《创新药物开发中CMC早期研究内容和申报要求》第1课

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Commercial
Market
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供 仅
培 次 本
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Develop the processes for API and drug product and testing methods Identify a physical form (a polymorph) for development Demonstrating the stability of the drug under a set of storage conditions Manufacturing, releasing, packaging, labeling clinical suppliers Optimizing the processes and methods Partially validating the processes and methods
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B. Process Chemistry and API (Active 者 违 Pharmaceutical Ingredients)
。 究 必
供 仅
培 次 本
使 训
勿 请 ， 用
， 传 外
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Once the project is selected the whole project (company) is waiting for API 。 究 必 • Most of studies for IND enabling requires API, 者 违 particularly tox studies ， • All are on critical timeline 外传 勿 • Requirements on quantity and quality are 请 ， specific 用 使 训 • The stake and pressure is high 培 次 本 供 仅
CONFIDENTIAL
使 训
勿 请 ， 用
者 违 ， 传 外
。 究 必
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Chemistry, Manufacturing, and Control 。 究 必 • Two steps are involved 者 违 – API ， 传 – Drug product 外 • Quality control is key 请勿 ， – Specific requirements by regulatory agencies 用 使 训 培 次 本 供 仅
仅
者 违 CMC Studies in Early Drug ， 传 外 Development 勿 请 ， 用 使 训 培 次 本 供
。 究 必
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Course structure
• Early drug development and CMC (1 hour) 者 违 • Process development and API production (4 ， 传 hour) 外 勿 • Analytical development and drug quality for 请 ， API (1.5 hour) 用 使 训 • Formulation design and studies (2 hour) 培 次 • Analytical development and drug quality for 本 供 drug product (1.5 hour) 仅
。 究 必
供 仅
培 次 本
使 训
， 用
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Drug manufacturing is heavily regulated 。 • GMP is a system for ensuring that products are 必究 者 consistently produced and controlled according to 违 quality standards. It covers all aspects of manufacturing ， 传 – Quality management 外 – Facility 勿 请 – Drug manufacturing ， – Drug testing 用 – Warehouse 训使 – Packaging培 and labeling 次 • Pharmaceutical product that is not manufactured under 本 供 GMP is deemed to be adulterated 仅
。 究 必
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Today’s agenda
• Early drug development and CMC (1 hour) 者 违 • Process development and API production (75 ， 传 min) 外 勿 • Q&A (15 min) 请
使 训
勿 请 ， 用
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Continuing to optimize processes and methods Demonstrating processes reproducible, scalable, and reliable Finalizing processes and methods Validating processes and methods Registration stability data Deciding on commercial site Technology transfer to commercial site
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CMC activities at different stages
First in Human
Speed
Proof-of-Concept
Rapid, cost efficient, parallel indications
Registration
Speed to registration
者 违 ， 传 外
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Supplier selection and qualification Vendor qualification if CMO is used Quality agreement GMP quality system Facility qualification Lab equipment qualification Preparing regulatory inspection Stay in the GMP status all time
供 仅
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使 训
勿 请 ， 用
者 违 ， 传 外
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。 究 必
Drug substance (Active Pharmaceutical Ingredient)
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Drug product (Tablet or Capsule)
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What CMC can contribute
。 பைடு நூலகம் 必
供 仅
培 次 本
使 训
， 用
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A. Early drug development and CMC 者
供 仅
培 次 本
使 训
勿 请 ， 用
违 ， 传 外
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供 仅
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勿 请 ， 用
者 违 ， 传 外
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CONFIDENTIAL
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What do we expect from drugs
• Safe • Efficacious • High quality
仅
part 供of drug development
培 Effective impurity control is an important 次 本
。 究 必
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Process
• Need to have a process to produce material 者 with desired quality and quantity 违 ， 传 • Can evolve during development, but must 外 meet project needs 请勿 ， • Cost, safety etc. could be factors 用 使 训 • Time is king
者 – Methods for the production 违 ， – Testing methods 传 外 – Quality standards are met 勿 请 • Knowledge for regulatory submission ， – IND filing 使用 训 • IP 培 次 – New solid form 本 供 仅 – New formulation or methods
• Materials for animal and human studies
。 究 必
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Materials needed for early development
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API and formulation for animal tox studies 者 违 API for formulation and method ， development 传 API and drug product for stability testing 外 勿 API and drug product 请 for phase 1 studies
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How a product is developed
• • • Processes and methods are developed Drug manufacturing is under GMP Supply chain can be very complex
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Starting materials
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IND requirements
• 1.1原料药信息 者 • 1.1.1生产厂商 违 ， 应递交原料药生产厂商（包括生产、检 传 验）的完整地址。 外 勿 • 1.1.2制备工艺 请 ， 应提供原料药制备工艺资料，包括反应流 用 使 程图，注明工艺中使用的试剂、溶剂和催化剂 训 等。对于采用发酵工艺、提取工艺制备以及多 培 肽、小分子核酸药物等，需要提供更多的制备工 次 本 艺信息。对于无菌原料药需提供灭菌 / 除菌工艺 供 和无菌保证措施。 仅
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Two stake holders
• Company
– Speed – Cost – Company reputation
使 – Patient safety 训 培 – Scientific rationale 次 本 供 仅
• FDA
勿 请 ， 用
者 违 ， 传 外
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What concerns regulatory agency
• Protect patients safety!
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者 违 – Impurity profile and characterization ， – Suitability of test methods 外传 勿 – Drug stability 请 – Genotoxicity 用， 使 训 培 次 本 供
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供 仅
培 次 本
使 训
， 用
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IND document
• 新药I期临床试验申请技术指南, issued in 者 违 January 2018 ， • Requirements are listed 外传 勿 • Will discuss in details 请 later
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IND
• 1.1.3结构确证 者 违 应提供结构确证使用的方法、图谱及简 ， 要的结构解析总结。 传 外 勿 • 1.1.4理化性质 请 ， 应列出已研究的可能与制剂性能相关的 用 使 原料药的晶型、溶解度、渗透性、粒度等关 训 键理化特性。 培 次 如可能，列明不同介质（如不同pH）中 本 供 的具体溶解度数据。 仅