胰岛素抵抗及其形成机制
胰岛素抵抗及其形成机制
2型糖尿病胰岛素抵抗及其机制研究进展
17 Journal of China Prescription Drug Vol.16 No.8·综述· 数理医药学杂志，2010，23（2）:228-230. [14]丁淑敏，刘丹，封亮，等. 基于“组分结构”理论的8种墨旱莲乙酸乙酯提取物对NHBE细胞保护作用的比较. 中国中药杂志，2014，39（16）:3136-3141. [15]刘艳秋，战丽彬，马慧鹏. 墨旱莲提取物在制备抗骨质疏松多靶点药物或保健品中的应用. 辽宁：CN105748546A，2016-07-13. [16]王洪白，庞海玲，杨霞. 清益止崩汤治疗青春期功血临床观察. 中国中医急症，2013，22（12）:2138. [17]郑寅，崔小七，付明哲，等. 中药肠血平颗粒对人工感染鸡球虫病的防治试验. 畜牧与兽医，2014，46（1）:97-101. [18] 孔珍珍，陆江涛，刘春保，等. 中西医结合治疗白癜风疗效的Meta分析. 中国现代医学杂志，2017，27（7）:121-124. 新近临床流行病学研究显示[1]，2型糖尿病发病率高，对患者正常生活造成较大影响，患者机体对葡萄糖代谢及摄取的能力减弱，对胰岛素敏感程度降低。相关研究表明，2型糖尿病的发病始动因素为胰岛素抵抗，发病机制较为复杂[2-3]。2型糖尿病与1型糖尿病相比，也存在一定的遗传易感性，但与1型糖尿病相比2型糖尿病的遗传因素并不明显，1型糖尿病的遗传倾向较为明显，遗传易感性可高达70.0%～80.0%[4-5]，远高于2型糖尿病。2型糖尿病发病基础为胰岛素抵抗，其与患者遗传因素关系较为密切，胰岛素抵抗为一定数量的多种基因突变遗传导致，包括胰岛素受体底物基因及胰岛素受体基因等。胰岛素发挥作用的第一步即为胰岛素受体，人胰岛素受体基因有21个内含子与22个外显子，突变类型为复合型杂合子及纯合子。目前，胰岛素受体基因主要是指胰岛素受体基因-1及胰岛素受体基因-2。胰岛素受体基因-2作用部位主要为脂肪、骨骼肌及肝脏等，胰岛素受体基因-1作用部位主要为骨骼肌。相关研究表明，2型糖尿病患者中多态性位点主要位于胰岛素受体基因-2[6-7]。Ins信号传导中重要分子为PI-3K，通过构建激活突变及药物抑制剂等方法，可证实PI-3K有胰岛素刺激葡萄糖转运蛋白4所需要的信号分子。目前有关2型糖尿病的相关危险因素及机制主要有以下几个方面。 1受体前缺陷 受体前缺陷是指受体与胰岛素结合之前发生的异常，主要原因为调控胰岛素分泌的相关基因发生突变，造成结构异常，对胰岛素的生物活性造成影响。相关资料显示，胰岛素相关功能的正常发挥与抗体胰岛素识别位点及胰岛素抗体关系密切[8-9]。例如生长激素及糖皮质激素和其他应激激素分泌过多，均可能造成患者出现受体前抵抗。受体前抵抗是2型糖尿病发病的重要机制之一。 2受体缺陷 胰岛素功能异常是指亲和力下降或胰岛素受体数目减少，结构异常为胰岛素受体基因发生改变，受体功能丧失[10-11]。胰岛素受体基因发生突变可能造成一系列的临床症状，例如B型及A型胰岛素抵抗综合征或矮妖精貌综合征等。相关研究表明[12-13]，胎儿期小鼠肝脏胰岛素受体敲除后，肝细胞内糖原含量降低，由此可得敲除肝脏胰岛素受体，肝糖原合成与未敲除相比显著减少。3受体后缺陷 受体后缺陷即受体与胰岛素结合后向细胞内传递信号引起的一系列的代谢过程，十分复杂，目前尚未明确所有具体环节[14]。相关研究表明，胰岛素抵抗与葡萄糖转运蛋白异常即胰岛素受体底物家族关系密切[15]。目前，哺乳动物中发现13种葡萄糖转运蛋白，GLUT4发现于患者机体内的心肌细胞胞浆、脂肪组织及骨骼肌，为胰岛素敏感的主要葡萄糖转运体[15-16]。在胰岛素信号刺激下，引发GLUT4囊泡转位到细胞膜，与细胞膜融合，增加葡萄糖的摄取。目前已有研究发现，GLUT4基因异常可造成胰岛素抵抗。胰岛素受体基因-1骨骼肌表达程度高，胰岛素受体基因-1于机体内胰腺细胞及肝脏细胞表达程度高，磷酸化异常或表达减少可造成胰岛素抵抗。相关研究表明[17]，脂肪细胞存在T2DM及IR，胰岛素受体基因-1的表达降低，无法与胰岛素受体结合，从而导致PI3K激活作用减弱，造成下游信号传导通路发生障碍，从而发生胰岛素抵抗。 4胰岛素抵抗相关细胞因子 4.1 肿瘤坏死因子-α 肿瘤坏死因子-α的分子量为17kDa，由单核巨噬细胞产生，具有抗肿瘤作用，也是机体中免疫调节因子。相关研究表明[18]，患者处于烧伤、感染等病理状态下，机体内的肿瘤坏死因子-α水平可能提高，肥胖患者的肿瘤坏死因子-α水平较高，2型糖尿病患者为肿瘤坏死因子-α也会提高。肿瘤坏死因子-α可直接作用于机体内的胰岛素信号转导系统，从mRNA 转录后修饰方面影响GLUT4表达，继而抑制GLUT4基因的翻译，从而对胰岛素刺激的葡糖糖转运造成不利影响。另外，肿瘤坏死因子-α能够促进胰岛素受体底物-1及胰岛素受体底物-2丝氨酸磷酸化，从而减少胰岛素受体酪氨酸自身磷酸化，降低受体酪氨酸激酶活力。肿瘤坏死因子-α能够刺激脂肪分解从而提高游离脂肪酸水平，胰岛素抵抗的重要代谢因素之一即为游离脂肪酸提高。相关研究显示，2型糖尿病患者的肿瘤坏死因子-α水平提高，胰岛素敏感指数降低，同时基因编码肿瘤坏死因子-α转录率高的患者发生肥胖及胰岛素抵抗的概率较高。 4.2 游离脂肪酸 游离脂肪酸为前列腺素及细胞膜脂质结构合成的供体，是脂肪代谢的中间产物，能够给予机体主要能量。与正常健康人相比，肥胖患者机体内游离脂肪酸含量较高。相关资料显示，游离脂肪酸能够抑制机体葡萄糖氧化。另外，游离脂肪酸可以提高肝脏糖的异生，从而导致肝脏胰岛素抵抗，肝脏葡萄糖的释出 2型糖尿病胰岛素抵抗及其机制研究进展 刘峰 （天津市北辰区双青新家园社区卫生服务中心，天津300400） 【摘要】2型糖尿病是临床中较为常见的一类代谢异常相关疾病，近年来随着我国人口结构、饮食、生活习惯的改变，2型糖尿病的发病率呈现出逐年升高的趋势。目前，2型糖尿病的确切发病机制并不十分清楚，相关研究表明，2型糖尿病发病的始动因素为胰岛素抵抗，且胰岛素抵抗与炎症因子及信号蛋白异常关系较为密切。本文对目前关于2型糖尿病胰岛素抵抗及其机制研究作一简要综述。 【关键词】2型糖尿病；胰岛素抵抗；发病机制
2型糖尿病的分子机制
2型糖尿病的分子机制 摘要：2型糖尿病是一种异质性疾病,具有双重病理机制:胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷。本文通过对两者的分子机制的研究来使我们对2型糖尿病机制有再认识并对糖尿病防治将产生深远的影响. 关键词：2型糖尿病、胰岛素抵抗、胰岛素分泌缺陷 Abstract: type 2 diabetes is a kind of disease, has the dual heterogeneity pathological mechanism of insulin resistance and insulin secretion, defect. Based on the molecular mechanisms of both the research of type 2 diabetes mellitus to our understanding of diabetes is mechanism and control will have far-reaching influence. Keywords: type 2 diabetes, insulin resistance, insulin secretion defects 世界卫生组织(WHO)新分类法将糖尿病分为1型糖尿病、2型糖尿病(T2DM)、妊娠期糖病和其他特殊类型的糖尿病4大类[1]Kuzuya T,Nakagawa S,Satoh J,et al.Report of the Committee on the classification and diagnostic criteria of dia-betes mellitus[J].Diabetes Res Clin Pract,2002,55(1):65-85.。2型糖尿病是一种常见的、多发的内分泌代谢失常性疾病,具有难治、并发症多、发病率较高的特点,现已成为仅次于肿瘤和心血管疾病之后的第三大非传染性疾病。2型糖尿病发病机制是人体在高血糖和高游离脂肪酸(FFA)的刺激下,自由基大量生成,进而启动氧化应激。氧化应激信号通路的激活会导致胰岛素抵抗(IR)、胰岛素分泌受损，从而表现出临床的糖尿病. 1. 胰岛素抵抗(IR)的分子机制： IR是指机体在一定量的胰岛素水平作用下,葡萄糖摄取和处理能力降低,肌细胞和脂肪细胞不能利用糖,以及肝细胞不能有效抑制糖原分解和糖异生,而向血中释放过多葡萄糖,致使血糖浓度增高。 关于IR的机制,存在多种学说,包括氧化应激、内质网应激、炎性反应、线粒体功能障碍、脂肪肝、低脂联素血症及高胰岛素血症等。促炎反应和应激诱导细胞因子,如肿瘤坏死因子(TNF)α和代谢物(多为FFA、葡萄糖)均可促使IRS的丝氨酸磷酸化而抑制酪氨酸磷酸化和胰岛素信号转导,从而导致IR;长期高血糖促使蛋白激酶C活化,催化胰岛素受体底物丝氨酸磷酸化,抑制PI-3K活性,导致IR,同时还可抑制内皮细胞一氧化氮合酶表达,使血管内皮功能异常;与脂肪细胞分泌有关的瘦素、脂联素、TNFβ、过氧化物酶体增体激活受体(PPAR)γ激动剂等也与IR发生相关。【2】Yoshimasa Y.A role of the PPAR gamma activation in insulin resistance[J].Nippon Rinsho,2001,59(11):2173-2178. 1-1. 磷脂酰肌醇-3激酶(PI3-K) PI3-K有四种亚型,即PI3-K1A、1B、2和3四种,但只有1A在胰岛素信号转导中起作用。PI3-K由含SH2区的p85亚基和具有酶活性的p110亚基组成。PI3-K首先与IRS结合,IRS-1上特异的酪氨酸残基可与PI3-K的p85亚基结合,从而接近InsR并被锚定在细胞膜上,进而激活p110亚基,活化的PI3-K一方面催化PI-4或PI-4,5磷酸化为PI-3,4和PI-3,4,5磷酸盐(PIP3),PIP3是PI3-K途径中的第二信使,它与蛋白激酶B(PKB)和PI-3,4,5磷酸盐依赖性激酶-1(PDK-1)结合,浆膜上PKB和PDK-1的同域化,使得PDK-1可以促进PKB苏氨酸308发生磷酸化,加速GLUT4和GLUT1向膜的转运, 从而促进葡萄糖转运、脂肪及糖原合成,其功能缺陷可以导致IR。[3]; 陈燕,汪恕萍.胰岛素作用的信号转导与胰岛素抵抗[J].医学基础与医药研究,2002,1(2):40-42.。 1-2. IKK-β IKK-β的活化引起的IR是通过直接作用于胰岛素信号转导通路中信号分子如胰岛素受体(In-sR)、胰岛素受体底物(IRS)-1并催化其特定部位的Ser/Thr残基磷酸化,进而抑制信号分
胰岛素抵抗
胰岛素抵抗（胰岛素敏感性） 一：什么是胰岛素抵抗 胰岛素抵抗（英语：insulin resistance），是指脂肪细胞、肌肉细胞和肝细胞对正常浓度的胰岛素产生反应不足的现象，亦即这些细胞需要更高的胰岛素浓度才能对胰岛素产生反应。 在脂肪细胞内，胰岛素抗性导致储存的甘油三酸酯的水解，进而提高血浆内自由脂肪酸的含量。在肌肉细胞内，胰岛素抗性降低葡萄糖的吸收；而在肝细胞内，降低葡萄糖的储备，两者共同导致血糖含量的提高。胰岛素抗性引起的血浆中高胰岛素和高糖含量经常导致代谢综合征、痛风和2型糖尿病。 胰岛素抵抗理论结束了用胰岛素分泌不足来解释糖尿病的历史。更真实地再现了人体的复杂性，为行为医学技术进入提供了学术支持。更科学的为指导糖尿病患者运动指明了方向。 二：胰岛素抵抗的形成原因 导致胰岛素抵抗的病因很多，包括遗传性因素或称原发性胰岛素抵抗如胰岛素的结构异常、体内存在胰岛素抗体、胰岛素受体或胰岛素受体后的基因突变(如Glut4基因突变、葡萄糖激酶基因突变和胰岛素受体底物基因突变等)，原发性胰岛素抵抗大多数是由于多基因突变所致，并常常是多基因突变协同导致胰岛素抵抗。 除了上述遗传因素之外，许多环境因素也参与或导致胰岛素抵抗，称之为继发性胰岛素抵抗，如肥胖(是导致胰岛素抵抗最主要的原因，尤其是中心性肥胖；这主要与长期运动量不足和饮食能量摄人过多有关，2型糖尿病患者诊断时80%伴有肥胖)、长期高血糖、高游离脂肪酸血症、某些药物如糖皮质激素、某些微量元素缺乏如铬和钒缺乏、妊娠和体内胰岛素拮抗激素增多等。 另外还有原因是肿瘤坏死因子a(TNF-a)增多。TNF-a活性增强可以促进脂肪分解引起血浆FFA水平增高，抑制肌肉组织胰岛素受体的酪氨酸激酶的活性，抑制IRS-1的磷酸化和Glut4的表达，从而导致胰岛素抵抗和高胰岛素血症。近年来尚发现脂肪细胞能分泌抵抗素( resistin )，抵抗素可降低胰岛素刺激后的葡萄糖摄取，中和抵抗素后组织摄取葡萄糖回升。其他如瘦素抵抗和脂联素水平的降低或活性减弱也与胰岛素抵抗有关。骨骼肌细胞内甘油三酯(TG)含量增多也被认为是胰岛素抵抗的原因之一，B细胞内TG积聚过多可造成其功能减退。 三：胰岛素抵抗的监测方法 1.正常血糖胰岛素钳夹技术 正常血糖胰岛素钳夹技术（EICT），是目前公认的检测胰岛素抵抗的方法，并被认为是评价其他检测胰岛素抵抗方法的金标准。本方法是测定组织对外源性胰岛素敏感性的方法，快速连续胰岛素灌注使血浆胰岛素浓度迅速升高并维持在一定水平，改变葡萄糖灌注率而使血糖稳定在基线水平。在这种水平下可通过抑制肝糖输出和内源性胰岛素分泌，即阻断内源性葡萄糖一胰岛素反馈，这时葡萄糖灌注率等于外源性胰岛素介导的机体葡萄糖代谢率。具体方法为:空腹12h，抽血测基础血糖、胰岛
胰岛素抵抗的分子机制
胰岛素抵抗的分子机制 摘要： 胰岛素抵抗是正常剂量的胰岛素产生低于正常生物学效应的一种状态。胰岛素抵抗现象在人类是普遍存在的。胰岛素抵抗的出现与它的基因、受体、信号传导途径等有密切关系，它的出现导致一系列的疾病，如肥胖、2型糖尿病、高血压、脂代谢紊乱、微量蛋白尿、多囊卵巢综合征，他们严重威胁人的健康，研究它的分子机制至关重要。 关键词： 受体、靶器官、IR、IRS家族、氧化应激。 正文： 胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)是指胰岛素的外周靶组织(主要为骨骼肌、肝脏和脂肪组织)对内源性或外源性胰岛素的敏感性和反应性降低，导致生理剂量的胰岛素产生低于正常的生理效应。 胰岛素的正常生物学效应应具备以下条件：B细胞分泌正常结构和正常量的胰岛素；所分泌的胰岛素运转到胰岛素的靶细胞；绝对是与靶细胞上特异性受体结合；胰岛素与受体发生进一步反应。任何方面出现问题都会导致严重后果。 经典靶器官中胰岛素的作用途径 胰岛素与细胞表面受体相结合, 实现信号跨膜转运。胰岛素受体(IR)是由2 个经二硫键联系起来的α-β二聚体组成的, β亚基位于细胞外, β亚基包括细胞外部分, 跨膜部分和细胞内部分, 细胞内的部分含有蛋白酪氨酸激酶。胰岛素受体底物(IRS)是一种可以短暂地与活化的胰岛素受体相结合的蛋白,并且可以使酪氨酸位点磷酸化。胰岛素作用途径之一是磷酸肌醇3激酶(PI-3K)途径, 胰岛素受体酪氨酸结合位点包含PI-3K, 它由分子量为85 kD 的调节亚基(P85) 和110 kD 的催化亚基(P110) 组成。AKT 为PI-3K 下游的信号分子, PI-3K 激活后, AKT 的磷酸化激化, 使得糖原合成激酶3(GSK-3)磷酸化而失去活性, 进而活化糖原合成酶, 通过葡萄糖转运蛋白因子4(GLUT-4)完成胰岛素依赖的葡萄糖的摄取。另一种途径是通过磷酸化IRS-1及有丝分裂激活蛋白激酶(MAPK), 从而影响基因调控及蛋白合成的各种酶, 实现胰岛素调节该细胞所具备的特殊功能, 此为MAPK 途径。 各种IR均与胰岛素靶组织在细胞受体、受体后和分子水平的结构与功能的缺陷以及胰岛素作用调控激素异常等环节的障碍有关。 一．受体（IR）改变引起胰岛素抵抗。 1．1 胰岛素受体(IR)水平的改变 1．1．1 IR基因表达异常 IR由a、B亚基组成。a亚基具有胰岛素结合活性，通常以两种形式表达于细胞表面，即伴有羧基端12个氨基酸的A型(IR-A)和羧基端12个氨基酸缺失的B型(IR—B)。前者胰岛素亲和力远低于后者。这两种受体形式在各种组织中的比例有所不同，对骨骼肌而言，IR—B表达占绝对优势。有研究显示，糖尿病状态下，骨骼肌IR—A表达增加，IR—B表达下降，同时IR mRNA水平也明显下降?。1．1．2 IR活性下降 IRB亚基具有酪氨酸激酶活性，胰岛素与受体结合后，B亚基多个位点的酪氨酸发生自身磷酸化而被激活。研究显示肥胖伴胰岛素抵抗的动物骨骼肌IR酪氨酸激酶活性明显下降。高脂诱导的高血糖和高胰岛素血症，可致动物骨骼肌中IR数量下降50％，受体自身磷酸化活性受损，骨骼肌葡萄糖转运明显减弱 J。IR酪氨酸激酶活性下降可能与下列因素有关：(1)浆细胞膜糖蛋白1(PC一1)过度表达。PC-1与IR a亚基的特异性区域结合而抑制受体活性。胰岛素抵抗患者成纤维细胞、骨骼肌和脂肪组织PC．1表达均见增高。过度表达PC．1的细胞，其IR酪氨酸磷酸化活性受抑制。PC一1单克隆抗体可阻断这一作用。 (2)血中脂联蛋白(adiponectin)水平降低。许多研究提示，血浆脂联蛋白水平与胰岛素敏感性和骨骼肌组织IR酪氨酸磷酸化作用呈正相关，与体脂含量呈负相关。人类和动物在糖尿病状态下，血浆脂联蛋白浓
胰岛素抵抗在原发性高血压发病机制中的作用
胰岛素抵抗在原发性高血压发病机制中的作用作者：李德才，雷辉，何晓玉作者单位：445000 湖北恩施，湖北民族学院医学院 【关键词】原发性高血压;胰岛素抵抗(IR);高胰岛素血症 原发性高血压是以血压升高为主要临床表现伴有或不伴有多种心血管危险因素的综合征，简称高血压。高血压是多种心脑血管疾病的重要病因和危险因素，其病因复杂，目前认为主要是遗传易感性和环境因素相互作用的结果。高血压的发病机制至今还没有完整统一的认识，主要集中在以下几个环节[1]：(1)交感神经系统活性亢进;(2)肾性水钠潴留;(3)肾素血管紧张素醛固酮系统(RAAS)激活;(4)细胞膜离子转运异常;(5)胰岛素抵抗等其他因素。本文主要就胰岛素抵抗在原发性高血压发病机制中的作用进行概述。 自1988年Reaven首次提出胰岛素抵抗综合征或代谢综合征以来，许多研究表明IR 与高血压病密切相关，血压增高的严重程度与IR的程度呈正相关[2]。有研究表明原发性高血压患者血浆胰岛素水平显著高于对照组，继发性高血压患者无IR现象，这表明IR可能为高血压发病原因[3]。胰岛素的生物学效应很多，目前所指IR是胰岛素在促进葡萄糖摄取和利用方面受损，血循环胰岛素产生的生物学效应低于预计正常水平，此时机体为了尽可能地将葡萄糖维持在正常水平而代偿性地分泌过多的胰岛素，导致高胰岛素血症，从而导致血压升高[4]。但血胰岛素水平不仅取决于靶组织对葡萄糖的代谢，还受胰岛β细胞分泌胰岛素量的影响，当β细胞功能严重受损时，血胰岛素水平与IR并不平行。IR的发生机制尚未明确，有研究认为与外周组织局部血流量减少有关，主要在骨骼肌部位;亦有认为是由于胰岛素结构或胰岛素的受体有异常，因胰岛素水平即使达相当高的水平，但仍然不能控制，通常用少量胰岛素即能控制的高血糖水平。由于肾小管的作用使胰岛素清除率下降以及脂肪组织对胰岛素的敏感性下降这些因素都是产生IR的环节。胰岛素作用的主要靶器官是肝脏、脂肪和肌肉组织。一些研究表明，高血压的IR主要发生在肌肉和脂肪组织及肾脏，而不是肝脏[5]。高血压患者Ⅰ型纤维减少，ⅡB型纤维增多，使末梢组织对胰岛 素的敏感性下降。然而IR通过何种途径影响血压仍不十分清楚，大致可通过以下机制引起血压升高[6]： (1)增加肾小管对钠的重吸收：胰岛素发挥作用是通过使其受体自身磷酸化，然后活化细胞内的许多酶，包括Na+-K+-ATP酶，该作用主要发生在肾脏的近曲小管和远曲小管的上皮细胞[7]。Na+-K+-ATP酶将K+泵入细胞内，将Na+泵出细胞外，维持细胞内外钠钾离子的稳定，Na+-K+ -ATP酶活性的升高可使Na+在血浆中潴留，血浆Na+浓度升高，可使血浆渗透压增高，造成血容量增加，引起血压升高。(2)促进细胞内钙的潴留：胰岛素可影响许多跨膜离子交换系统，包括Na+-K+-ATP酶、Na+-2H+对向转运和Na+-Ca2+交换系统。通过调节这些系统，可使细胞内Ca2+浓度升高。胰岛素与受体结合后，受体改变构象需要钙磷离子的协同，因此造成Ca2+的细胞内流，血管平滑肌细胞内Ca2+水平升高，可使平滑肌收缩，从而使外周阻力增加，血压升高。(3)对交感神经系统的作用[8]：胰
二甲双胍改善胰岛素抵抗的研究进展
17 药品评价 2010年第7卷第13期 T 特 别 关 注TEBIEGUANZHU 胰 岛素抵抗(insulin resistance, IR)是由遗传和环境因素导致的体内正常量的胰岛素 无法产生正常的生理效应，或发挥正常生理效应需要超过正常量的一种病理状态。此时胰岛素促进葡萄糖摄取作用受损，导致代偿性胰岛素分泌增多，其重要标志为高胰岛素血症。主要表现为外周组织对胰岛素敏感性下降，对葡萄糖的利用障碍[1]。IR 及其继发的代谢紊乱是产生2型糖尿病(T2DM)、血脂紊乱、高尿酸血症、心血管疾病及代谢综合征的共同发病基础。研究表明，IR 不仅是T2DM 发病的一个主要的病理生理学因素，也是T2DM 的特征之一。T2DM 是最具典型性的IR 相关疾病。许多国家和国际组织制定的T2DM 指南均推荐将二甲双胍作为超重和肥胖T2DM 患者控制高血糖的一线用药，甚至有些指南还推荐为非肥胖T2DM 患者的一线用药。二甲双胍可明显改善糖尿病患者的IR ，可能是通过减轻体重、强化胰岛素的作用、抑制肝糖产生和降低血脂等起作用。随着大量基础研究和大规模的循证医学试验的开展，二甲双胍改善IR 作用的研究不断取得新进展。 T2DM 发病机制 通常3/4以上的T2DM 患者在血糖升高同时会伴有高血压、肥胖、脂代谢紊乱等，因此，糖尿病是一种代谢紊乱综合征。IR 是T2DM 发病机制的重要方面。IR 的机制主要是由于胰岛素的信号传导发生障碍，导致胰岛素和胰岛素受体不能有效结合。IR 从T2DM 开始前的l0年就存在，并延续在整个疾病过程中。T2DM 早期，胰岛素的分泌能够代偿IR 的产生，到葡萄糖耐量受损(IGT)阶段，代偿能力下降，血糖开始升高。随着病程的延长，IR 持续存在，胰岛素分泌不断下降，血糖水平不断升高，代谢紊乱进一步加重。可见，早期干预IR 可以阻止和延缓血糖进一步升高，使代谢紊乱得到很好的控制。 评价IR I R 的机制研究、临床评估及干预疗效均需正确评价胰岛素敏感性。高胰岛素正常葡萄糖钳夹技术仍是目前不可替代的金标准[2]，该方法的建立及中国人正常人群的界值点的获得，为在中国人群中肥胖症导致的I R 的界定、减肥或药物干预的效果评测提供了可靠依据[3]。但因过于繁琐而不适合临床常规开展。近年来提出了新的评价I R 的公式，即log[空腹血糖(mg/dl)2×心率(次/min)3×甘油三酯(mg/dl)×糖化血红蛋白(%)]。此公式计算值与钳夹实验葡萄糖输注率(GIR)有良好的相关性(r =0.83，P ＜0.01)，有可能成为简便易行的IR 评价指标，但其可靠性有待大样本的人群研究验证。 二甲双胍改善IR 的作用机制 1．抑制肝脏的糖异生，降低肝糖输出，促进糖原合成 UKPDS 、DPP 研究和Cochrane 协作组荟萃分析[4]均证实二甲双胍可改善IR ，降低血浆胰岛素的水平。二甲双胍可提高肝脏胰岛素受体酪氨酸激酶和糖原合成酶的活性，促进糖原合成。腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase, AMPK)是细胞内糖脂代谢的关键酶，对机体糖脂代谢起重要作用。二甲双胍可使细胞AMPK 发生磷酸化，使乙酰辅酶A 羧化酶(Acetyl-CoA carboxylase, ACC)失活，抑制脂肪酸合成酶的活性，抑制肝脏糖异生，改善IR [5]。此外，二甲双胍可通过抑制肝脏对乳酸的摄取，抑制磷酸烯醇丙酮酸转移酶活性，增加丙酮酸向丙氨酸的转化，减少糖异生。新的实验显示二甲双胍减少糖尿病患者肝糖过度产生即增加葡萄糖的利用。二甲双胍能够抑制糖尿病状态下肝脏葡萄糖- 6-磷酸酶(G-6-P)催化亚基及转运亚基mRNA 表达，使得6-磷酸葡萄糖向葡萄糖的转化减少，从而减少肝糖输出，达到减轻IR 的作用。 二甲双胍改善胰岛素抵抗的研究进展 河北医科大学第三医院内分泌科 王战建 谈力欣
中国糖尿病患者胰岛素抵抗特点及治疗策略
·专家讲坛· 中国糖尿病患者胰岛素抵抗特点及治疗策略 重庆医科大学附属第一医院内分泌科（400016）宋颖李启富（通讯作者） 为何我国糖尿病的患病率如此之高？不同种族人群的胰岛素敏感性是否存在明显差别？中国糖尿病患者的胰岛β细胞功能是否比西方人差？为了更全面地了解中西方人糖尿病特点，以及治疗方案选择的异同。我们对相关文献进行复习和汇总，旨在寻找适合中国糖尿病患者的防治策略。1不同种族糖代谢异常的特点2型糖尿病的发生发展受环境及遗传因素的影响。其中生活方式的改变、肥胖等在糖尿病的发生发展中起到了重要作用，值得关注的是亚洲人的平均体重指数（BMI）比西方人小，但糖尿病的患病率并不低。可见，仅仅用西方化生活方式导致的肥胖还不足以解释这一现象，其中一个重要的原因就是亚洲人在较低BMI的水平时即可发生IR。多项研究均已表明经BMI、年龄匹配后亚洲人IR较白种人明显［3］。Chiu等采用正胰岛素高糖钳夹技术，通过对4个种族（高加索人、亚裔、非裔和墨西哥裔美国人）的77例糖耐量正常（NGT）人的胰岛素敏感性和b细胞功能差异的研究［4］。发现分别匹配性别、年龄、BMI、腰臀比（WHR）、收缩压后，不同种族人群的胰岛素敏感性存在明显差异，亚裔、非裔和墨西哥裔美国人的胰岛素敏感性明显低于高加索人，且种族是胰岛素敏感性的独立影响因素。进一步研究发现，4个种族人群的I相胰岛素分泌均正常，而II相胰岛素分泌在亚裔人中明显表现为代偿性增加，说明种族差异主要影响正常人的胰岛素敏感性，而对β细胞功能影响不大。Liew等［5］采用高胰岛素正糖钳夹技术对30例NGT的高加索人、中国人、印度人研究也发现，在匹配BMI、年龄、体力活动后，亚洲人IR比白种人明显。且逐步回归分析显示种族是胰岛素敏感性的独立影响因素。李光伟等［6］也表明胰岛素抵抗是糖耐量正常人群糖耐量恶化的最重要危险因素。以上研究表明，亚洲人群在NGT阶段就表现出明显的IR及β细胞功能代偿性增加，IR是2型糖尿病的始动因素。 因此，在发生明显高血糖之前，IR是主要矛盾。大多数在NGT阶段，机体为了维持正常的血糖水平，胰岛β细胞代偿性分泌胰岛素增加。通常认为糖耐量异常（IGT）阶段IR已达平台，至糖尿病阶段并无明显进一步加重。当β细胞长期代偿，一旦“劳累过度”，无法维持血糖在正常水平时，即表现为胰岛β细胞功能降低及血糖水平的升高。 2007年11月中国胰岛素分泌研究组进行了华夏胰岛素分泌特性调查［7］：关于中国2型糖尿病β细胞功能及IR 状况，以及缓释达美康强化干预治疗对β细胞功能和IR的影响。结果显示：2型糖尿病随着血糖水平的升高，胰岛素敏感性逐级下降，而与胰岛素敏感性变化相比，胰岛素分泌功能下降更为严重，FPG＜6.9mmol/L组早期胰岛素分泌为正常人的1/4，FPG≥9.7mmol/L组仅为正常人的1/20。 该研究提示对于中国糖尿病前期和早期2型糖尿病患者，IR和胰岛素分泌不足同时存在，因此，宜采取以生活方式干预、改善IR和减轻胰岛β细胞负担为中心的防治策略。2糖尿病治疗方案选择的策略不管是中国人，还是西方白种人，对于所有2型糖尿病患者，坚持健康的生活方式不容忽视。合理膳食，坚持有效的运动，并达到减轻体重的效果，不但可使IR明显减轻，并且与之相关的代谢异常也随之得到极大改善。 二甲双胍是EASD/ADA（欧洲糖尿病研究协会/美国糖尿病协会）共识推荐的2型糖尿病唯一起始降糖药物，并贯穿全程。对于西方所有2型糖尿病患者，如果没有双胍类药物治疗的禁忌症，均可尽早应用，目前这一观念在2010年中国T 2 DM防治指南中亦达到了共识，二甲双胍的使用策略已实现国际化。此外，二甲双胍的剂量－效应研究表 明，日剂量到达2.0g时较1.5g空腹血糖及HbA 1 c可进一步下降且副作用增加不明显。 英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）认为，新诊断未治疗的2型糖尿病，β－细胞功能已下降50%。国内外临床观察结果显示，新诊断的2型糖尿病患者早期胰岛素治疗，可以解除高血糖患者的胰岛细胞毒性，增加胰岛素敏感性，减轻IR，有效地降低血糖。我国翁建平等的研究，随机纳入了382位新诊断的2型糖尿病患者，经过短期强化胰岛素治疗后，观察其β细胞功能及糖尿病缓解率。治疗结束时，β细胞功能即得到改善，IR得到缓解；并且，治疗结束后一年，治疗阶段血糖达标的患者中有42%糖尿病得到缓解。其中效果最好的为皮下胰岛素泵治疗（51.1%），其次为多次皮下胰岛素注射（44.9%），均明显优于口服药物（26.7%）［8］。INSIGHT研究纳入病程6个月内、口服药少于2个的，且血糖不达标的2型糖尿病患者405例，随机分为两组，即甘精胰岛素组（加用甘精胰岛素，qn）和常规治疗组（加用口服药或剂量增加），治疗目标为空腹血糖小于 5.5mmol/L。结果显示：6月后甘精胰岛素组达标率（≤ 6.5%）高于对照组1.68倍（P=0.049）；HbA 1 c、FPG、TG 低于对照组；满意度和生活质量评分优于对照组；两组低血糖发生无差异［9］。每晚一次基础胰岛素（尤其是长效胰岛素）可使夜间β细胞得到充分休息。此方案不但能有效控制血糖，而且体重增长少，低血糖发生率低，依从性好。若与二甲双胍合用，可达到“优势互补，取长补短”的效果，同时兼顾改善IR和减轻胰岛β细胞负担，是一种值得推荐的方案。 由于大多数西方2型糖尿病人群为肥胖患者，且与中 · 3 · 实用糖尿病杂志第7卷第6期 JOURNAL OF PRACTICAL DIABETOLOGY Vol．7No．6
氧化应激诱导胰岛素抵抗的分子机制
万方数据
万方数据
氧化应激诱导胰岛素抵抗的分子机制 作者：李兰芳， 黎健 作者单位：卫生部老年医学重点实验室,卫生部北京医院老年医学研究所,100730 刊名： 中国糖尿病杂志 英文刊名：CHINESE JOURNAL OF DIABETES 年，卷(期)：2008,16(11) 被引用次数：7次 参考文献(13条) 1.Song F;Jia W;Yao Y Oxidative stress,antioxidant status and DNA damage in patients with impaired glucose regulation and newly diagnosed type 2 diabetes 2007 2.Kaneto H;Katakami N;Kawamori D Involvement of oxidative stress in the pathogenesis of diabetes[外文期刊] 2007(3) 3.Nicholas Houstis;Evan D Reactive oxygen species have a causal role in multiple forms of insulin resistance[外文期刊] 2006 4.Meigs JB;Larson MG;Fox CS Association of oxidative stress,insulin resistance,and diabetes risk phenotypes:the Framingham offspring study 2007 5.Keyse SM Protein phosphatases and the regulation of mitogen-activated protein kinase signalling[外文期刊] 2000(2) 6.Erol A Insulin resistance is an evolutionarily conserved physiological mechanism at the cellular level for protection against increased oxidative stress[外文期刊] 2007(8) 7.Delarue J;Magnan C Free fatty acids and insulin resistance[外文期刊] 2007(2) 8.Yuan M;Lee J;Konstantopoulos N Salicylate inhibition of IKKβ (IB kinase) reverses insulin resistance in Zucker (fa/fa) ratS 2000(z1) 9.Yamauchi T;Kamon J;Waki H The fat-derived hormone adiponectin reverses insulin resistance associated with both lipoatrophy and obesity[外文期刊] 2001 10.Kaneto H;Nakatani Y;Kawamori D Involvement of oxidative stress and the JNK pathway in glucose toxicity 2004 11.Chen XL;Xia ZF;Wei D Amelioration of insulin resistance after scald by c-Jun N-terminal kinase inhibitor in rat[期刊论文]-Zhonghua Zhengxing Shaoshang Waike Zazhi 2006(6) 12.Chi TC;Chen WP;Chi TL Phosphatidylinositol-3-kinase is involved in the antihyperglycemic effect induced by resveratrol in streptozotocin-induced diabetic rats[外文期刊] 2007 13.Wilson C;Vereshchagina N;Reynolds B Extracellular and subcellular regulation of the PI3K/Akt cassette:new mechanisms for controlling insulin and growth factor signalling[外文期刊] 2007 本文读者也读过(1条) 1.王方.孟雁.WANG Fang.MENG Yan氧化应激与2型糖尿病[期刊论文]-基础医学与临床2008,28(8) 引证文献(8条) 1.王德峰.孙力.李焰.陈兴起.刘红.王友明强化胰岛素治疗减轻2型糖尿病大鼠氧化应激[期刊论文]-基础医学与临床 2011(3)
胰岛素抵抗的饮食注意事项
胰岛素抵抗的饮食注意事项 文章目录*一、胰岛素抵抗的饮食注意事项*二、胰岛素抵抗的病因*三、吃什么食物可以缓解胰岛素抵抗 胰岛素抵抗的饮食注意事项1、胰岛素抵抗饮食应注意摄入食物的种类和量影响胰岛素的效应。低热卡饮食可提高胰岛素敏感性,对肥胖患者更是如此。要注意每天摄入的能量有 多少,既要保证机体需要的营养又不因摄入过多而使得体重增加。在肥胖的人群中控制热量的摄入可以减轻体重,从而改善胰岛素 敏感性。饮食中要注意糖、脂肪、蛋白质三大营养素比例适当, 应避免过多的进食糖及含糖食物(特别是果糖类),减少进食高脂 肪及高胆固醇食物,适量进食高膳食纤维食物,应少食多餐而不 是暴饮暴食。减少食物中的脂肪特别是饱和脂肪(动物来源的脂肪)和反式脂肪酸的摄入(快餐食品、爆米花等常含有此类脂肪酸),对减轻胰岛素抵抗有利。 2、打胰岛素后的饮食注意 2.1、平时要多吃些蔬菜、些粗粮、豆制品等。 2.2少吃精粮、动物内脏、蟹黄、鱼卵、鸡皮、猪皮、猪肠;花生、瓜子、核桃、松子、甘蔗、水果、土豆、芋头、甘薯、藕、淀粉、荸荠等。 2.3烹饪方式最好是清炖、水煮,凉拌等,不可太咸,食盐摄 入量6克以下为宜。
2.4忌辛辣,戒烟限酒,忌咸食。 3、胰岛素抵抗的症状 3.1对生理浓度的胰岛素的生物反应性不敏感或无反应:胰 岛素抵抗的症状是指组织细胞对生理浓度的胰岛素的生物反应 性不敏感或无反应。由于胰岛素具有广泛的生物作用,因此在发 生胰岛素抵抗时,除了葡萄糖代谢会发生改变外,脂质、蛋白质、水和电解质的代谢也会发生变化。 3.2病变:近年来发现2型糖尿病、高甘油三酯血症、低高 密度脂蛋白胆固醇血症、腹型肥胖、动脉粥样硬化、冠心病、脑血管病、糖耐量异常、高尿酸血症、纤溶功能异常、微量白蛋白尿以及瘦素抵抗等均与胰岛素抵抗有关。因为这些疾病大多为糖、脂代谢紊乱,目前许多学者称其为胰岛素抵抗综合征或代谢综合征。 3.3其他:传统的代谢综合征组成成分主要包括中心性肥胖,糖尿病或糖耐量受损,高血压,脂质异常和心血管疾病,但随着对 本综合征的深入研究,目前其组成成分不断扩大,现除上述成分 以外,胰岛素抵抗还包括多囊卵巢综合征,高胰岛素血症或高胰 岛素原血症,高纤维蛋白原血症和纤溶酶原激活物抑制物-1增高,高尿酸血症,内皮细胞功能紊乱,微量白蛋白尿和炎症等。 胰岛素抵抗的病因1、遗传性因素 胰岛素的结构异常、体内存在胰岛素抗体、胰岛素受体或胰
胰岛素抵抗和高血压
胰岛素抵抗和高血压 【摘要】胰岛素抵抗是高血压疾病独立的危险因素,而高血压也会对胰岛素抵抗的发生产生一定的作用。二者相互联系,相辅相成。本研究主要从高血压和胰岛素抵抗之间相互关系的机制和治疗方面进行阐述。 【Abstract】Insulin resistance is an independent risk factor of hypertension,and hypertension can also affect the development of insulin resistance.There is a big relationship between insulin resistance and hypertension.This text mainly explain their relationship,mechanism and therapy. 【Key words】Insulin resistance; Hypertension;Medicine therapy 胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)是指机体对一定量的胰岛素的生物学反应低于正常水平的现象。它不但是代谢综合征的基础危险因素,而且是冠心病、高血压、动脉粥样硬化等心血管疾病的危险因素[1]。许多研究证明,胰岛素抵抗和高血压具有重要的交互关系,两者相互作用,共同促进代谢综合征和心血管疾病的发生发展[2]。 1 胰岛素抵抗与高血压的相互关系 1.1 胰岛素抵抗对高血压病的影响可能存在以下几个方面。 1.1.1 促进远端肾单位Na+重吸收胰岛素直接或通过肾素血管紧张素醛固酮系统活性增高间接促进肾小管对Na+、水的重吸收,导致血容量及心排血量增加。目前认为胰岛素引起体内钠水潴留、外周循环容量加大是引起高血压的原因之一[3]。 1.1.2 刺激交感神经系统产生更多的去甲肾上腺素胰岛素可刺激下丘脑腹侧正中交感神经活性,并促进肾上腺分泌肾上腺素和去甲肾上腺素,使交感神经活性增强,血中儿茶酚胺水平增高,其结果使心排血量及外周血管阻力增加,肾脏钠水潴留,使血压升高。Defronzo等[4]认为,中枢神经系统活性增高可能诱发或恶化已存在的胰岛素抵抗,形成一个反馈环路,导致高血压和胰岛素抵抗并存。而自主神经系统的功能紊乱,加重了血压调节障碍。 1.1.3 刺激小动脉平滑肌增生胰岛素也是一种生长因子,能增强有丝分裂因子的活性,促进血管平滑肌细胞的增生,使平滑肌细胞从血管中层向内膜下迁移,使动脉内膜增厚,管壁僵硬度增加,阻力增加[4]。 1.1.4 细胞膜内外离子(Ca2+、Na+)转运异常大量研究表明,高血压红细胞膜上Na+K+ATP酶活性降低,并认为与胰岛素抵抗有关[5,6]。高胰岛素血症能降低细胞膜Ca2+ATP酶活性,使细胞内Ca2+浓度增加,特别是血管平滑肌细胞内Ca2+浓度增高时,使兴奋收缩耦联增强,血管收缩或痉挛,促使外周血管阻力增加,
第一讲_胰岛素抵抗_2型糖尿病发病机制的重要因素
·继续教育园地·2型糖尿病系列讲座· 作者单位:100853北京,中国人民解放军总医院内分泌科 【编者按】 糖尿病已成为危害大众健康的主要疾病之一。2型糖尿病患病率近50年来增加迅速,估计我国患病人数已接近2千万。糖尿病及其所引起的并发症给社会及个人带来了沉重的经济负担,并严重影响患者的生活质量以至危及生命。然而,在包括发达国家在内的许多国家中,至少1/4到半数的糖尿病患者未被诊断,在已诊断糖尿病患者中,仅约2/3的患者得到治疗,而就在这部分患者中,仅1/3得到了理想的控制,我国的现状则更令人担忧。所以,在各级医师中,不断加强对糖尿病发病机制的深入认识,了解治疗2型糖尿病的新观点、新方法是一个迫切的任务。鉴于此,本刊自本期起开辟2型糖尿病继续教育园地,分专题陆续刊出,约请我国著名糖尿病专家撰写,希望对有关医师能有所帮助,并祈请读者提出宝贵意见。 第一讲:胰岛素抵抗—2型糖尿病发病机制的重要因素 潘长玉 尹士男 在2型糖尿病的发病机制中,最主要的因素是骨胳肌、脂肪和肝脏的胰岛素抵抗,以及葡萄糖诱导的胰岛β细胞胰岛素分泌功能缺陷。在病程的早期,患者存在胰岛素抵抗和高胰岛素血症,但无高血糖症。随着病程的发展,患者的代偿机制逐渐衰退,最终发生2型糖尿病,进而引起严重的并发症。在一些代谢性及心血管疾病中也存在胰岛素抵抗状态,这些疾病统称为胰岛素抵抗综合征或代谢综合征。 一、2型糖尿病的发病机制 2型糖尿病是由多种因素联合作用引起的,并非由单一的病理生理机制所致。目前一般认为,胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷是2型糖尿病发病的基础。显性糖尿病的发生既存在胰岛素抵抗,又存在胰岛素分泌缺陷。只要胰岛β细胞能够代偿胰岛素抵抗,血糖浓度仍可维持正常。但当机体不能代偿由胰岛素抵抗造成的血糖升高时,血糖水平持续高出正常范围,最终导致2型糖尿病的发生。因此,胰岛素抵抗是贯穿于2型糖尿病整个发生、发展过程中的重要因素。 1.什么是胰岛素抵抗?胰岛素抵抗可以被定义为组织对胰岛素的反应不敏感,这种异常以胰岛素受体后信号传导障碍为主。在临床上,可以通过葡萄糖钳夹试验检测胰岛素抵抗,也可以通过临床表现推测胰岛素抵抗的发生,例如,是否有糖尿病家族史,是否有中心性(腹型)肥胖体型,以及是否存在高血压,高血脂等异常表现。通过患者是否肥胖而判定胰岛素抵抗的存在是临床最常用的方法,然而,有证据表明正常体重的2型糖尿病患者同样存在胰岛素抵抗。 2.胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷在2型糖尿病发病中的作用:没有糖尿病的人,由于胰岛素可抑制肝脏葡萄糖输出,并促进外周组织摄取葡萄糖,因此血浆葡萄糖水平不超过正常范围。糖尿病患者由于胰岛素抵抗,导致对肝葡萄糖输出的抑制缺陷和刺激外周组织(肌)摄取葡萄糖的缺陷。尽管2型糖尿病患者的胰岛素浓度可高于正常,但肝脏产生的葡萄糖仍然过量。葡萄糖代谢障碍的程度在2型糖尿病患者中变异甚大,这种变异取决于胰岛素抵抗的程度。 Groop 等的研究证实了该观点。他们发现:伴有高血压和微量白蛋白尿症的糖尿病患者的葡萄糖代谢障碍最严重,胰岛素抵抗程度最高。而血压正常且无微量白蛋白尿症的患者,胰岛素抵抗程度甚微,这组病人的葡萄糖代谢水平与对照组相似。 Eriksson 等研究了4组人的葡萄糖代谢情况,这4组人分别是:(1)显性糖尿病患者;(2)病人的葡萄糖耐量正常的一级亲属;(3)葡萄糖耐量缺陷的一级亲属;(4)由配偶组成的对照组(无糖尿病家族史)。研究发现,即使葡萄糖耐量正常的糖尿病患者一级亲属也存在胰岛素刺激的葡萄糖代谢异常,并且这主要是由于非氧化性葡萄糖代谢(糖原合成)异常,而各组受试者的葡萄糖氧化无明显不同。Shulman 等在一项应用高葡萄糖血症—高胰岛素血症钳夹技术的研究中,测量了2型糖尿病患者和正常对照组糖原浓度从基础值的升高水平,证实了前者有明显的糖原合成缺陷,比后者低60%。 3.在2型糖尿病患者的发病过程中:胰岛素抵抗与β细胞功能缺陷,谁出现的更早? 以下介绍几项对有可能发展为2型糖尿病人群进行的研究。在芬兰的研究中,2型糖尿病患者的一级亲属根据葡萄糖耐量正常或低减(IGT )划分成两组,与预料一致的是2型糖尿病患者和IG T 人群存在胰岛素抵抗,但出乎预料的是正常葡萄糖耐量的人群同样存在葡萄糖代谢的异常。丹麦学者研究了2型糖尿病患者消瘦和年轻的一级亲属,再一次证实即使在这类人群中也存在骨胳肌的胰岛素抵抗。Groop 得出的结论是至少有50%的2型糖尿病患者的一级亲属在发展为2型糖尿病之前的30至40年就已发生胰岛素抵抗。Joslin 研究组的发现是存在胰岛素抵抗的个体在随后的25年中发展成为2型糖尿病有80%的可能性。 Jo slin 研究组有关2型糖尿病患者一级亲属胰岛素分泌的研究提示:葡萄糖耐量正常的人群在葡萄糖刺激下的胰岛素分泌正常。在Groop 的研究中发现有IG T 的2型糖尿病患者的一级亲属胰岛素分泌的第一时相出现异常,当发展为2型糖尿病患者后,胰岛素分泌的第二时相也出现异常。