RIG-I样受体信号通路及其调控研究综述
TRIM蛋白家族结构与抗病毒功能_仇艳光
作者简介：仇艳光（1976年－），女，博士，讲师，主要从事分子生物学研究，E-mail ：Qiuqiuguang@163．com 。
doi ：10．3969/j．issn．1000-484X．2013．01．022TRIM 蛋白家族结构与抗病毒功能仇艳光王江雁王沛（白求恩医务士官学校生化教研室，石家庄050081）中国图书分类号R392文献标识码A文章编号1000-484X （2013）01-0107-04TRIM （Tripartite motif ）家族的名称是由于其具有3个保守的结构域而得来。
这三个结构域从N 端到C 端的顺序依次是RING 结构域（RING do-main ）、1个或2个B-box 结构域、一个卷曲螺旋结构域（Coiled-coil domain ），此外该家族还具有一个可变的C-末端，因此TRIM 家族也称为RBCC 家族。
自从1991年TRIM （RBCC ）蛋白家族第一个成员XNF7克隆鉴定后［1］，目前人类基因组已发现和鉴定近70个TRIM 蛋白成员，并且其家族成员的功能越来越受到重视。
研究表明TRIM 家族的成员参与了细胞分化、增殖、发育、凋亡等许多重要的生物学过程。
最近的研究表明部分TRIM 蛋白具有抗病毒功能，尤其是对逆转录病毒具有限制作用，并且参与了与天然免疫相关一系列生物过程［2］。
我们对TRIM 家族的结构及其抗病毒功能做简要综述。
1TRIM 家族结构特征TRIM 家族最显著的结构特征是RBCC 结构域顺序的高度保守性，即使家族成员RBCC 结构域缺少一个结构域，其它的结构域在顺序和空间仍是保守的。
1．1RING 结构域RING 结构域是一种锌指结构域，一般都始于N 端的10 20个氨基酸残基，能结合2个锌原子［3］。
在功能上，许多TRIM 蛋白如TRIM5α、TRIM8、TRIM11、TRIM22、TRIM25等蛋白的RING 结构域具有E3泛素连接酶活性，可以介导蛋白自身或不同底物的泛素化［4-8］。
PRRSV诱导炎症反应及其调控机制
华中农业大学 2013 届博士学位论文
3.2.9 双荧光素酶检测实验 ................................................................................................. 29 3.2.10 PRRSV 的间接免疫荧光（IFA）验证 .................................................................... 29 3.2.11 DAPI 染色.................................................................................................................. 29 3.2.12 激光共聚焦显微镜观察 ........................................................................................... 30 3.2.13 统计学方法 ............................................................................................................... 30 第 4 章 结果与分析........................................................................................................................... 31 4.1 高致病性 PRRSV 感染激活 IL-1β的分子机制及其生物学意义研究 ............................... 31 4.1.1 PRRSV 在 PAM 细胞中的感染动力学分析 .............................................................. 31 4.1.2 PRRSV 感染显著激活 IL-1β ...................................................................................... 32 4.1.3 PRRSV 感染激活 IL-1β上游信号通路的研究 .......................................................... 33 4.1.4 NLRP3 炎症小体参与 PRRSV 感染诱导 IL-1β的成熟与分泌 ................................ 42 4.1.5 ROS 和 K+外流参与 PRRSV 感染诱导 IL-1β的成熟与分泌 ................................... 44 4.1.6 TLR4/MyD88/NF-κB 信号通路参与 PRRSV 诱导 NLRP3 炎症小体各元件的表达 ............................................................................................................................................... 46 4.1.7 PRRSV 诱导 IL-1β的生物学意义 .............................................................................. 47 4.2 PRRSV 激活 IL-6 的分子机制研究 ...................................................................................... 49 4.2.1 PRRSV 感染显著激活 IL-6 ........................................................................................ 49 4.2.2 PRRSV 感染激活 IL-6 上游信号通路的研究 ........................................................... 50 4.2.3 NLRP3 炎症小体参与 PRRSV 感染诱导 IL-6 的成熟与分泌 ................................. 53 4.2.4 ROS 和 K+外流参与 PRRSV 感染诱导 IL-6 的分泌 ................................................ 55 4.2.5 猪源 IL-6 蛋白不影响 PRRSV 在 PAM 细胞中的增殖 ............................................ 56 4.3 PRRSV 激活 IL-8 的分子机制研究 ...................................................................................... 56 4.3.1 PRRSV 感染显著激活 IL-8 ........................................................................................ 56 4.3.2 PRRSV 感染激活 IL-8 上游信号通路的研究 ........................................................... 57 4.3.3 NLRP3 炎症小体参与 PRRSV 感染诱导 IL-8 的成熟与分泌 ................................. 61 4.3.4 ROS 和 K+外流参与 PRRSV 感染诱导 IL-8 的分泌 ................................................ 62 4.3.5 猪源 IL-8 蛋白不影响 PRRSV 在 PAM 细胞中的增殖 ............................................ 63 第 5 章 讨论与结论........................................................................................................................... 65 5.1 讨论........................................................................................................................................ 65 5.1.1 PRRSV 激活 IL-1β 的分子机制及其生物学意义研究 ............................................. 65 5.1.2 PRRSV ....................................................... 68 5.2 结论........................................................................................................................................ 70 参 考 文 献......................................................................................................................................... 71 致 谢................................................................................................................................................. 82 附 录................................................................................................................................................... 83
应激颗粒和抗病毒先天性免疫
应激颗粒和抗病毒先天性免疫董路娜;孙英杰;郑航;胡桂学;丁铲【摘要】In the course of virus infection, virus genome and protein produced by virus replication initiate innate immunity signaling pathway, leading to interferon secretion and interferon stimulate gene expression and ultimately establish an antiviral state. Meanwhile, virus infection also induced stress granule (SG) containing ribonucleoprotein, RNA binding protein and eukaryotic initiated factors, etc. Innate immunity and SG are both cellular antiviral response. Correspondingly, virus promotes its own replication through inhibit SG forma-tion and innate immunity. SG contains RNA binding protein and a series of virus or host RNA, while the molecular associated to innate immunity such as pattern recognition receptor also specifically recognize virus RNA, indicating their close relationship. This review will focus on the strategies how SG and innate immunity collaboratively exert antiviral function.%病毒感染哺乳动物细胞过程中，病毒复制产生的基因组或病毒蛋白激活先天性免疫信号通路后，产生干扰素的同时诱导干扰素下游基因表达，促进细胞的抗病毒反应。
I型干扰素诱导的信号通路
I型⼲扰素诱导的信号通路I 型⼲扰素诱导的信号通路⼀、背景⼈体在受到病原物感染后，会激活⾃⾝的免疫调节系统⼀先天免疫和后天免疫，来抑制病毒的⼊侵和复制。
免疫系统会释放⼀系列细胞因⼦抵御病原物⼊侵，其中对抵御病毒最有效的就是⼲扰素(interferon , IFN)。
⼲扰素是⼀种细胞因⼦蛋⽩，能够激活⼈体免疫细胞 (如巨噬细胞和天然杀伤细胞)，有效的⼲扰病毒复制，增强宿主的防御⼒。
受感染的细胞会释放⼲扰素，保护宿主细胞免受病毒、寄⽣⾍、细菌等多种病原体的侵袭。
在临床治疗中，重组⼈⼲扰素⼴泛⽤于治疗⼄肝、丙肝、单纯疱疹、多发性硬化和多种病毒引起的癌症。
⽬前，⼈类发现的⼲扰素种类已超过了20种，它们可以分成三⼤类：I 型⼲扰素，II 型⼲扰素和III 型⼲扰素。
⼲扰素 a 和⼲扰素B 是两种典型的I 型⼲扰素，⼈类和⼤多数动物体内都发现了它们的存在，并且主要产⽣于病毒感染后的先天免疫反应中。
本⽂主要讨论I 型⼲扰素在⼈体内触发的信号通路。
I 型⼲扰素在免疫细胞中的产⽣是由于宿主细胞内的模式识别受体(pattern recognitionreceptor , PRR 对病原体特殊成分的识别引起的。
⽬前的研究发现，主要有四种途径会诱导I 型⼲扰素的产⽣：DNA 病毒激活第⼆信使 cGAMP( cyclic GMP-AMP )诱导途径；RNA 病毒激活 RLRs( RIG-I-like receptors )诱导途径；TLR3 和 TLR4 ( Toll-like receptors )激活适配蛋⽩TRIF 诱导途径；TLR7/TLR8和TLR9激活转录因⼦IRF7诱导途径。
I 型⼲扰素产⽣后，通过与⼲扰素受体结合引发进⼀步的抗病毒反应。
⼆、I 型⼲扰素受体I 型⼲扰素a 和B 的分⼦有序列同源性，功能类似，并共⽤相同的细胞表⾯受体。
I 型IRF9 EIF4Ei 卄;：T^pel IFNs' IRSW2mTORLfeJ 4EBP1MAPKKk MAPKK3 M^PKKSrj 呂CRtB Histone-H3⼲扰素受体(Interferon- a p receptor , IFNAR基因定位于 21号染⾊体上，分布于细胞表⾯，由IFNAR1和IFNAR2组成。
RIG-I对I型干扰素信号通路的调控
RIG-1对 I 型干扰素信号通路的调控
穆晓玲
安徽丰原发酵技术工程研究有限公司，安 徽 蚌 埠 233010
摘 要 对 RIG-I 介 导 的 抗 病 毒 反 应 所 涉 及 的 活 化 机 制 以 及 IS G 化 、磷 酸 化 和 泛 素 化 等 调
控机制进行了介绍。
关 键 词 抗 病 毒 免 疫 ;RIG-I !I 型 干 扰 素 ;病 毒 RNA!调控分子
物研究。
收 稿 日 期 2017-10-20
28
农 业 灾 害 研 究 2018,8(1): 28-32,37
独特作用[4一5%。 哺乳动物细胞中主要的 RLRs主要
包 括 3 种 ：RIG-I (re tin o ic aci'd-i'nducible gene I )、MDA5 (melanoma d if ferentiation-associated gene 5,MDA5) 和 LGP2 (laboratory of genetics and physiology 2,LGP2)[6], 都 属 于 DExD/Hbox解 旋 酶 超 家 族 ，因为它们的解旋酶 区域含有 DExD/H(Asp-Glu-x-Asp/His)结 构 ，该结构域对于RIG-I 发挥正常功能 非 常 重 要 ，其突变会导致RIG+I信号转 导的阻滞。除此之外,RIG-I和 MDA5都还 有 NgCARD (caspase activation and recruitment domain) 结构域和 CgRD (C-terminal regulatory domain)结构 域,CRAD结构域负责向 下 游 传 递 信 号 ， 缺乏CARD的RIG-I表现出显性失活[7]。RD
新型冠状病毒SARS-CoV-2的感染与免疫
• 616•国际免疫学杂志2020年丨1月第43卷第6期 Int J Immunol，Nov. 2020，Vol. 43，No. 6•新型冠状病毒专栏•新型冠状病毒SARS-C〇V-2的感染与免疫徐冉张临友哈尔滨医科大学附属第二医院胸外科150081通信作者：张临友，Email:hmulyzhang@outlook,c o m，电话：151****6696【摘要】严重急性呼吸综合征冠状病毒2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，S A R S-C o V-2)属于p冠状病毒，其通过表面刺突蛋白（spike protein，S蛋白）以血管紧张素转换酶2( angiotensin-converting enzyme2，A C E2) 作为受体介导膜融合人侵宿主细胞。
感染过程中造成的功能性 A C E2 水平下降通过影响肾素血管紧张素系统（renin-angiotensin system，R A S)的平衡造成肺部损伤。
感染S A R S-C〇V-2的部分重症感染患者中，机体先天和适应性免疫机制的失衡而形成的细胞因子风暴，可导致急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，A R D S)及全身多器官功能脏器衰竭。
适应性免疫的失衡所致淋巴细胞总数的降低，并与不良预后相关。
【关键词】C0VID-19;严重急性呼吸综合征冠状病毒2;感染;免疫D0I ： 10. 3760/cma. j. issn. 1673-4394. 2020. 06. 003Infection and immunity of the SARS-CoV-2Xu Ran//hang LinyouDepartment of Thoracic Surgery^ the Second Affiliated Hospital of Harbin Medical Universityy Harbin150081,ChinaCorresponding author ： Zhang Linyou, Email ： hmulyzhang@ outlook, com, Tel：151****6696【Abstract】The novel coronavirus severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) is abeta coronavirus that mediates the incorporation of angiotensin-converting enzyme 2( ACE2 ) as a receptor intoinvading host cells via the surface S protein. In patients with severe SARS-CoV-2 infection, an imbalance between ihe innate and adaptive immune mechanisms leads to the formation of a cytokine storm, resulting in acuterespiratory distress syndrome and systemic multiorgan failure. Fhe imbalance of the immune system in adaptiveimmunity leads to a decrease in the total number of lymphocytes and is associated with poor prognosis.【Key words】COVID-19；SARS-CoV-2；Infection；ImmunityDOI： 10. 3760/cma. j. issn. 16734394. 2020. 06. 003世界卫生组织(World Health Organization, W H O)将2019年底开始流行的肺炎为主的疾病，命 名为 C0VID-19(coronavirus disease2019)，其病原体 被病毒学家推荐命名为严重急性呼吸综合征冠状病毒 2号（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SAR S-C〇V-2)[l_2」。
RIG-I样受体信号通路及其调控研究进展
RIG-I样受体信号通路及其调控研究进展丁云磊;孙英杰;王晓旭;胡跃;费荣梅;丁铲【摘要】The RIG-I-like receptors (RLRs) family of pattern recognition receptors (PRRs) is a group of cytosolic RNA helicase proteins that can identify viral RNA as non-self via binding to pathogen associated molecular pattern (PAMP) motifs within RNA ligands. This interaction then leads to triggering of an innate antiviral response within the infected cells through RLR induction of downstream effector molecules such as type I interferon (IFN) and other proinflammatory cytokines that serve to induce antiviral and inflammatory gene expression. In this paper, the composition of the RLR signaling pathway and regulation of ubiquitination reaction are described briefly. The mechanisms of viruses targeting RLR pathways to escape from the immune response are also summarized. Furthermore, the signaling crosstalk between RLR pathways and NOD-like receptor (NLR) pathways are introduced. Understanding the pivotal role of RLRs in immune regulation and signaling crosstalk in antiviral immunity may provide new insights into therapeutic strategies for the control of virus infection and immunity.%模式识别受体（pattern-recognition receptors，PRRs）中的RIG-I样受体（RIG-I like receptors，RLRs）是细胞质中一类RNA 解旋酶，它们可以通过其RNA配体结合病原相关分子模式（pathogen associated molecular pattern，PAMP），识别非自身的病毒RNA。
RLR信号通路在病毒感染中作用机制研究进展
RLR信号通路在病毒感染中作用机制研究进展李园园;史伟峰【摘要】固有免疫反应构成了机体免疫系统的第一道防线,在抵抗病毒感染的过程中发挥着重要作用.在此过程中宿主细胞通过模式识别受体(pattern recognition receptor,PRR)识别侵入的病原微生物的病原体相关分子模型(pathogen associated molecular pattern,PAMP),激活下游信号级联反应,诱导宿主细胞释放促炎症细胞因子及Ⅰ型干扰素,抑制病毒的复制及感染.其中,维甲酸诱导基因Ⅰ受体(RIG-Ⅰ like receptors,RLR)定位于胞浆,是识别胞浆中病毒RNA的主要受体,在抗病毒固有免疫反应起着非常重要的作用.本文就RLR信号通路在病毒感染中作用机制的研究进展作一综述.【期刊名称】《临床检验杂志》【年(卷),期】2014(032)011【总页数】4页(P852-855)【关键词】维甲酸诱导基因Ⅰ受体信号通路;病毒感染【作者】李园园;史伟峰【作者单位】常州市第一人民医院检验科,江苏常州213000;常州市第一人民医院检验科,江苏常州213000【正文语种】中文【中图分类】R392.1RLRs属于含有DExD/H-box 结构域的RNA 解旋酶家族(RNA helicase family),在大多数组织细胞中都能表达。
目前发现的RLRs家族成员主要有维甲酸诱导基因Ⅰ(retinoic acid-induced gene Ⅰ,RIG-Ⅰ )、黑色素瘤分化相关基因5(melanoma differentiation associated gene 5,MDA5)和LGP2(laboratory of genetics and physiology 2,LGP2)。
RIG-Ⅰ、MDA5和LGP2分别由925、1 025和678氨基酸残基组成，其中RIG-Ⅰ和MDA5均包含N端2个半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶激活和募集结构域(caspase activation and recruitment domain,CARD)、1个具有ATP酶活性的DExD/H-box解旋酶结构域和C端的1个阻遏子结构域(repressor domain,RD)，而LGP2则没有CARD结构域[1]。
USP14调控RIG-IK63去泛素化抑制RIG-I活化诱导的抗病毒固有免疫应答
USP14调控RIG-IK63去泛素化抑制RIG-I活化诱导的抗病毒固有免疫应答固有免疫系统是人体抵抗外来病原微生物感染的第一道防线。
在病毒感染过程中,模式识别受体通过识别病毒中的病原相关分子模式并活化启动相关信号通路,从而抑制、抵抗病毒的感染。
RLR是机体识别病毒RNA的主要受体,RIG-I能够识别单链RNA病毒,双链RNA 病毒以及具有5’-pp和5’-ppp的平末端RNA病毒,是疱疹性口炎病毒等RNA病毒的主要受体。
泛素化修饰是细胞中蛋白质翻译后修饰的重要方式之一,是高度可逆的。
泛素化修饰发生在细胞活动的各个阶段,在固有免疫应答中具有重要的作用。
蛋白质的泛素化修饰类型包括K6,K11,K27,K29,K33,K48,K63几种,其中K48与K63多聚泛素化修饰的研究相对较为明确。
K63泛素化修饰一般与底物蛋白的活性具有紧密关系,如RIG-I在病毒感染后,需要经过K63泛素化修饰后才能够活化,进而激活下游信号通路。
去泛素化修饰是蛋白质泛素化修饰的逆过程,由去泛素化酶催化。
因此,去泛素化酶在蛋白质翻译后修饰中也具有重要的作用。
在前期实验中,我们用RNA病毒-疱疹性口炎病毒-感染RIG-I稳定过表达的HEK293T细胞,利用免疫共沉淀实验和质谱分析,筛选到包括泛素特异性蛋白酶14在内的能够与RIG-I相互作用的去泛素化酶分子。
该结果提示泛素特异性蛋白酶14可能参与调控RIG-I活化诱导的抗病毒免疫应答。
在本研究中,我们发现泛素特异性蛋白酶14在抗病毒固有免疫应答中发挥负向调控作用。
在小鼠腹腔巨噬细胞及人诱导分化的巨噬细胞系THP1细胞中,干扰泛素特异性蛋白酶14基因可以明显提高RIG-I活化诱导的I型干扰素、IL-6和TNF-α的产生,同时抑制疱疹性口炎病毒的复制。
同样在这两种细胞中,IU1抑制泛素特异性蛋白酶14的活性后也会显著提高RIG-I信号触发的的Ⅰ型干扰素、IL-6和TNF-α的表达,同时抑制疱疹性口炎病毒的复制。
肥大细胞FcεRⅠ受体介导的信号通路分子机制及影响因素的研究进展
医学研究生学报2421年6月第34卷第6期 J Men Postara, VV74, NoG, June, 2421
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治疗都有极大的帮助。本文就FcaRI受体介导的信 号传导通路的分子机制和影响因素作一综述 。
1 FceRI受体介导的信号通路激活过程及其分子
机制
17 IgE及FcRI的结构与组织分布IgE由两条 重链两条轻链组成，轻链分为K和入链两型。重链 由Csl-2四个恒定结构域构成，其中Cs3结构域主 要参与了 IgE与FcaRI的a亚基的结合过程，而 Cs2结构域和Fad臂的相互作用对IgE与FcpRIg 亚基的结合起了诱导延伸的IgE Fa段形成空间构 象，抑制IgE与FcpRIg亚基分离，稳定复合物的 作用彳5 ］ o
关。肥大细胞膜表面FcaRI受体介导的信号传导通路具有复杂交错的分子机制,是过敏反应的关键效应步骤,该信号传导通
路也成为药物治疗及免疫治疗的重要作用靶点。体液中的白细胞介素IOP、ILC3,肥大细胞胞膜上的其他因素如KIT、细胞骨
架蛋白、脂质筏,以及胞内ERK)/2、NHERF)、mT0R等能通过影响FcaRI受体介导的信号传导通路来改变肥大细胞的激活及
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综
述医学研究生学ຫໍສະໝຸດ 2321年6月第34卷第6期 J Men Postpra, VV74 , NoG , June , 232)
肥大细胞FcaR I受体介导的信号通路分子机制及影
响因素的研究进展
郑文雅综述,彭华审校
［摘要］I型变态反应的发生与免疫球蛋白E((gE)、肥大细胞上的GE高亲和力受体(FcaRI)以及变应原三者的交联有
通信作者；彭 华，E-mail:6oc/pexv2006@
病之一［)］,肥大细胞FcaRI受体介导的信号传导通 路是(型变态反应终末阶段的关键步骤，变应原与 致敏肥大细胞表面的Ig E-PcaRI复合物结合后，激 活下游信号传导通路，最终引起肥大细胞脫颗粒，释 放组胺、白三烯、类胰蛋白酶等多种炎症介质，直接 导致各种过敏效应的发生［2「5］ o近年来，关于FcaRI 受体介导的信号传导通路的分子机制和影响因素研 究愈加深入，这对I型变态反应的发病机制及临床
病毒感染与免疫应答的调控机制
病毒感染与免疫应答的调控机制病毒是一种微小的传染病原体，具有高度的传染性和致病性。
当病毒侵入人体后，会引发机体的免疫应答，从而产生抗病毒免疫效应，防止病毒感染和复发。
但是，在某些情况下，机体的免疫应答可能会失控，导致免疫系统对自身组织的攻击，出现自身免疫性疾病。
因此，了解病毒感染与免疫应答调控机制对于预防和治疗病毒感染和免疫性疾病具有重要意义。
一、病毒感染的过程病毒感染的过程包括病毒侵入机体、病毒复制、病毒扩散和细胞死亡等多个阶段。
病毒感染的方式主要包括呼吸道、食道、皮肤黏膜和唾液等途径。
病毒侵入机体后，病毒颗粒会结合到宿主细胞表面的受体上，通过胞吞噬或胞质溶酶体途径进入细胞内。
病毒核酸会进入宿主细胞核内，利用宿主细胞的生物合成机制合成病毒蛋白质，最终组装成病毒颗粒，释放到细胞外，感染其他宿主细胞。
二、病毒感染的免疫应答病毒感染会刺激机体免疫系统的应答，产生免疫反应，包括炎症反应、抗病毒免疫效应等。
病毒感染的免疫应答包括先天免疫和获得性免疫。
先天免疫是机体非特异性免疫应答的一部分，主要通过巨噬细胞、树突状细胞等免疫细胞识别、吞噬病毒、分泌炎症因子等方式抵御病毒感染。
获得性免疫是机体特异性免疫应答的一部分，主要包括细胞免疫和体液免疫两种免疫机制。
细胞免疫主要通过T细胞识别和杀伤感染细胞，遏制病毒复制和传播，起到保护机体的作用；体液免疫主要是通过B细胞和抗体对病毒进行特异性识别和消灭，防止病毒复制和传播。
三、病毒感染的调控机制机体对病毒感染的应答涉及众多分子信号通路和调控机制，如Toll样受体（TLR）和RIG-I样受体信号通路介导的免疫应答等。
TLR信号通路在病毒感染的过程中发挥重要作用。
TLR4、TLR7、TLR8和TLR9等Toll样受体在病毒感染时可以识别病毒颗粒，引发免疫炎症反应，促进病毒清除。
研究表明，TLR信号通路与病毒感染相关的多种细胞因子相互作用，进而介导免疫反应，抵御病毒感染。
RIG-I样受体信号通路在病毒感染中也发挥着重要作用。
激动剂抑制剂全推荐——integrin 信号通路
整联蛋白（integrin）又称整合素，普遍存在于脊椎动物细胞表面，依赖于Ca2+或Mg2+的异亲型细胞黏附分子，介导细胞和细胞之间以及细胞和细胞外基质之间的相互识别和粘附，具有联系细胞外部作用与细胞内部结构的作用。
整联蛋白参与的的信号转导对细胞的许多行为产生影响，包括运动、生长甚至细胞的生存。
血管生成
面对VEGF的中和和通过血管生成的新生血管的抑制，肿瘤细胞必须通过变得活跃和劫持现有的血管系统来适应生存和生长。
作为侵袭性过程的一部分，一些细胞可能会进入血流，这可以解释许多研究中发现的转移增加。
β1整合素在转移、肿瘤生长和侵袭中发挥重要作用。
此外，最近有人发现了β1整合素依赖的血管融合机制，这种机制是由血管基底膜黏附驱动的。
血管cooption为新转移或局部侵袭的癌细胞提供了一个即时的血管系统。
因此，抗血管生成治疗的耐药性可以解释为细胞应激触发达尔文生存命令，促进β1整合素活性。
表明了β1整合素信号驱动的恶性特征谱通过与肿瘤微环境的相互作用促进了抗血管生成药物(如贝伐珠单抗)的耐药性。
抗炎
内皮素在白细胞粘附和迁移中的作用。
图示白细胞通过血管内皮细胞迁移的假设模型。
在炎症灶中，不同的可溶性因子被释放，包括趋化因子CXCL12，导致白细胞的激活和内源性蛋白依赖性外渗。
白细胞的转运过程包括CXCL12与其受体CXCR4的结合，进而激活β1整合素。
一旦激活，β1整合素与内皮细胞表面的内皮素的RGD基序结合，允许白细胞外渗和迁移到炎症部位。
癌症相关。
模式识别受体在HBV感染过程中的作用研究进展
模式识别受体在HBV感染过程中的作用研究进展朱甜甜(综述);李军;朱传龙(审校)【摘要】Hepatitis B virus (HBV) often leads to chronic hepatitis B. Pattern recognition receptors (PRRs),an important recognition molecules,play a pivotal role in recognizing pathogen and inducing antiviral immune response since the early stage of virus infection. In this review,we expounded the definition,types,and signal paths of PRRs,which were divided into Toll-like receptors and Toll-independent pattern recognition receptors,and we finally summarized the roles of PRRs in the process of HBV infection.%乙型肝炎病毒感染后常可导致慢性乙型肝炎。
机体模式识别受体（PRRs）作为一类重要的识别分子，在病毒感染早期可识别病原体并诱导抗病毒免疫应答。
本文阐述了PRRs的定义、种类和信号通路，将其分为Tol 样受体家族和Toll非依赖性模式识别受体家族，介绍了其与乙型肝炎病毒感染之间的关系。
【期刊名称】《实用肝脏病杂志》【年(卷),期】2016(019)006【总页数】4页(P749-752)【关键词】乙型肝炎病毒;模式识别受体;Toll样受体【作者】朱甜甜(综述);李军;朱传龙(审校)【作者单位】230001 合肥市安徽医科大学附属省立医院感染病科;南京医科大学第一附属医院感染病科;南京医科大学第一附属医院感染病科【正文语种】中文乙型肝炎病毒（HBV）感染导致慢性乙型肝炎（CHB），是肝硬化和肝细胞癌的主要病因[1]。
呼吸道感染婴幼儿血清模式识别受体RIG-I和MDA-5表达的意义
呼吸道感染婴幼儿血清模式识别受体RIG-I和MDA-5表达的意义蒋珍凤;王恩智;童夏生【期刊名称】《浙江中西医结合杂志》【年(卷),期】2019(029)002【总页数】3页(P135-137)【关键词】毛细支气管炎;急性上呼吸道感染;模式识别受体;呼吸道合胞病毒;流感病毒【作者】蒋珍凤;王恩智;童夏生【作者单位】浙江省温岭市卫生进修学校儿科台州 317500;浙江省台州市中西医结合医院检验科台州 317500;浙江省台州市中西医结合医院儿科台州 317500【正文语种】中文天然免疫是机体的第一道防御系统，在感染性和非感染性疾病中都起着重要作用[1-2]。
病毒或微生物感染后，机体的天然免疫反应会被激活，病原体相关分子模式通过不同的模式识别受体识别和清除病原微生物。
模式识别受体包括Toll样受体、核苷酸结合寡聚化结构域受体和维甲酸诱导基因-I（RIG-I）样受体等家族[3]。
婴幼儿期呼吸道感染最常见的疾病之一，大多由病毒感染引起，主要为呼吸道合胞病毒（RSV）和流感病毒。
研究发现，模式识别受体与呼吸道病毒感染有关，但RIG-I样受体家族RIG-I和黑素瘤分化关联基因5（MDA-5），与婴幼儿呼吸道病毒感染的相关性研究较少[4]。
本研究通过观察RSV感染的毛细支气管炎和流感病毒感染的急性上呼吸道感染患儿血清RIG-I和MDA-5浓度的变化，探讨模式识别受体在呼吸道感染的不同部位及不同种类病毒感染中的作用，为婴幼儿呼吸道病毒感染的发病机制和可能的靶向治疗提供理论依据。
1 临床资料1.1 一般资料选取2016年11月—2017年4月台州市中西医结合医院的住院患儿90例，均符合毛细支气管炎或急性上呼吸道感染的诊断标准[5]。
本研究取得患者家属知情同意，经医院医学伦理学委员会审核通过。
1.2 纳入及排除标准纳入标准：符合毛细支气管炎或急性上呼吸道感染的诊断标准；毛细支气管炎组血清RSV均呈阳性表达，急性上呼吸道感染组流感病毒均呈阳性表达（采用间接免疫荧光法检测，试剂盒购自西班牙VIRCELL，S.L公司）；病程24～48h；毛细支气管炎组住院时间为12～14d。
RIG-I样受体与RNA病毒识别
RIG-I样受体与RNA病毒识别
秦成峰;秦鄂德
【期刊名称】《微生物学报》
【年(卷),期】2008(48)10
【摘要】RIG-I样受体(RIG-I like receptors,RLR)是一类新发现的模式识别受体,能够识别细胞质中的病毒RNA,通过RLR级联信号诱导干扰素和促炎症细胞因子的产生,对抗病毒天然免疫的建立起着非常重要的作用.RLR信号通路既受宿主的严格调控,也能够作为病毒逃避宿主干扰素反应的靶点.本文重点讨论了RLR及其在RNA病毒识别和抗病毒天然免疫中的作用.
【总页数】6页(P1418-1423)
【作者】秦成峰;秦鄂德
【作者单位】病原微生物生物安全国家重点实验室,军事医学科学院微生物流行病研究所,北京,100071;病原微生物生物安全国家重点实验室,军事医学科学院微生物流行病研究所,北京,100071
【正文语种】中文
【中图分类】R37
【相关文献】
1.模式识别受体TLR3、RIG-I和MDA5在慢性乙肝患者外周血的表达水平 [J], 牟娜;樊秀红;郭连峰;李宁;曾瑞红
2.RIG-I样受体信号通路及其调控研究进展 [J], 丁云磊;孙英杰;王晓旭;胡跃;费荣梅;
丁铲
3.呼吸道感染婴幼儿血清模式识别受体RIG-I和MDA-5表达的意义 [J], 蒋珍凤;王恩智;童夏生
4.RIG-I样受体信号通路及其调控研究综述 [J], 丁汝璇
5.天然免疫RIG-I样受体LGP2在抗病毒免疫中的作用 [J], 邵琦;曹琦;张佳佳;张友文;罗佳;刘学良;夏能文;朱建中
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RIG-I样受体信号通路及其调控研究综述
综 述 Zongshu 《中外医学研究》第17卷 第14期（总第418期）2019年5月①湖南师范大学医学院 湖南 长沙 410000RIG-I样受体信号通路及其调控研究综述丁汝璇①【摘要】 RIG-I 样受体(维甲酸诱导基因I)是细胞质中的一类RNA 解旋酶，属于固有免疫的模式识别受体，其可以结合病原相关分子式及RNA 配体识别非自身的病毒RNA，激活RIG-I 信号通路，促进细胞因子产生，发挥抗病毒效应。
本研究综述RIG-I 样受体的多种信号通路和调控机制，为病毒感染的控制和免疫调节治疗提供新的思路和方向。
【关键词】 RIG-I 样受体； 信号通路； 调控机制； 病毒感染； 免疫反应 doi：10.14033/ki.cfmr.2019.14.086文献标识码 A文章编号 1674-6805(2019)14-0184-03 A Review of RIG-I Like Receptor Signaling Pathway and Its Regulation/DING Ruxuan.//Chinese and Foreign Medical Research，2019，17(14)：184-186 【Abstract】 RIG-I like receptor(retinoic acid-induced gene I) is a kind of RNA helicase in cytoplasm，which belongs to the pattern recognition receptor of innate immunity，which can bind the pathogenic correlation molecular formula and RNA ligand to identify non-own viral RNA，activate the RIG-I signaling pathway，promote the production of cytokines and exert the antiviral effect.This study reviews the various signaling pathways and regulatory mechanisms of RIG-I like receptors，providing new ideas and directions for the control of viral infection and immunomodulatory therapy. 【Key words】 RIG-I like receptors； Signal transduction pathway； Regulation mechanism； Viral infection； Immune response First-author ’s address：Hunan Normal University School of Medicine，Changsha 410000，China 天然免疫模式识别理论最早于20世纪80年代末被提出，该理论指出：高等生物能通过体内的模式识别受体(PRRs)，识别出病原微生物的保守分子式[1-2]。
宿主细胞利用异噬防御细菌感染的研究进展
宿主细胞利用异噬防御细菌感染的研究进展细菌感染是一种常见的疾病，严重影响人类健康。
为了抵御细菌感染，宿主细胞通过一系列的免疫反应来保护自身，其中包括异噬作用。
异噬作用是指宿主细胞通过内吞和杀灭侵入的细菌来清除感染源。
近年来的研究表明，宿主细胞利用异噬来防御细菌感染的机制是多样的，并且包括多个信号通路和调节因子的参与。
异噬作用的第一步是宿主细胞对细菌的识别。
宿主细胞可以通过表面的受体识别细菌的特定分子模式（PAMPs），如细菌细胞壁上的lipopolysaccharide（LPS）或者细菌的核酸。
这些受体可以是表面的受体，如Toll样受体（TLRs），NOD样受体（NLRs）和RIG-I （真核细胞内的识别结构域）等，也可以是在内膜眼中的受体，如内质网膜上的RIG-I样受体（RLRs）。
这些受体与自身的适配蛋白结合，并通过相应的信号通路激活下游的免疫反应。
异噬作用的第二步是宿主细胞将细菌内吞并形成内吞体。
这个过程可以通过自噬作用来实现。
自噬是一种细胞内的降解机制，可以通过嗜热蛋白（HSP）和微管相关蛋白（MAP）等蛋白的调节来实现。
一旦细菌被内吞体围绕，这个内吞体会与内质网膜融合，并形成细菌内包体。
细菌内包体中的细菌会被酸性条件和内包体囊泡中的酶的作用而被杀死。
除了以上的异噬机制，宿主细胞还可以通过调控信号通路和调节因子来增强异噬作用。
宿主细胞可以通过选择性地下调节自身的RIG-I-like受体表达水平来增强对感染细菌的识别能力。
调节因子，如线粒体蛋白（mtDNA），可以通过释放到细胞质中来促进宿主细胞对感染细菌的杀伤。
宿主细胞利用异噬防御细菌感染的机制是多样的，并包括多个信号通路和调节因子的参与。
近年来的研究揭示了细菌感染的免疫机制，为新型的抗菌治疗策略的开发提供了重要的理论基础。
我们对异噬作用的理解仍然有限，未来的研究还需要深入探索这个领域，以期找到更有效的抗菌治疗方法。
病毒抵抗力相关细胞免疫的调控分子机制
病毒抵抗力相关细胞免疫的调控分子机制是近年来免疫学研究领域的一个热点。
人体免疫系统是由一系列复杂的细胞和分子机制构成，以对抗细菌、病毒等异物入侵，保护人体健康。
在这些系统中，病毒抵抗力相关的细胞免疫反应起着至关重要的作用。
在本文中，将介绍与病毒抵抗力相关的细胞免疫调控机制，其中包括免疫细胞的种类、信号通路、分子机制等。
免疫细胞人体的免疫系统主要包括两个部分：细胞免疫和体液免疫。
细胞免疫主要由各种免疫细胞组成。
这些免疫细胞包括原生质细胞、中性粒细胞、单核/巨噬细胞、树突状细胞、T细胞、B细胞等等。
其中，T细胞主要分为辅助型T细胞和细胞毒性T细胞。
辅助型T细胞主要分泌细胞因子，以激活免疫应答和协调免疫反应。
而细胞毒性T细胞则能够杀死感染细胞和病毒。
信号通路病毒抵抗力相关的细胞免疫信号通路主要包括Toll样受体（TLR）信号通路、RIG-I/MDA5信号通路、NOD样受体（NLR）信号通路等。
TLR信号通路是目前被广泛研究的一种免疫信号通路。
TLR是一类具有跨膜结构的受体，主要的功能是感知病毒等微生物的存在，并激活下游的免疫反应。
TLR 的活化能够触发下游分子的激活，产生炎症细胞因子、趋化因子等分子，形成免疫应答，从而杀死病毒。
RIG-I/MDA5信号通路是另一个重要的免疫信号通路。
这个信号通路主要与病毒识别相关，具有前后期的招募和活化免疫细胞的作用。
NLR信号通路是一种通过NLR受体感知微生物组分，然后激活免疫应答的信号通路。
NLR通路可以激活下游的免疫细胞，发挥抵抗病毒的效果。
分子机制与病毒抵抗力相关的细胞免疫调控分子机制包括多种分子，包括炎症因子、趋化因子、转录因子、核内受体等。
炎症因子是一类免疫细胞产生的小分子蛋白质，具有增强免疫细胞活性，介导免疫反应的作用。
其中最重要的炎症因子有肿瘤坏死因子、白介素等。
趋化因子是一类能引导免疫细胞移动的分子。
趋化因子在体内诱导免疫细胞到达感染部位，加速炎症反应，对病毒进行打击。
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RIG-I样受体信号通路及其调控研究综述作者：丁汝璇来源：《中外医学研究》2019年第14期【摘要】 RIG-I样受体（维甲酸诱导基因I）是细胞质中的一类RNA解旋酶，属于固有免疫的模式识别受体，其可以结合病原相关分子式及RNA配体识别非自身的病毒RNA，激活RIG-I信号通路，促进细胞因子产生，发挥抗病毒效应。
本研究综述RIG-I样受体的多种信号通路和调控机制，为病毒感染的控制和免疫调节治疗提供新的思路和方向。
【关键词】 RIG-I样受体; 信号通路; 调控机制; 病毒感染; 免疫反应doi：10.14033/ki.cfmr.2019.14.086 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2019）14-0-03A Review of RIG-I Like Receptor Signaling Pathway and Its Regulation/DINGRuxuan.//Chinese and Foreign Medical Research，2019，17（14）：-186【Abstract】 RIG-I like receptor（retinoic acid-induced gene I） is a kind of RNA helicase in cytoplasm，which belongs to the pattern recognition receptor of innate immunity，which can bind the pathogenic correlation molecular formula and RNA ligand to identify non-own viral RNA，activate the RIG-I signaling pathway，promote the production of cytokines and exert the antiviral effect.This study reviews the various signaling pathways and regulatory mechanisms of RIG-I like receptors，providing new ideas and directions for the control of viral infection and immunomodulatory therapy.【Key words】 RIG-I like receptors; Signal transduction pathway; Regulation mechanism; Viral infection; Immune responseFirst-author’s address：Hunan Normal University School of Medicine，Changsha 410000，China天然免疫模式识别理论最早于20世纪80年代末被提出，该理论指出：高等生物能通过体内的模式识别受体（PRRs），识别出病原微生物的保守分子式[1-2]。
机体内的PRRs主要可以分成Toll样受体家族、RIG-I样受体家族、NOD样受体家族和C型外源凝集素受体这四大类[3]。
其中Toll样受体家族和RIG-I样受体家族是目前临床上研究较多的模式识别受体，前者主要负责识别细胞外PAMP（疾病相关分子模式）和内涵体内的PAMP，而后者则主要识别细胞质中病毒复制过程中产生的双链RNA，而且其在各种病毒感染的细胞中均有表达，故而许多学者认为RIG-I样受体可能在抗病毒先天性免疫中发挥着重要作用[4-5]。
牟娜等[6]曾研究慢性乙肝患者外周血中的模式识别受体TLR3、RIG-I、MDA5的表达水平，发现患者的TLR3、RIG-I、MDA5表达水平均有明显的下降，这可能与HBV感染的慢性状态有关。
本研究对RIG-I样受体的信号通路、调控机制进行综述。
1 RIG-I样受体介导的抗病毒天然免疫信号转导目前的研究发现，RIG-I样受体家族的成员主要包括三个：RIG-I、MDA5、LGP2，其中RIG-I最早于1997年被我国上海瑞金医院血液病研究中心从人急性早幼粒白血病NB4细胞株中分离出来，是视黄酸处理刺激产生的最多的一个基因，由此而命名，其参与机体的先天性免疫反应[7]。
RIG-I是细胞质内蛋白，N端为两个串联的半胱天冬酶活化募集结构域（CARD），中间部分则RNA解旋酶结构域，包含与ATP结合的关键位点;C端则为与RNA 结合的结构域及抑制结构域，而RIG-I中具有RNA识别、信号抑制作用的区域被称为C末端结构域。
RIG-I、MDA5、LGP2均具有包含特殊DEX/DH框RNA解旋酶结构域，能与RNA 结合，并且具有ATP酶的作用，促使RNA构想改变并激活下游信号的转导[8]。
1.1 识别病毒核酸成分RIG-I样受体能识别病毒核酸成分，此类RIG-I样受体都定位在细胞内膜结构上，机体在病毒感染后，病毒侵入到細胞后，在内涵提酸性环境中释放核酸物质，进而被RIG-I样受体所识别，主要包括TLR3、TLR7/TLR8、TLR9。
RIG-I样受体在细胞内的定位避免细胞外自身核酸物质做出免疫反应。
1.2 识别病毒非核酸成分识别病毒非核酸成分的RIG-I样受体往往指是定位在细胞膜上的受体，如：TLR2、TLR4，其能识别病毒的包被蛋白。
以TLR2为例：识别病毒组分蛋白激活，如measles病毒的hemagglutini蛋白，而人体的CMV病毒等能诱导这些细胞因子产生，加上TLR2能介导1型干扰素产生，在非活化的牛痘病毒的刺激下，炎性细胞通过TLR2诱导大量1型干扰素产生，巨噬细胞中的TLR2则诱导炎性细胞产生。
所以说，TLR2产生的1型干扰素并不依赖于病毒核酸物质。
1.3 介导抗病毒细胞信号转导在RIG-I样受体的抗病毒信号通路中，大部分是因为RIG-I样受体能识别病毒成分，并诱导1型干扰素产生，依赖其蛋白结构将病毒信号传递下去[9]。
RIG-I样受体有三个结构域：重复结构域（负责识别出PAMPs）、跨膜结构域和将活化信号传导下去的TIR受体结构域，TIR 受体结构域能招募含有TIR结构域的接头蛋白，如TRIF、MyD88就是常见的接头蛋白。
例如：TLR4通过MyD88介导NF-κB通路活化。
当病毒入侵宿主细胞后，分别被RIG-I和MDA5识别，随后即通过定位在线粒体上的一个重要接头蛋白MAVS（线粒体抗病毒信号蛋白）激活下游通道，使得IRF3发生磷酸化、活化。
在诱导1型干扰素的通路中：MAVS活化后激活下游的TRAF3、TBK1、IKK-i，进而磷酸化活化IRF3。
TRAF3、TBK1、IKK-i均是TLR通路激活1型干扰素产生的共用分子。
MAVS招募TRAF3，并发生K63位连接泛素化，进而招募激活激酶TBK1和IKK-i对IRF3/IRF7进行磷酸化活化修饰，活化后转移到细胞核，启动1型干扰素。
因此TRAF3具有促进1型干扰素通路活化的作用，当宿主体内的TRAF3细胞严重缺乏时，将会直接影响到对1型干扰素的激活。
TRIM25是另一个调控RLRs通路的分子，其主要增強了RIG-I与MAVS的结合，进而促进RIG-I抗病毒信号通路的激活。
王国庆等[10]为研究RIG-I是否具有抑制口蹄疫病毒复制的作用，从猪的PK15细胞中提取RNA进行检验研究，发现口蹄疫病毒感染会诱导细胞内RIG-I转录升高，且RIG-I能抑制口蹄疫病毒的复制，下调RIG-I有助于抑制口蹄疫病毒的复制，说明RIG-I在口蹄疫病毒感染中发挥着重要作用。
当机体受到病毒的入侵，病毒的结构蛋白成分被细胞膜上的RIG-I受体识别，而侵入到细胞后的病毒释放核酸物质，又被细胞膜内的RIG-I受体识别，激活免疫信号通路;而病毒内化中，细胞质中的病毒核酸物质被TLR受体等识别，诱导激活抗病毒信号通路，由此各个信号通路相辅相成，构成了抗病毒的天然免疫信号网络。
2 RIG-I样受体信号通路的泛素化修饰泛素是76个氨基酸长度的蛋白质，其通过三步酶促联反应共价修饰到底物上[11]。
在RIG-I样受体信号通路中，其泛素化修饰主要表现为：RIG-I样受体被E3泛素化酶调节，其中TRIM25是泛素连接酶，可以与RIG-I样受体结合。
TRIM25与RIG-I第一个CARD相互作用，催化第二个CARD172赖氨酸位点，发生K63位多聚泛素化修饰，招募MAVS，最后将激活信号传递给MAVS信号复合体。
另外，E2泛素耦合酶UBC5则参与到RIG-I样受体信号通路中，其可能参与MAVS下游的IKK-γ的K63泛素化，使IKK-γ招募TBK1及IRF/NF-κB的活化。
与此同时，RIG-I样受体的信号通路也会被泛素化负调控。
负调控的产生是为避免RIG-I 信号通路的过度激活导致的机体损伤，宿主细胞催化信号通路的关键蛋白发生泛素化降解，从而控制下游的炎性细胞因子、干扰素产生[12-13]。
例如：E3泛素连接酶RNF125催化RIG-I/MDA5通过蛋白酶体途径降解，加上RNF125会被poly（I：C）诱导，从而形成负反馈环路。
另外去泛素化酶在RIG-I信号通路中也起到显著的负调控作用，如：DUBA与TRAF3相互作用，移除K63泛素链，从而使其食物与TBK1的相互作用，组织MAVS下游信号的转导;又如：CYLD直接作用于RIG-I，去除K63泛素化修饰，控制干扰素的产生。
3 RIG-I样受体信号通路的蛋白质修饰3.1 磷酸化和去磷酸化蛋白质磷酸化过程中，各种激酶激活信号通路，所以说许多激酶在RIG-I抗病毒信号通路中作用显著[14]。
例如：CK1激酶经磷酸化P65抑制RIG-I信号通路中INF-β的活化，信号传递过程即系列磷酸化级联反应过程;IKB-α、IRF-3的激活过程也即系列磷酸化级联反应。
又如：IKK激酶复合物使IKB蛋白磷酸化，磷酸化后的IKB蛋白又被泛素连接酶识别，将其降解释放NF-κB入核，启动靶基因表达。
蛋白质分子可通过磷酸化、去磷酸化调控RIG-I信号通路。
3.2 小泛素相关修饰物（SUMO）化和去SUMO化SUMO化与泛素化的途径相似，但是泛素化会诱导底物蛋白质降解，但是SUMO化不会，其能增强蛋白质稳定性，从而起到调节关键细胞作用，其往往需要通过活化酶E1、结合酶E2、连接酶E3来修饰靶蛋白。
目前临床上已发现有几十种广泛分布的SUMO化修饰靶蛋白，其使得SUMO分子自靶蛋白上解离，形成可逆的循环过程。
4 病毒对RIG-I样受体介导信号转导反应机体在病毒感染后往往会破坏RIG-I低信号通路传导，从而达到逃避细胞免疫反应的作用[15-16]。