青蒿素

青蒿素

青蒿素是从复合花序植物黄花蒿（即中药青蒿）叶中提取得到的一种无色针状晶体，它的茎中不含药青蒿，化学名称为（3R,5aS,6R,8aS,9R,12S,12aR）-八氢-3,6,9-三甲基-3,12-桥氧-12H-吡喃〔4,3-j〕-1,2-苯并二塞-10（3H）-酮。分子式为C15H22O5。

青蒿素是继乙氨嘧啶、氯喹、伯喹之后最有效的抗疟特效药，尤其是对于脑型疟疾和抗氯喹疟疾，具有速效和低毒的特点，曾被世界卫生组织称做是“世界上唯一有效的疟疾治疗

药物”。

基本性质

通用名称：青蒿素

英文名称：Artemisinin

分子式：C15H22O5；分子量：282.33

理化性质：无色针状晶体，味苦,在丙酮、、氯仿、苯

及冰醋酸中易溶，在乙醇和甲醇、乙醚及石油醚中可

溶解，在水中几乎不溶；熔点：156-157℃。

药动学：青蒿素是从中药青蒿中提取的有过氧基团的倍半萜内酯药物。其对鼠疟原虫红内期超微结构的影响，主要是疟原虫膜系结构的改变，该药首先作用于食物泡膜、表膜、线粒体，内质网，此外对核内染色质也有一定的影响。提示青蒿素的作用方式主要是干扰表膜-线粒体的功能。可能是青蒿素作用于食物泡膜，从而阻断了营养摄取的最早阶段，使疟原虫较快出现氨基酸饥饿，迅速形成自噬泡，并不断排出虫体外，使疟原虫损失大量胞浆而死亡。体外培养的恶性疟原虫对氚标记的异亮氨酸的摄入情况也显示其起始作用方式可能是抑制原虫蛋白合成。

一、制备

化学制备

化学合成青蒿素难度极大，1986

年，中国科学院上海有机所以R(+)一香

草醛为原料合

成了青蒿素，国外也有类似工作，反应

以(-)- 2-异薄勒醇为原料，通过光氧化反

应引进过氧基，保留原料中的六元环，

环上三条侧链烷基化，形成中间体，最

后环合成含过氧桥的倍半萜内酯。但过

程均过于复杂，尚未显示出商业的可行

性。

青蒿素的合成途径

（一）半合成路线

从青蒿酸为原料出发，经过五步反应得到青蒿素，总得率约为35～50%。①：青蒿酸在重氮甲烷/碘甲烷/酸催化下与甲醇反应，再在氯化镍存在的条件下，被硼氢化钠选择性还原得到二氢青蒿酸甲酯；②：二氢青蒿酸甲酯在四氢呋喃或乙醚溶液中用氢化铝锂还原成青蒿醇；

③：青蒿醇在甲醇/二氯甲烷/氯仿/四氯化碳溶液中被臭氧氧化后得到过氧化物，抽干后再在二甲苯中用对甲苯磺酸处理得到环状烯醚；④：环状烯醚溶解于溶剂中，在光敏剂玫瑰红/亚甲基蓝/竹红菌素等存在下进行光氧化合生成二氧四环中间体，再用酸处理得到脱羧青蒿素；⑤：脱羧青蒿素在四氧化钌氧化体系或铬酸类氧化剂的作用下氧化得到青蒿素。（二）全合成路线

可由多种路线对青蒿素进行全合成。如Schmil等1983年报道了一条应用关键化合物烯醇醚在低温下的光氧化反应引进过氧基的全合成路线，反应以(-)-2-异薄荷醇为原料，保留原料中的六元环，环上三条侧链烷基化，形成中间体，最后环合成含过氧桥的倍半萜内酯。许杏祥等于1986年报道了青蒿素的化学合成途径，其合成以R-(+)-2香草醛为原料，经十四步合成青蒿素。

生物合成

萜类化合物的生物合成途径非常复杂，对于青蒿素这一类低含量的复杂分子的生物合成研究更是如此。用以下三种途径可生物合成青蒿素：（1）通过添加生物合成的前体来增加青蒿素的含量；（2）通过对控制青蒿素合成的关键酶进行调控，或者对关键酶控制的基因进行激活来大幅度增加青蒿素的含量；（3）利用基因工程手段来改变关键基因以增强它们所控制

酶的效率。

对于倍半萜内酯的合成，其限速步骤一是环

化和折叠成倍半萜母核的过程，另一个限速步骤

为形成含过氧桥的倍半萜内酯过程。研究人员通

过放射性元素示踪法对青蒿素的生物合成途径进

行了研究，认为青蒿素的生物合成可以从法尼基焦磷酸出发，经耗牛儿间架、双氢木香交酯、杜松烯内酯和青蔷素B，最终合成青蒿素。

提取

从青蒿中提取青蒿素的方法是以萃取原理为基础，主要有乙醚浸提法和溶剂汽油浸提法。挥发油主要采用水蒸汽蒸馏提取，减压蒸馏分离，其工艺为：投料---加水---蒸馏---冷却---油水分离---精油；非挥发性成分主要采用有机溶剂提取，柱层析及重结晶分离，基本工艺为：干燥---破碎---浸泡、萃取（反复进行）---浓缩提取液---粗品---精制。

提取分离青蒿素的方法有多种，适合中型生产的工艺流程如下：