浅谈利巴韦林

浅谈利巴韦林

刘敬先;杜柏林;王丽娜

【摘要】综述了利巴韦林药物简介、抗病毒作用机制、国内外临床应用、违规应用、毒性及潜在危害、药物滥用原因、代谢规律与检测难度等内容,比较了利巴韦林的国内外临床应用差别,提出了利巴韦林谨慎用药方案和解决畜禽养殖过程中滥用利巴韦林问题的建议.

【期刊名称】《黑龙江医药科学》

【年(卷),期】2013(036)005

【总页数】3页(P24-25,27)

【关键词】利巴韦林;三氮唑核苷;速生鸡;抗病毒药物;耐药性

【作者】刘敬先;杜柏林;王丽娜

【作者单位】辽宁省兽药饲料畜产品质量安全检测中心,辽宁沈阳 110016;辽宁省兽药饲料畜产品质量安全检测中心,辽宁沈阳 110016;辽宁省兽药饲料畜产品质量安全检测中心,辽宁沈阳 110016

【正文语种】中文

【中图分类】R917

利巴韦林最早被原ICN Pharmaceuticals（今日的Valeant制药国际）合成于1970年，1972年3月ICN Pharmaceuticals公司以TRIAZOLE NUCLEOSIDES 为专利名申请美国专利，1974年3月该专利正式颁证，保护期20年。国内对利

巴韦林类似药物的研究始于70年代，国内相关专利多为1994年后申请。2005年10月因国家动物疫病防控政策的需要，农业部第560号公告废止了利巴韦林和其盐、酯及单、复方制剂的兽药用途，即2005年10月以后任何销售兽用利巴韦林制剂或原料药及在畜禽养殖过程中使用利巴韦林制剂或原料药均属违法行为。2012年12月央视曝光速生鸡养殖黑幕将利巴韦林引入人们的视线，结合病毒对利巴韦林耐药性的现实问题，综述如下。

1 利巴韦林简介

利巴韦林原名三氮唑核苷，商品名病毒唑，化学名1－β－D－呋喃核糖基－1H－1，2，4，－三氮唑－3－羧酰胺，英文名ribavirin，CAS号36791－04－5，分子式C8H12N4O5，分子量244.21，分子结构式如图1。

图1 利巴韦林的分子结构式

利巴韦林为无色或白色结晶性粉末，无臭，无味；常温下稳定；易溶于水（19℃时，溶解度≥0.1kg·L－1），微溶于乙醇、氯仿和醚等；有两种晶型，沸点分别为174～176℃或160～167℃。

2 利巴韦林的抗病毒作用机制

目前，利巴韦林的抗病毒作用机制还无法完全确定，可能机制为：①抗RNA病毒机制：利巴韦林的羧酰胺基诱导RNA病毒突变，磷酸化的利巴韦林代谢产物抑制RNA多聚酶活性。②抗DNA病毒机制：利巴韦林的三氮唑核苷5＇－单磷酸代谢产物抑制宿主的次黄嘌呤核苷酸脱氢酶活性，耗尽细胞内GTP池，干扰病毒DNA的复制。③细胞毒性机制：利巴韦林的浓度满足要求时，它的细胞毒性使其成为病毒诱变剂，引发病毒基因组的编码错误，降低感染性病毒的产生几率。

3 利巴韦林的临床应用

3.1 国外临床应用

3.1.1 美国：美国食品药物管理局（FDA）批准上市的利巴韦林制剂为口服制剂和

雾化吸入剂。片剂、胶囊、口服液等适用于与重组人干扰素α－2b（Intron）联合治疗：3岁和3岁以上未曾使用α干扰素治疗过的代偿性肝病、18岁和18岁以上使用α干扰素治疗复发患者的慢性丙型肝炎；雾化吸入剂（Virazole）的适用于治疗：住院婴儿和幼儿由呼吸道合胞病毒所致的严重下呼吸道感染。

3.1.2 欧盟：欧洲共同体药物评审委员会（EMEA）批准上市的利巴韦林制剂仅有胶囊剂（商品名Rebetol）。仅适用于与重组人干扰素α－2b联合治疗慢性丙型感染，且Rebetol不能单独用药。

3.2 国内临床应用

①儿科：利巴韦林在儿科被应用于病毒性肺炎[1]、病毒性心肌炎[2]、病毒性肠炎

[3]。②传染科：利巴韦林在传染科被应用于流行性出血热[4]、慢性丙型肝炎[5]、手足口病[6]、传染性软疣[7]、传染性单核细胞增多症[8]。③呼吸科：利巴韦林在呼吸科被应用于急性上呼吸道感染[9]、毛细支气管炎[10]、呼吸道合胞病毒感染[11]。

4 可能存在的利巴韦林兽医学违规应用

4.1 应用于猪

利巴韦林可能被用于猪的传染性胃肠炎、流行性腹泻、水疱病、传染性脑脊髓炎等疾病的治疗及预防。

4.2 应用于禽

利巴韦林可能被用于禽的传染性法氏囊病、禽流感、传染性支气管炎、传染性喉气管炎、禽痘、禽脑脊髓炎等疾病的治疗及预防。

4.3 应用于牛、羊

利巴韦林可能被用于牛传染性鼻气管炎、牛恶性卡他热、牛溃疡性乳头炎、牛副流感、绵羊痘、羊传染性脓疱等疾病的治疗及预防。

4.4 应用于犬

利巴韦林可能被用于犬的传染性肝炎、副流感等疾病的治疗及预防。

4.5 应用于水产类

利巴韦林可能被用于水产类病毒性疾病，如：鳗鲡病毒性肾脏病、出血性开口病、鳗鲡狂游病、鳖出血性肠道性坏死症、甲鱼腮腺炎、草鱼出血病等疾病的治疗及预防。

5 利巴韦林的毒性和滥用的潜在危害

5.1 溶血性贫血

利巴韦林抑制谷胱甘肽，损伤红细胞膜使其裂解，引起贫血，可能会恶化已经存在的心脏疾病。

5.2 遗传毒性

利巴韦林可增加小鼠成纤维细胞与淋巴瘤的细胞转化和突变几率，在其它代谢活化物促进作用下，小鼠淋巴瘤突变率将倍增。

5.3 生殖毒性

利巴韦林可导致雄性小鼠生精管萎缩、精子浓度降低和形态异常的精子数量增加，停药后3～6个月，生精能力可部分恢复。此外，利巴韦林还有致畸和杀胚等潜在毒性。

5.4 致癌性

大鼠长期掺食利巴韦林可诱发乳房、胰管、垂体和肾上腺产生良性肿瘤。

5.5 滥用引发耐药性

利巴韦林人用药物的违规使用和在畜禽养殖过程中的滥用，将引发HCV病毒耐药性。全世界约有1.7亿人感染丙型肝炎病毒（hepatitis C virus），约占世界人口的3%；我国约有0.4亿HCV携带者，平均感染率约为3.2%。70%以上HCV感染者将发展为肝炎和肝硬化，甚至肝癌。目前，针对慢性HCV感染普遍采用长效干扰素（IFN）联合利巴韦林的标准治疗方式，这种治疗方式失败率正呈逐年上升