害。

所以HIV蛋白酶抑制剂在对抗HIV上有显著的疗效，而其诱导心脑血管疾病的副作用能通过辣椒碱的作用得到缓解，所以辣椒碱在艾滋病临床治疗上有重要的辅助作用。

辣椒碱能使聚集的血小板活化，降低血压，降低ox-LDL含量等诸多功能必将在心血管疾病的治疗中起到十分重要的作用。

3. 抗癌作用随着对辣椒碱药理作用的不断深入，其抗癌作用也逐渐被人们所关注。

最近有研究发现，辣椒碱通过抑制癌细胞的增殖和迁移, 诱导癌细胞凋亡来发挥抗癌的效果。

辣椒碱在对抗肺癌、大肠癌、乳腺癌、髓系白血病细胞等上有抑制其增殖及诱导其凋亡的作用，在对抗黑色素瘤细胞上有抑制其迁移的效果。

环境中的很多有害因子能诱发肺癌，特别是遗传毒性化合物如多环芳烃具有很高的致癌性。

Anandakumar等[31]研究组用多环芳烃类的致癌物苯并芘诱导瑞士白化小鼠肺癌发生，并激活第一阶段生物转化酶（还原型辅酶II-细胞色素还原酶P450，还原型辅酶II-细胞色素还原酶b5，环氧化物酶），抑制第二阶段酶（谷胱甘肽- S -转移酶，磷酸葡萄糖醛酸转移酶和DT脱氢酶）及血清肿瘤标志因子。

但当以10 mg/kg剂量辣椒碱处理被诱导的小鼠后，第一阶段生物转化酶将重新被失活，恢复第二阶段生物转化酶的活性并将血清肿瘤标志因子重新恢复到正常水平，由此可以看出辣椒碱在一定程度上能够起到抗肺癌的作用。