抗菌药研究的新进展

• 20世纪80年代开始应用的亚胺培南
(imipenem)是临床评价最高的品种之一, 但在体内易受肾脱氢肽酶(DHP-1)降解,需 与该酶的抑制剂西司他丁(cilastatin)合用, 半衰期也较短。
• 20世纪90年代上市的新碳青霉烯有2种,
完成临床评价待批上市的1种。
这类抗生素现存问题主要有: • (1)有的品种对肾脱氢肽酶I(DHP-1)不稳 定,如亚胺培南需与酶抑制剂合用; • (2)有的品种有中枢神经毒性,用亚胺培 南治疗小儿脑膜炎21例,有7例发生痉挛 (33%),美罗培南、头孢他啶仅为3%。 发生机制是部分结构与GABA相似; • (3)排泄速度快,半衰期短,都在1h以内,重 症需1日给药3或4次,不方便; • (4)可被碳青霉烯酶(属B型β内酰胺酶)分 解,近年报道铜绿假单胞菌、沙雷氏菌、 脆弱拟杆菌等产生的金属内酰胺酶亦可 形成耐药性。
九、其他抗生素 1、糖肽类抗生素 近年来,由于临床迫切需要,很重视寻找抗ＭＲＳ Ａ、耐万古霉素肠球菌(ＶＲＥ：vancomycin resistant enterococcus)和耐青霉素肺炎球菌(Ｐ ＲＳＰ：penicillin resistant Streptococcus pneumoniae)的抗生素。正研究中的有: ＭＤＬ-63246对ＶＲＥ、耐替考拉宁肠球菌有中 等程度的抗菌作用,ＭＩＣ50为0.3～1.0ｇ/ｍｌ。 消除替考拉宁的糖,置换上2个氨基酸的ＭＤＬ 63166增大水溶性。 ＬＹ 333328的ｔ1/2较长,ＡＵＣ比万古霉素大10 倍,对ＶＲＥ与ＰＲＳＰ有较强活性。
• 2、大力发展口服头孢菌素:E-1101、
LB-10827、S-1090和前药型的HR916、KY-020、SC-004、SPD-135、 Ro41-3399等不仅口服吸收好,半衰期 也有延长。
• 3、探索具有双重作用的头孢菌素：
连接头孢菌素与作用机制不同的喹 诺酮类抗菌药，以期扩展抗菌谱， 增强抗菌活性和改善药代动力学性 能，报告的化台物有10余种。
七、大环内酯类抗生素 八十年代：阿齐霉素、罗红霉素 九十年代：克拉霉素、地红霉素 抗菌活性均与红霉素基本相同，但对 酸稳定，改善了药代动力学性质，增 强了疗效。
研究动向是改善耐药性。
值得注意的品种： 1、酮内酯(Ketolides)： 酮内酯类3位为酮基的新十四元大环内酯,对 过去的大环内酯耐药菌有较好的作用,且扩大 了抗菌谱,如ＨＭＲ3004、ＨＭＲ3647和Ａ ＢＴ-773等,这类化合物尤其对呼吸道致病菌 有效。其抗菌谱包括革兰氏阳性菌、革兰氏 阴性菌、非典型菌(军团菌、支原体、衣原体) 等,其中ＡＢＴ-773对外排型的和质粒介导型 的大环内酯耐药菌亦有高度抗菌活性,ＨＭＲ 3647作为酮内酯类抗生素中开发成功的第一 种药物即将上市,其英文名称为Telithromycin.
研究方向
• (1)增强抗铜绿假单胞菌活性: • (2)增强抗MRSA活性: • (3)改善体内动态,延长半衰期: • (4)发展口服品种: • (5)探索具有双重作用的碳青霍烯：如
Ro—25—0993等。
三、青霉烯类抗生素
• 1975年Woodward等基于青霉素与头孢菌
素融合的概念,向青霉素骨架中引入双键, 增大β-内酰胺环的反应性,以提高抗菌活性 的设想,设计了青霉烯。初期的化合物如6苯氧乙酰氨基青霉烯酸等因反应性高,极不 稳定,与预期相反,未显示出良好活性。 1976年发现碳青霉烯硫霉素之后,受其构 效关系研究的启迪,以反式羟乙基代替6-酰 氨基,既保持了青霉烯酰胺环的反应性,又 改善了稳定性,从而建立了青霉烯类抗生素 的基础。
• 表1所列前5种为注射用头孢菌素,头孢地秦 •
性能属第三代,能增强巨噬细胞与粒细胞吞噬 功能,有协同杀菌作用为其特征。 头孢匹罗、头孢吡肟、头孢唑兰与头孢瑟利 4种为第四代头孢菌素, 对染色体介导的和部 分质粒介导的β-内酰胺酶稳定,因而对革兰氏 阳性菌、阴性菌、厌氧菌显示广谱抗菌活性。 与以往的第三代品种相比,增强了抗革兰氏阳 性菌活性,特别对链球菌、肺炎链球菌等有很 强的活性,头孢匹罗和头孢唑兰对一般头孢菌 素不敏感的粪链球菌亦有较强作用,头孢瑟利 还有较强的抗MRSA活性。
四、β-内酰胺酶抑制剂与其制剂
克拉维酸 舒巴坦
九十年代上市：他唑巴坦
五、β-内酰胺增强剂 最近发现β 内酰胺增强剂。Microcide 科学家报道的ＭＣ 270252、ＭＣ 220616与β-内酰胺并用可使ＭＲＳＡ 的ＭＩＣ下降500倍,见表4,但对任何 非β 内酰胺类抗菌药均无增效作用。
六、具有其他药理活性的β-内酰胺 近年发现:若干氧青霉烷类化合物如 抗生素Ｇ-0069、苄基棒丝氨酸等具 有强力抗癌作用;单环内酰胺ＹＭ14673等具有促甲状腺素释放激素作 用。故亦可望在β 内酰胺化合物中,探 索出抗菌以外的新用途。
•
• 青霉烯与碳青霉烯相似,抗菌谱广、抗
菌活性强。对β-内酰胺酶稳定,对超广 谱β-内酰胺酶产生菌、柠檬酸杆菌、 肠球菌与厌氧菌等也有良好作用,但可 被嗜麦芽黄单胞菌的金属头孢菌素酶 L1分解。青霉烯对β-内酰胺酶有抑制 作用。化学性质不如碳青霉烯稳定,且 在体内易代谢产生低分子硫化物,有恶 臭。经过长时间探索,1997年始有 fropenem上市,完成临床评价的还有 两种,见表3。
主要研究动向
• 1、提高抗革兰氏阳性菌、铜绿假单
胞菌与厌氧菌活性,寻找新一代头孢菌 素: • 1）、对革兰氏阳性与阴性菌都有良 好活性的新头孢菌素有:cefolidin(E1040)抗铜绿假单胞菌活性比头孢他 啶强4倍,对其他革兰氏阳性与阴性菌 活性与头孢他啶相似。还有若干在3 位上带有季铵盐部分结构的头孢菌素 如ceflurenam(E-1077),CP-6679,DQ2556,FK-0Leabharlann Baidu1,FK-518,Ro25-6833,YM0221,YM-40220等;
2、甘氨四环素(glycylcyclin)是向四环素 类的9 位导人二甲基甘氨酰基氨基的 一系列化合物, 如二甲基甘氨酰氨基去甲去氧四环素 (ＤＭＧ-ＤＭＤＯＣ)与二甲基甘氨酰 氨基米诺环素(ＤＭＧ-ＭＩＮＯ)可以 完全解除使四环素耐药的3种基因的作 用,与四环素无交叉耐药性,对耐甲氧西 林金葡菌(ＭＲＳＡ)亦有效。
5、脱水内酯类 在Ｃ2-Ｃ3间引入双键的Ａ-179461活 性低于RＵ004,但Ａ-185685和Ａ197800活性高于ＲＵ004,且对ＭＬＳＣ型耐药菌有效。
八、四环素类抗生素 四环素类抗生素应用广泛,存在的主 要问题是耐药性。克服耐药性的研究 长期未见进展，进入90年代之后,出现 2个值得注意的新苗头: 1、放线菌Dactylosporangium 产生的大 器环素(dactycyclin) 在6 位上连有糖, 抗菌谱、抗菌活性与四环素相似,但对 大部分四环素耐药菌有效。
2、酰内酯（acylides）： 3位脱去糖后羟基被酰化的大环 内酯,ＴＥＡ-0769抗金葡菌活性 比克拉霉素强2倍,抗粪球菌比克 拉霉素强16倍,体内动态也优于克 拉霉素。ＦＭＡ-199与ＦＭＡ481对红霉素耐药的肺炎链球菌具 有优异的抗菌活性,与ＨＭＲ3647相似。
3、氮内酯(azilides) Ｌ-701103与阿齐霉素结构相似, 对酸比阿齐霉素稳定,抗克雷伯氏 肺炎杆菌菌作用亦有增强;
(2)探索注射用青霉烯: 硫培南(sulopenem,CP-70429)对金葡 球菌、表葡球菌、化脓性链球菌、肠 球菌等的活性优于亚胺培南,对厌氧菌 亦有较强作用。 (3)探索具有双重作用的青霉烯： R-25-0447是青霉烯与氟罗沙里相连 的化合物，对MRSA、大肠杆菌、阴沟 肠杆窝、绿脓杆菌、脆弱类杆菌等有 较强的抗菌活性。
二、碳青霉烯类抗生素
碳青霉烯类抗生素是抗菌谱最广的一 类β-内酰胺,抗菌活性强,对革兰氏阴 性菌的作用点为PBP2与3,对革兰氏阳 性菌为PBP1与2,对铜绿假单胞菌外膜 的透过性大,最低抑菌浓度(MIC)与最 低杀菌浓度(MBC)非常接近,对革兰氏 阴性菌有一定抗生素后效应(PAE),与 第三代头孢菌素无交叉耐药性,对多数 β-内酰胺酶稳定。
一、头孢菌素
• 20世纪90年代以前,头孢菌素已由第一
代发展到第三代,抗菌谱陆续扩展,对 β-内酰胺酶的稳定性明显增强,各国使 用的主要品种已有40余种。90年代上 市的新头孢菌素共14种,按其性能,属 于第三、四代的品种有11种,包括注射 剂5种与口服剂6种。属于第二代的1 种,第一代的2种,均为口服药。
3、恶唑啉酮类（oxazolidinanes）抗菌药研究 为探索抗MRSA与VRE等革兰阳性耐药菌的药物， 以DuP－721与DUP－105为先导物，参考喹诺酮 类药物结构修饰经验，导入氟、哌嗪、吗琳等基 团，台成了linezolid（U-100766）、U—100592、 U－100480等一系列新化合物。 已发现活性更强和对革兰阴性杆菌也有作用的化 合物，如PUN一172576、PUN－176665、 PUN －176723、PUN一1769689、PUN一1790049、 PUN—179954以及吡嗪并吲哚或恶嗪并吲哚取代 的新恶唑啉酮等。
• 2）、抗革兰氏阳性菌 • 包括对耐甲氧西林金葡球菌(Methicillin
resistant Staphylococcus aureus,MRSA)与 肠球菌的活性有所增强的有MC-2306、MC2331、RWJ-54428(MC-02479)、OPC20000、TOC-39等; • 3）、抗铜绿假单胞菌活性有所增强的有 BRL-41897A、GR-69153与AM-1732、MT0703-S等10余种在侧链上带有儿茶酚和羟 基吡啶酮结构的化合物可经由铁传导体系 介导,通过铜绿假单胞菌外膜,对鲍林蛋白变 异的耐亚胺培南铜绿假单胞菌也有作用。
2、链阳菌素类抗生素 近来重新对早年发现的抗Ｇ+菌活 性很强的抗生素———链阳菌素 (streptogramin)进行了研究,从中演 化出的ＲＰ 59500是quinapristin (Ｐ Ｒ-57669)与dalfopristin (ＰＲ 54476) 3∶7的合剂,两者混合水溶性 增大,可注射使用。ＲＰＲ-106972对 ＭＲＳＡ、ＰＲＳＰ的ＭＩＣ90为 1μｇ/ｍｌ,可口服。
抗菌药研究的新进展
• 九十年代各国首次应用的抗细菌
抗生素共24种，其中有头孢菌素 14种，碳青霉烯2种，青霉烯1种， β一内酰胺酶抑制剂与其制剂1种， 氨基糖苷、大环内酯与安莎类抗 生索各2种。新上市的合成抗菌药 共10种，包括喹诺酮类化合物9种 和二氢叶酸还原酶抑制剂1种。还 有一批颇具特色的新抗菌药正在 研究开发中。
4、氨基甲酸酯类： 14与15元大环内酯4′氨基甲酸酯对呼 吸道革兰氏阳性菌与革兰氏阴性菌有 较强的活性,包括大环内酯耐药性肺 炎球菌。ＣＰ-544372对各种革兰氏 阳性耐药菌体外活性与ＨＭＲ-3647 相同,动物试验结果优于ＨＭＲ-3647, 血药浓度高,半衰期长(6.5ｈ),一天给 药1次,可维持与酮内酯相同的血药浓 度。
当前研究主要动向是:
(1)继续探索稳定的化合物: • 利替培南酯(ritipe-nem acexil,FC/TA891)已完成临床评价,抗菌活性与 fropenem相似,抗需氧性与厌氧性革兰 氏阳性菌(包括肠球菌)与阴性菌活性 强,对铜绿假单胞菌亦无效。对青霉素 酶、头孢菌素酶、羟亚胺头孢菌素酶 (CXase I)稳定,可被CXase II分解。
• 头孢替安酯性能属第二代,在体内转变
为头孢替安而发挥作用。头孢丙烯属 第一代,结构与头孢羟氨苄相似,其3位 不连甲基而代之以丙烯基,改进了抗革 兰氏阳性菌活性,口服吸收优于头孢克 洛,且不受进食影响。 • 氯碳头孢是用碳取代头孢克洛主核中 的硫原子,为第一个临床应用的碳头孢 烯,性能属第一代,抗菌谱与抗菌活性 与头孢克洛基本相同,但抗嗜血杆菌与 消化链球菌属的活性优于头孢克洛,血 药浓度与尿中排泄率亦高于头孢克洛。
• 口服品种中的前6种为第三代头孢菌素。
头孢地尼抗革兰氏阳性菌活性优于头孢 克洛,对肠球菌亦有中等程度的抗菌作 用。头孢布烯对化脓性链球菌、肺炎球 菌等革兰氏阳性菌活性不如头孢克洛, 两者抗革兰氏阴性菌活性均与头孢克肟 相似。口服吸收率高于头孢克洛,但受 进食影响。头孢泊肟酯、头孢他美酯、 头孢托仑酯与头孢卡品酯为酯型前药, 口服后在体内迅速水解成原药,Tmax为 2～3h,T1/2依次为1.8、2.7、1.17与 1.12h,餐后吸收优于空腹口服。