重症肌无力

During development, the agrin/MuSK/RAPsyn pathway is responsible for clustering AChRs
Signal sequence 16-like domain
Cysteine'-rich domain
Kinase domain
agrin–MuSK–rapsyn–nACh receptor pathway:
agrin活化 MuSK 成双体并磷酸化→ Rapsyn 磷酸化→ AChR聚集 活化
抗肌肉特异性肌酶抗体 MuSKab
1960年 1960年 Simpson 青年女性多，新生儿有暂时性MG， 青年女性多，新生儿有暂时性MG MG，
主要由AChR-ab介导的自身免疫性疾病 主要由AChR-ab介导的自身免疫性疾病 AChR
历史和发病机制（3 历史和发病机制（3）
2000年 AChR-ab阴性患者出现抗MuSK抗体等其他抗体 2000年 AChR-ab阴性患者出现抗MuSK抗体等其他抗体， 阴性患者出现 抗体等其他抗体， 提示：MG可由非AChR的其他抗原所致 可由非AChR 提示：MG可由非AChR的其他抗原所致
免疫异常导致骨骼肌 免疫异常导致 骨骼肌 NMJ的 AChR 减少 伴 神经 骨骼肌NMJ 的 AChR减少 减少伴 肌肉传递障碍 自身免疫性疾病 传递障碍的 免疫性疾病。 肌肉传递障碍的自身免疫性疾病。
发病原因 病理改变 临床症状 辅助检查 诊断和鉴别诊断 治疗和护理 病程与预后
历史和发病机制（1 历史和发病机制（1）
肌肉特异性激酶 MuSK muscle specific kinase
酪氨酸激酶受体家族成员之一 突触后膜 胞外区、 胞外区、跨膜区和胞内区 胞外区：接受神经元分泌的Agrin 胞外区：接受 Agrin 的信息； Rapsyn与 的信息；和Rapsyn与AChR 复合体 相作用，启动AChR 相作用，启动AChR 在后膜的聚集 胞内区：启动 胞内区：启动AChR 的转录 作用： 作用：发育的必须成分
重症肌无力 Myasthenia Gravis
北京大学第一医院神经内科 高枫
神经肌肉接头(NMJ) 神经肌肉接头(NMJ)
神经与肌肉连接间的化学突 触，将冲动从神经末梢传递 到肌肉。 到肌肉。
能用乙酰胆碱酯酶 (acetylcholinesterase, AChE)染 AChE)染 色显示
Hale Waihona Puke 1 2 34Synapes)； 1、神经末梢(Nerve terminal)；2、突触间隙 (Synapes)；3、肌纤维表面的突触后膜 神经末梢(Nerve terminal)； memberane);4、肌原纤维（myofilament） (Postsynaptic memberane);4、肌原纤维（myofilament）
眼外肌最易受累
连续活动最多，运动单位有最少AChR。80％为单神经支配（SIFs）， AChR。 连续活动最多，运动单位有最少AChR 80％为单神经支配（SIFs）， 其余20％为特有的多神经支配肌纤维(MIFs)。 其余20％为特有的多神经支配肌纤维(MIFs)。 SIFs收缩速度快、耐疲劳性强，但突触后膜皱褶少，AChR和钠离子 SIFs收缩速度快、耐疲劳性强，但突触后膜皱褶少，AChR和钠离子 收缩速度快 通道量少，接受神经刺激的激活频率100-600Hz（骨骼肌仅为5Hz通道量少，接受神经刺激的激活频率100-600Hz（骨骼肌仅为5Hz150Hz），产生的终板电位和所需产生的动作电位之间存在较大差距， 150Hz），产生的终板电位和所需产生的动作电位之间存在较大差距， ），产生的终板电位和所需产生的动作电位之间存在较大差距 安全系数（SF， 致安全系数（SF，神经冲动所致的终板电位与肌肉运动所须的动作 电位的差值）降低，易疲劳。 电位的差值）降低，易疲劳。 MIFs终板电位很小，突触后膜对去极化降低更为敏感。 MIFs终板电位很小，突触后膜对去极化降低更为敏感。 终板电位很小 除提上睑肌外眼外肌NMJ表达胚胎型AChR。 细胞对ε 除提上睑肌外眼外肌NMJ表达胚胎型AChR。T 细胞对ε的应答非常 表达胚胎型 应答很强，这可能与眼外肌首先受累有关。但提上睑肌是ε 弱，对γ应答很强，这可能与眼外肌首先受累有关。但提上睑肌是ε 型的，不能单用胚胎型来解释其易患性。 型的，不能单用胚胎型来解释其易患性。约 50% 眼肌型患者血 AChR-Ab阴性 但其AChR数可减少 AChR-Ab阴性，但其AChR数可减少80%。 阴性， 数可减少80%。
AChR 抗体致病的可能机制
竞争性阻断ACh AChR的结合 竞争性阻断ACh与AChR的结合 ACh与 加速AChR 降解( 加速AChR 降解(快2－3倍） 抗体引起的补体介导的突触后膜溶解作用 抗体引起的补体介导的突触后膜溶解作用 不同的抗体有不同的特性，具有高浓度抗体而症状轻的人，抗体可 不同的抗体有不同的特性，具有高浓度抗体而症状轻的人， 能只影响突触传递或AChR更换率 更换率， 能只影响突触传递或AChR更换率，而有些低浓度抗体有较重的症 该抗体能有效影响AChR的功能及更换率 的功能及更换率。 状，该抗体能有效影响AChR的功能及更换率。 AChR数 AChR数↓和AChR抗体的竞争→终板电位波幅不足→不能产生动作电位 AChR抗体的竞争 终板电位波幅不足→ 抗体的竞争→ 终板处传递阻断； → 终板处传递阻断； 许多终板处传递阻断→ 肌肉收缩力↓ 许多终板处传递阻断→ 肌肉收缩力↓。
历史和发病机制（2 历史和发病机制（2）
1901年 1901年 Laquer 和 Weigert 提出：和自身免疫相关。 自身免疫相关 相关。 1973年 Patrick和 1973年 Patrick 和 Lindstrom 电鳗的 电 器官 免疫家兔 电鳗的 器官免疫家兔 产生肌无力。 1973, 180: 871) 产生肌无力。(Science, 1973, 180: 871) 1973年 Fambrough等证实 1973年 Fambrough等证实 后膜 AChR数量明显减少。 AChR数量明显减少。 数量明显减少 1973－ 1973－87年 Engle等建立了动物模型 Engle等建立了 等建立了动物模型 与胸腺瘤有关
40-70%的SNMG 患者血清中可检测到MuSKab 40-70%的 患者血清中可检测到 中可检测到MuSKab 肌联蛋白（Agrin）存在时MuSKab可抑制AChR的聚集 可抑制AChR的聚集 肌联蛋白（Agrin）存在时MuSKab可抑制 MuSKab阳性 MuSKab阳性MG的NMJ处运动终板形态学改变较AChRab 阳性MG的NMJ处运动终板形态学改变较 处运动终板形态学改变较AChRab 阳性MG少见 MuSKab可能通过非补体介导的机制致病 少见， 可能通过非补体介导的机制致病。 阳性MG少见，MuSKab可能通过非补体介导的机制致病。 AChR ab阳性的患者（SPMG）的血清IgG 不能与MuSK结合。 ab阳性的患者 SPMG）的血清IgG 不能与MuSK结合。 阳性的患者（ MuSK结合 据血清学可将MG分为 种亚型：AChRab阳性 据血清学可将MG分为3种亚型：AChRab阳性 分为3 AChRab和 AChRab和Tintin ab均阳性 ab均阳性 MuSK ab阳性而AChRab阴性 ab阳性而 阳性而AChRab阴性
15-20% 15-20%（5-30%）患者血清中未检测到抗AChR-ab。 30%）患者血清中未检测到抗AChR ab。 AChR临床表现与AChR抗体阳性的患者相似； 临床表现与AChR抗体阳性的患者相似；对免疫抑制剂治 AChR抗体阳性的患者相似 疗亦敏感；给小鼠注射SNMG 患者的血清或IgG 疗亦敏感；给小鼠注射SNMG 患者的血清或IgG 亦能复制 模型。 出MG 模型。 其他抗体介导的免疫病 与细胞表面的其他分子结合而间接影响AChR 功能。 与细胞表面的其他分子结合而间接影响AChR 功能。
乙酰胆碱受体
acetylcholine recepter, AChR
神经递质介导的离子通道 受体 筒状结构的阳离子（ 筒状结构的阳离子（Ca2+ ， K+ 等）通道 5个同源亚基 异聚体跨膜蛋白，胞外区、 异聚体跨膜蛋白，胞外区、 跨膜区、 跨膜区、胞内区 亚类：胎儿型 α2βγδ； 亚类： 成人型 α2βεδ
Nerve terminal
VGKC
Acetylcholine
VGCC
MuSK
AChR
Muscle fibre
AChR antibodies lead to loss of AChR in myasthenia gravis
抗AChR抗体阴性的重症肌无力 AChR抗体阴性的重症肌无力
seronegative MG , SNMG
乙酰胆碱受体
Ach结合位点：两个， Ach结合位点：两个， 结合位点 α与γ和α与δ之间 主要免疫区（MIR）： 主要免疫区（MIR）： 亚基的aa66 α亚基的aa66 -76 α－bungarotoxin 银环蛇毒素）： ）：特 （银环蛇毒素）：特 异且不可逆与AChR AChR结 异且不可逆与AChR结 合
1672年 1672年 Willis 首次描述一位有构音障碍的妇女 首次描述一位有构音障碍的妇女 1877年 1877年 Wilks 延髓不受累，区别于其它类型球麻痹 延髓不受累， 1878年 1878年 Erb 无解剖病变的球麻痹 1893年 1893年 Goldflam 肌疲劳现象是主要临床特点 称为 Erb-Goldflam syndrome Erb1895年 1895年 Jolly 重复刺激运动神经产生肌疲劳 重复刺激运动神经产生肌疲劳－肌无力反应 刺激运动神经产生肌疲劳－ 命名为 myasthenia gravis 应用毒扁豆碱治疗
突触间隙：宽20~50nm, 含胆碱脂酶 突触间隙 突触后膜：AchR，与两个Ach结合→后膜的电位改变→ 终板电位。 突触后膜
receptor-aggregating protein at the synapse
Myasthenia Gravis(MG)
my: my: muscle asthenia: weakness asthenia: gravis: gravis: severe
Targets for pathogenic antibodies at the neuromuscular junction
Nerve terminal
VGKC VGCC
Acetylcholine
AChR
Muscle fibre
AChR in myasthenia gravis
Targets for antibodies at the neuromuscular junction
抗AChR抗体产生的原因：胸腺异常
约90%患者并发胸腺异常； 90%患者并发胸腺异常； 胸腺切除有效； 胸腺切除有效； 胸腺含肌样细胞 表面的AChR 抗原性， 胸腺含肌样细胞，表面的AChR有抗原性，且有胎儿型 肌样细胞， AChR有 胸腺增生： 胸腺增生：其B细胞能合成AChR抗体，T细胞对AChR有特异性 细胞能合成AChR抗体， 细胞对AChR AChR抗体 AChR有特异性 胸腺瘤：AChR表达在肿瘤上皮 表达在肿瘤上皮， 细胞对AChR致敏， AChR致敏 胸腺瘤：AChR表达在肿瘤上皮，使T细胞对AChR致敏，到外周 后启动体液免疫
自身抗体导致 自身抗体导致 NMJ 突触后膜的 AChR 破坏， 突触后膜的 破坏， 的信息传递障碍， 造成 NMJ 的信息传递障碍，导致肌无力的 发生
抗AChR抗体产生的原因：不清
病毒感染： 病毒感染：分子模拟
AChR 病毒
遗传因素： 遗传因素：
和某类HLA亚型相关， HLA亚型相关， 亚型相关 病人健康的家族成员 病人健康的家族成员存在电生理和免疫的异常。 健康的家族成员存在电生理和免疫的异常