?肺动脉高压诊断和治疗综述

肺动脉高压诊断和治疗综述

2022-07-31高军王金荣来源：重症医学

重要性：肺动脉高压（Pulmonary arterial hypertension，PAH）是PH（pulmonary hypertension，PH）的一个亚型，以肺动脉重塑为特征。美国成人PAH的患病率约为10.6/100万。如果未经治疗，PAH会发展为右心衰甚至死亡。

观察：PAH是指平均肺动脉压＞20mmHg，根据病因、病理生理学和治疗分为5个临床组。PAH是其中的1组，通过插入右心导管确定血流动力学特征，显示平均肺动脉压＞20mmHg，肺动脉楔压≤15mmHg，肺血管阻力≥3个Wood单位。根据潜在病因，PAH进一步分为几个亚型，包括特发性PAH、遗传性PAH、药物和毒物相关性PAH、肺静脉阻塞性疾病、钙通道阻滞剂长期应答性PAH、新生儿持续性PH，以及与其他疾病相关性PAH包括结缔组织病、艾滋病和先天性心脏病。早期症状非特异性，通常包括劳力性呼吸困难和疲劳。目前已批准的PAH治疗药物包括增强一氧化氮-环鸟苷一磷酸生物途径的药物（西地那非、他达拉非或利奥西呱）、前列环素途径激动剂（依前列醇或曲前列环素）和内皮素途径拮抗剂（波生坦和安贝生坦）。通过这些特异性治疗，PAH患者的5年生存率从1991年的34%提高到2015年的60%以上。目前治疗包括针对一种以上生物途径的联合药物治疗，如一氧化氮-环鸟苷一磷酸和内皮素途径药物联合（如安贝生坦和他达拉非），与以前的传统单途径靶向治疗相比，其发病率和死亡率有明显改善。

结论和相关性：据估计，在美国每100万成年人中有10.6人患有PAH，并且如果未经治疗，通常会发展为右心衰甚至死亡。以多种生物途径为靶点，以药物联合为一线治疗方法，可提高生存率。

肺动脉高压（Pulmonary arterial hypertension，PAH）是一种危及生命的疾病，其特征是肺血管阻力增加，导致肺动脉压升高。PAH的症状是非特异性的，但通常包括劳力性呼吸困难和疲劳。美国成年人PAH的患病率估计为10.6/100万。如果未经治疗，PAH通常

会发展为右室衰竭甚至死亡。过去十年中，PAH的治疗显著改善了预后。出现任何不明原因的劳力性呼吸困难都应考虑诊断PAH。本综述总结了关于PAH诊断和治疗的当前证据。

一、方法

从PubMed中检索1985年到2021年12月30日的英文文献，以“Pulmonary arterialhy pertension”为检索词，根据其与当前临床实践的相关性选择纳入的文章。优先考虑随机临床试验、大型纵向观察研究和新发表文章。在检索到文章的参考文献中搜索其他相关文章。最后共纳入99篇文章，包括23项随机临床试验、3项meta分析和系统评价、36项观察性研究、16项基于注册登记的研究，以及21项临床实践指南或其他报告。

二、PH的定义和分类

PAH是肺高压（pulmonary hypertension，PH）的一个亚型，PH的临床分类对于理解PAH的诊断和治疗方法非常重要。目前，PH 的定义是：静息状态下、仰卧位，插入右心导管测量平均肺动脉压大于20mmHg。该定义不同于之前的25mmHg或更高的临界值，因为认识到与平均肺动脉压为20mmHg或更低的患者相比，平均肺动脉压为21-24mmHg的患者死亡率和住院率更高。

PH分为5组（图1A）。第1组PH（PAH）定义为平均肺动脉压＞20mmHg，肺动脉楔压≤15mmHg，肺血管阻力≥3个Wood单位；第2组，是与左心疾病相关的PH；第3组，与慢性阻塞性肺疾病或特发性肺纤维化和/或缺氧等肺疾病相关的PH；第4组疾病是肺动脉阻塞引起的PH，通常为慢性血栓栓塞性疾病；第5组是不明原因或多因素相关PH。因此，尽管所有PAH（本综述主题）归类为PH，但只有第1组PH视为PAH。

三、PAH的病理生理学

区分毛细血管前和毛细血管后异常导致的PH，对于理解PAH的病理生理学至关重要（图1B）。PH是指肺动脉压升高。正常情况下，右心室泵出的血液流经肺动脉和小动脉、肺毛细血管、肺小静脉和静脉，最终到达左心房。当肺动脉压升高是由于肺毛细血管近端的肺动

脉阻力增加所致时，存在毛细血管前型PH，并且表现为PAH。

PAH的病理生理学机制尚不清楚。血管病理学包括动脉中膜和内膜重塑、丛状病变和弹性膜碎裂（图1C）。血管重塑是指通过肥大或增生使血管壁增厚，导致肺血管阻力增加，随后平均肺动脉压增加。血管收缩是PAH的重要组成部分，然而血管收缩空间是肺血管重构的始发环节（刺激事件）还是它的并发症，尚不确定。最终毛细血管前动脉和小动脉被摧毁，导致PAH患者一氧化碳扩散能力（diffusing capacity for carbonmonoxide，DLCO）降低。因此，肺动脉重塑和血管收缩是PAH的治疗靶点。最初，右心室通过增加收缩力和心室壁厚度来代偿后负荷的增加。最终，右心室扩张并衰竭，如果不进行治疗，会由于右心衰而死亡。

四、PAH流行病学和患者特征

PAH很少见。法国注册登记研究（n=674，2002-2003年）报告年发病率约2.4例/100万人和15例/100万成人。美国REVEAL注册登记研究（n=2525，2006-2007年）是一项涉及54个中心的多中心前瞻性队列研究，报告年发病率为2.0例/100万人和10.6例/100万成人。

不同注册登记研究的患者特征也不同。与美国国立卫生研究院（NIH）1981年发起（n=187）的研究结果相比，REVEAL研究的PAH患者年龄更大（诊断时平均年龄分别为50.1岁[SD，14.4]和35岁[SD，15]），且女性患者更多（女性与男比例分别为4.07:1和1.7:1）。目前尚不确定这些差异是否代表PAH患者特征的时间变化，或者是否与诊断治疗意识增强相关。在进行针对性治疗之前，PAH确诊后的5年生存率为34%（NIH研究）。而最近数据显示，1年生存率约为61%（REVEAL注册登记研究）和64%（FRENCH注册登记研究）。

五、PAH的亚组

根据病理生理学、病因和对治疗的反应性，PAH进一步分为多个亚组。

特发性PAH（1.1组）

特发性PAH以前称为原发性PAH，其符合PAH的血流动力学标准，但与其他疾病过程无关，如胶原性血管病或肝脏疾病。根据REVEAL和FRENCH注册登记研究报道，特发性PAH的发病率分别为46%和39%。

遗传性PAH（1.2组）

遗传性PAH（或家族性PAH）约占PAH患者的6%-10%。骨形态发生蛋白受体-2基因（BMPR2）变异，占遗传性PAH的近75%，并且与常染色体显性/不完全外显性遗传模式相关。当进行基因分型时，初始诊断为特发性PAH的患者约25%存在BMPR2变异，这就强调了对遗传性或特发性PAH患者进行遗传询问的必要性。目前，在遗传性PAH患者中发现了大约15种其他变异体，包括遗传性出血性毛细血管