喹诺酮类抗菌药研究进展

喹诺酮类抗菌药研究进展

摘要：综述了喹诺酮类抗菌药的作用机制、耐药机制、分类及应用、不良反应等，同时介绍了喹诺酮类抗菌药物的未来发展方向。

关键词：喹诺酮类，抗菌药，耐药性，不良反应，感染

喹诺酮类抗菌药，又称吡酮酸类抗菌药(Pyridonecarboxylic acids antibacterial agents)，自1962年美国Sterling-winthrop研究所Lesher等发现第一个喹诺酮类抗菌药萘啶酸以来，这种合成抗菌药逐渐引起了世界各国的重视，成为仅次于头孢菌素的抗菌药物。喹诺酮类抗菌药是一种广谱、高效的抗菌药物，具有良好的药代动力学特性，生物利用度高、半衰期长、组织分布广[1]，在临床上具有广泛地应用，对于治疗尿路感染、呼吸道感染、腹腔感染等感染性疾病有较好的效果。

一、作用机制

1.结构与构效关系

喹诺酮类的母核为4-喹诺酮，如图1所示，A环是抗菌作用必需结构，B环可以是苯环、毗啶环、嘧啶环等，在其第1，3，6，7，8等位引入不同基团即形成本类的各种药物。3

位处为抗菌作用必需的基本结构；1 位处结构改造可增强抗菌作用；6位取代对活性影响很重要，引入氟可增强抗阴性菌作用、增强抗阳性球菌菌谱；7位引入取代基可明显增强活性，引进哌嗪环为抗绿脓杆菌的有效部位；8位引入氟或氯，可降低最低抑菌浓度，提高肠道吸收，延长半衰期，但F取代光毒性增加；甲氧基取代抗厌氧菌活性增加。[2-4]

图1喹诺酮类药物母核结构

2.抗菌机理

喹诺酮类抗菌药通过抑制细菌DNA合成而起抗菌作用。它的作用靶位有2个，分别为DNA旋转酶（gyrase）及拓扑异构酶Ⅳ。DNA旋转酶的作用是使DNA形成螺旋，对于细菌的复制，转录和修复起决定作用；拓扑异构酶Ⅳ的作用是催化DNA链的断裂和结合，从而控制DNA的拓扑状态，在细菌细胞壁的分裂中对染色体的分裂起决定作用[5]。喹诺酮类药物通过抑制这两种酶，使细菌DNA无法进行正常的复制，使细菌不能进行分裂从而发挥

抗菌作用。

二、耐药机制

随着喹诺酮类抗菌药的广泛应用，细菌对此类药物的耐药性呈蔓延趋势，耐药细菌种类不断增多，耐药程度也日趋加重[6]。细菌获喹诺酮类药物耐药的机制主要五点：[7-9]

1.质粒介导耐药。质粒中的gnr基因编码的蛋白可与DNA旋转酶及拓扑异构酶Ⅳ结合，这对喹诺酮类作用靶位具有保护作用，使细菌呈现一定程度的耐药性。

2.喹诺酮类药物作用靶位的变异。药物作用的靶酶或靶位点的突变即细菌DNA螺旋酶和拓扑异构酶Ⅳ的改变。

3.细胞膜通透性改变。由于喹诺酮类药物的作用靶点都存在于菌体内，因此药物必须进入菌体内才会发挥抗菌效力。细菌通过改变外膜的一种蛋白而改变胞膜的通透性以减少喹诺酮类药物进入。

4.主动外排增强。当环境中某些物质较长期或反复存在时，导致具有外排泵功能的基因产物增加而导致药物在菌体内的蓄积量减少而引起耐药。

5.抗菌药物剂量、疗程不足。荆鹏伟等经过实验证实，在抗菌药物的长期选择性压力下，可诱导大肠埃希菌产生获得性耐药。该实验同时证实了大肠埃希菌可在长期低剂量接触抗菌药物后产生耐药性变异。

三、分类及临床应用

1.第一代喹诺酮类抗菌药

第一代喹诺酮类药物以萘啶酸和西诺沙星为代表，对部分革兰氏阴性杆菌如大肠杆菌、痢疾杆菌、克雷白杆菌及部分变形杆菌等有抗菌作用。因其抗菌谱窄，抗菌作用弱，且血药浓度低，仅用于非复杂性尿路感染，而且西诺沙星和萘啶酸的用药次数多、剂量大，且很容易出现耐药性。第一代喹诺酮类抗菌药物疗效差且不良反应多，现已被淘汰。[10]

2.第二代喹诺酮类抗菌药

第二代喹诺酮类抗菌药以吡哌酸为代表。其抗菌性能较第一代有所改进，生物利用度较低，抗菌谱仅限于革兰氏阴性杆菌，且抗菌作用中等，血浓度及组织浓度较低，仅能用于尿路及肠道感染，也逐步被淘汰。[1]

3.第三代喹诺酮类抗菌药

第三代喹诺酮类有依诺沙星、洛美沙星、诺氟沙星、氧氟沙星和环丙沙星等。其抗菌性能较第二代有所改进，其药效学和活性决定了它们对革兰氏阴性菌的抗菌谱更宽、活性更强，而且对某些革兰氏阳性菌具有临界活性，主要用于治疗复杂性尿道感染、前列腺炎、皮肤和

软组织感染等格兰阴性细菌感染。[10-11]

4.第四代喹诺酮类抗菌药

第四代喹诺酮类药物在第三代基础上扩大了对革兰氏阳性菌和典型病原体的抗菌谱和抗菌活性，与前三代相比，其抗菌活性、抗菌范围、药动学性质均有了明显改善，对厌氧菌具有很强的活性，可广泛用于治疗各系统感染。主要有左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星和司帕沙星等。其中加替沙星、莫西沙星对肺炎链球菌具有优秀活性，故可主要用于治疗呼吸道感染。司帕沙星对大多数革兰阴性菌的抗菌活性与环丙沙星相似，对MRSA的抗菌活性是氧氟沙星、氟罗沙星和诺氟沙星的2～8倍，对厌氧菌的抗菌活性也较环丙沙星强。[12] 四、不良反应

由于具有广谱、高效、良好的生物利用度、使用方便以及价廉等特点，喹诺酮类抗菌药已成为一大类广泛应用于临床的抗感染化疗药物。但应用此类药物过程中引起的不良反应也日益增多，特别是诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星等不良反应就更为多见。喹诺酮类抗菌药物引发的不良反应主要有以下方面：胃肠道症状、中枢神经系统反应、过敏反应、软骨病、关节病、对肾脏的毒性、造血系统反应、对肝损害、对眼损害等。[13]以下对常见的几种不良反应做简单总结。

1.胃肠道症状

喹诺酮类抗菌药的胃肠道反应最为多见，尤其在口服给药时。主要表现为恶心、厌食、腹泻、泻腹痛、呕吐等，胃肠道反应与剂量相关，若每天剂量不超过600mg发生率较低，若超过800mg发生率则很高。

2.中枢神经系统反应

喹诺酮类抗菌药引起的中枢神经系统不良反应的发生率仅次于胃肠道。主要表现为头晕、头痛、失眠、不安、步态不稳、焦虑、神经、过敏、精神欣快感、震颤手足麻木、嗜睡幻觉、幻听、无力、体液潴留、颅内压升高（儿童）等。剂量过大，尚可引起妄想、昏迷、癫痫样发作和痉挛，其发生率为1-5%，尤以肾功能不良者或与非甾体消炎镇痛药物并用时更容易发生。但一般在停药后2-3日内消失，不留后遗症。

3.对肝损害

大计量或长期应用该药物易致肝损害使谷草转氨酶丙草转氨酶碱性磷酸酶等升高，但程度大多轻微，停药后即可改善。

4.过敏反应

主要表现为皮疹、药热、荨麻疹、瘙痒、掌趾红版、浮肿感、过敏性休克、皮肤日光过