授课讲稿：自身免疫和自身免疫性疾病

自身免疫和自身免疫病（讲稿）

Autoimmunity and Autoimmunity Diseases

一概述

（一）自身免疫和自身免疫病的概念：自身免疫（autoimmunity）是指机体免疫系统对自身抗原产生免疫应答，产生自身抗体和/或自身致敏淋巴细胞的现象。自身免疫现象在正常人体内起着维持机体生理平衡的作用。

自身免疫现象：

•正常情况下维持机体生理自稳的作用。

•不同淋巴细胞间的相互识别，构成独特型免疫网络，亦属自身免疫现象，起免疫调节作用。

•自身MHC限制说明，对外来抗原的识别需以自身抗原识别为基础，不能识别自己，就不能识别异己。

自身混合淋巴细胞反应：( autilogous mixed lymphocytereaction,AMLR ) AMLR系统中，DR+细胞作为刺激细胞，CD4+自身反应T细胞作为应答细胞被刺激而分裂增值。表明：在无外来抗原刺激下T细胞能识别自身抗原而产生效应。对于维持免疫稳定，自身耐受有重要意义。

自身免疫病——是免疫系统对宿主自身抗原发生正性应答、造成其组织或器官的病理性损伤、影响其生理功能、并最终导致各种临床症状的状态。

自身免疫和自身免疫病的关系：1自身免疫引起疾病。2疾病引起自身免疫。3某些因素引起前两者。（二）自身免疫病的基本特征：

1 血液中测得高效价的自身抗体/致敏淋巴细胞。

2 自身抗体/致敏淋巴细胞作用于自身组织因起损伤或功能紊乱。

3 动物实验可复制出相似的病理模型。

确认自身免疫病的条件：

证实自身抗体或自身反应性T细胞的存在；

找到自身抗原；

用该自身抗原免疫动物能够诱发同样的自身免疫病；

通过被动转移实验证实抗体或者T细胞的致病能力。

（三）自身免疫病的分类：

1. 器官特异性自身免疫病：局限某特定器官，器官特异性抗原引起的免疫应答导致自身免疫病。

2. 非器官特异性自身免疫病：病变见于多种器官及结缔组织；又称结缔组织病或胶原病。

二、自身免疫病发病的相关因素

（一）自身抗原的出现：1. 隐蔽抗原的释放。2. 自身抗原改变。 3. 分子模拟。 4. 决定基扩展。（二）免疫系统异常

1. 淋巴细胞多克隆的非特异性活化：内因：淋巴细胞生长控制机制紊乱，如MRL-lpr小鼠为SLE

的动物模型，其FA S基因突变，FAS蛋白胞浆区无信号转导作用，不能诱导T细胞调亡。

外因：各种淋巴细胞的活化物质，如IL-2等细胞因子的应用及LPS和超抗原的作用。

2.辅助刺激因子表达异常: APC辅助刺激因子表达异常，刺激自身反应性T细胞，引发自身免疫病。3T-B 细胞之间的旁路活化

原因（1）病毒感染B细胞。

（2）来自细菌或病毒的超抗原。

（3）B细胞表面的MHC-II分子被修饰

4.免疫调节网络失调：Th1和Th2细胞功能紊乱：Th1细胞功能亢进促进器官特异性自身免疫病的发展，如IDDM等。Th2细胞功能亢进促进抗体介导的全身性自身免疫病发展，如SLE等。

5.病源微生物感染

三. 自身免疫病免疫损伤机制

发病机制主要为：Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅳ型超敏反应。

特点：1. 靶分子的多样性；2. 反应细胞的多样性3. 自身免疫应答包括初次应答和再次应答。

1. 自身抗体引起的细胞破坏: 抗体与细胞结合激活补体、调理吞噬、介导A DCC破坏细胞。如自身免疫性溶血性贫血、药物过敏性血细胞减少症。

2. 抗受体抗体与受体结合：刺激或阻断细胞的功能。如Graves 病、重症肌无力。

3. 抗细胞外成分自身抗体与相应的物质结合: 激活补体、调理吞噬作用杀伤破坏自身细胞。如肺出血肾炎综合征。

4. 自身抗体与自身抗原形成IC沉积局部: 活化补体引起组织、细胞损伤。如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎。

5. 自身反应性T细胞特异性杀伤作用及释放细胞因子引起组织、细胞损伤。如胰岛素依赖性糖尿病、多发性硬化症。

自身免疫耐受：

中枢免疫耐受：免疫耐受指免疫系统对抗原的生理性无反应状态，具有抗原特异性。自身免疫耐受是最常见的天然免疫受。天然免疫耐受的形成主要是未成熟T、B淋巴细胞经过克隆清除或阴性选择的结果。

外周免疫耐受：

发生在胸腺和骨髓中的阴性选择不能完全清除自身反应性淋巴细胞,这些淋巴细胞进入外周后成为

自身免疫潜能细胞。(potentially autoreactive lymphocytes, PAL)

自身免疫潜能细胞耐受机制的调控：

1.活性封闭：未活化的T细胞在没有共刺激因子的参与而结合MHC/抗原肽——进入无活性状态。

2. Th细胞控制的耐受；Th细胞辅助B细胞活化的条件是其TCR识别B细胞递呈的MHC/抗原肽，而T

细胞多处在耐受状态。

3. 活动范围的限制：表达L-选择素和CD45RA的未活化的自身免疫潜能细胞只能在淋巴和血液内循环。

4. 膜型抑制性分子的表达：T细胞活化后表达CTLA-4，与B7分子结合导致T细胞活化抑制。

5. 调节性T细胞：调节性（或抑制性）T细胞及抗独特型网络对PAL发挥调节作用。如CD4+ CD25 + T 细胞。

四. 自身免疫病举列

（一）系统性红斑狼疮( systemic lupus erythematopsus, SLE) SLE是典型的抗体介导的自身免疫病；其主要特点:多克隆淋巴细胞的非特异性活化；表现：关节疼痛、发热、面部红斑、血尿、蛋白尿、白细胞下降等。

（二）类风湿关节炎（Rheumatoid arthritis, RA）RA是以慢性进行性关节滑膜及关节软骨损坏为特征的炎症性疾病，血液中有高水平RF因子。早期关节肿胀、疼痛伴功能障碍，关节滑膜因炎症变的肥厚、皱褶及淋巴细胞浸润。晚期关节畸形。病毒或支原体感染，机体IgG分子变性转化为自身抗原，刺激产生抗变性IgG的自身抗体，形成免疫复合物。抗变性IgG的自身抗体是IgG或IgM —称为类风湿性因子。（rheumatoid factor RF）

（三）I 型糖尿病：（Insulin-dependent diabetes mellitus ,IDDM）自身反应性T细胞识别的靶抗原包括胰岛素、胰岛细胞膜蛋白等。患者胰岛有淋巴细胞浸润，胰岛细胞表面表达MHC- Ⅱ类分子。可检测出抗胰岛素、胰岛细胞的抗体。

（四）重症肌无力（myasthenia gravis, MA）神经肌肉系统疾病，自身抗体与乙酰胆碱受体结合，封闭和破坏受体。87%以上能检测出此抗体。

（六）桥本氏甲状腺炎Hashimoto’s thyroditis甲状腺功能底下，血清中可检测抗甲状腺球蛋白抗体和抗过氧化物酶抗体，有诊断意义。免疫病理；自身致敏的T细胞介导的免疫应答。

五治疗原则：

1抗炎药物：皮质激素、水扬酸制剂、淋巴因子及补体拮抗剂。

2免疫抑制剂：环胞素-A 506-FK 环磷酰胺、氨甲蝶呤、硫唑嘌呤等。

3免疫调节：（1）消除某些免疫活性细胞。（2）独特型抑制、抗体调控核心作用疫苗。

4 血浆置换。5对症处理。

复习思考题

1 为什么免疫系统对自身抗原处于免疫耐受？

2 自身免疫病的治疗手段以抗炎为主，治标不治本，能否根据所学免疫学知识，设计一套以治本

为目的自身免疫病的生物治疗方案？