氨噻肟乙酸苯并噻唑硫酯的合成

氨噻肟乙酸苯并噻唑硫酯的合成

周鸿娟1,　张丽君2,　傅德才3

(1.河北师范大学实验中心,河北石家庄050016;2.河北师范大学化学学院,河北石家庄050016;

3.河北科技大学化学工程与制药学院,河北石家庄050018)

摘　要:改进第三代头孢菌素类抗生素中间体氨噻肟乙酸苯并噻唑硫酯的合成方法。采用二氯甲烷和甲苯(体积比1∶1)的混合溶剂代替单一溶剂二氯甲烷,反应可在室温下进行,不需要进一步的精制,提高了产品品质,收率达到85%。中试结果证明:产品品质稳定,重现性好,工业生产过程易于控制。

关键词:合成;氨噻肟乙酸苯并噻唑硫酯;抗生素;头孢菌素中图分类号:O 626 文献标识码:A 文章编号:036726358(2002)1220647203

Syn thesis of 22(22Am ino 242th iazo lyl )222(Z )2m ethoxyi m inoacetic

A cid 22

B enzth iazo lyl T h i oester

ZHOU Hong 2juan 1,　ZHAN G L i 2jun 2,　FU D e 2cai

3

(1.E xp erie m ental Center ,H ebei N or m al U niversity ,H ebei S h ij iaz huang 050016,Ch ina ;

2.Colleg e of Che m istry ,H ebei N or m al U niversity ,H ebei S h ij iaz huang 050016,Ch ina ;

3.Colleg e of Che m ical E ng ineering and P har m aceu tics ,H ebei U niversity of S cience and T echnology ,H ebei S h ij iaz huang 050018,Ch ina )

Abstract :Syn thesis of 22(22am ino 242th iazo lyl )222(Z )2m ethoxyi m inoacetic acid 22benzth iazo lyl th i oester ,one of the m o st i m po rtan t in term ediates of the th ird generati on cep halo spo rin s ,w as i m p roved .U sed a m ix tu re of 1,22dich lo rom ethane and to luene in stead of the single 1,22dich lo rom ethane ,the reacti on can be carried ou t successfu lly at room tem p eratu re .P roducts w ith h igh quality w ere ob tained w ithou t fu rther p u 2rificati on and the yield w as over 85p ercen t .T he rep roducib ility of the m ethod in large scale is good .Key words :syn thesis ;22(22am ino 242th iazo lyl )222(Z )2m ethoxyi m inoacetic acid 22benzth iazo lyl th i oester ;an tib i o tic ;cep halo spo rin

收稿日期:2002201228;修回日期:2002202228

作者简介:周鸿娟(1965～),女,高级实验师,主要从事有机化学合成与有机分析工作。

青霉素类和头孢菌素类[1]是临床应用最广、用量最大的一类抗生素,由于它们具有广谱抗菌、过敏反应少、对Β2内酰胺酶具有一定抗菌活性的耐受性等优点,国外对这类药物的研究非常活跃。氨噻肟乙酸分子结构中的氨基噻唑基团增加了抗菌活性,顺式的甲肟基团增强对Β2内酰胺酶的耐受性,它已成为半合成第三代头孢菌素类的重要侧链之一;由它构成的头孢菌素类的品种有十余种[2]。目前主要国产品种有头孢曲松钠(Ceftriaxone Sodium )、头孢噻

肟钠(Cefo tax i m e Sodium )。半合成这类头孢菌类抗

生素的基本途径有(1)采用试剂活化,再与头孢烷酸缩合。(2)采用氨噻肟乙酸苯并噻唑硫酯的合成路线[3]。由于第二条路线具有易于操作流程短等优点,已成为半合成第三代头孢菌素类抗生素的主要生产路线。氨噻肟乙酸苯并噻唑硫酯是半合成这类药物的重要中间体之一。它的品质和收率直接影响到所合成药物的好坏和成本。有关氨噻肟乙酸苯并噻唑硫酯的合成方法,鲜见国内文献报道,国外文

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746・第12期化 学 世 界

献[4]曾报道:以无水氨噻肟乙酸、三苯基膦、二硫化二苯噻唑(以下简称DM )为原料,二氯甲烷为溶剂,在0°C 下进行缩合。

产品经乙酸乙酯洗涤,再用四氢呋喃和二氯甲烷混合溶剂精制而得。产品后处理繁琐。笔者曾按该种方法进行多次实验,收率仅为60%左右。我们对其生产方法进行了研究,通过多次

实验发现:该反应必须在无水条件下进行,溶剂中小

分子量的醇对产品的品质、颜色和收率均有一定的

不良影响。二氯甲烷在保存过程中为防止光气的生成,加入了微量的甲醇;用二氯甲烷作溶剂影响到反应的进行程度,并影响产品的品质和颜色,因此我们对多种溶剂进行了筛选,发现反应在复合溶剂中进行比较彻底,收率明显提高,达到85%以上,产品品质亦得到保证。反应方程式

:

1　实验部分1.1　主要仪器和药品

电动搅拌器、四口瓶、恒压滴液漏斗,W R S 21A

数字熔点仪:上海物理光学仪器厂;高效液相色谱仪:L C 26A 日本岛津公司。

氨噻肟乙酸:工业品,河北金通医药化工有限责任公司生产;三苯基膦:化学纯,日本住友公司;DM :工业品,石家庄自立溶剂厂。1.2　小试过程

1.2.1　以二氯甲烷为溶剂

将干燥的四口瓶安上密封搅拌器,恒压滴液漏斗和温度计。加入适量二氯甲烷,在搅拌的同时依次加入三苯基膦、氨噻肟乙酸和DM ,冰浴冷却降温至

0°C ,滴加三乙胺,搅拌3h ,过滤,用乙酸乙酯洗涤2次后,用四氢呋喃将过滤得到的固体溶解,再加入等体积的二氯甲烷,在0°C 下过滤,干燥得到产品氨噻肟乙酸苯并噻唑硫酯,结果见表1。

表1　单一溶媒的反应结果

氨噻肟乙酸 g DM g 三苯基膦 g 三乙胺 g 二氯甲烷 mL 产品

g 353.930.80503.406108.000.501005.906108.503.001006.10152520.000.8050015.3015

25

21.00

7.50

500

16.00

1.2.2　以二氯甲烷和甲苯为溶剂

重复上述操作,用二氯甲烷和甲苯的复合溶剂代替二氯甲烷,室温下进行反应,过滤得到的产品用复合溶剂洗涤,结果见表2。1.3　中试过程

将二氯甲烷和甲苯1∶1(体积比)加入到1000

mL 的反应罐中,依次加入三苯基膦、

氨噻肟乙酸和表2　复合溶剂的反应结果

氨噻肟乙酸 g DM g 三苯基膦 g 三乙胺 g 二氯甲烷∶甲

苯(1∶1) mL

产品

g 20.034275.030030.025.043346.335035.325.0453613.535038.028.650407.240043.028.6

50

40

14.4

400

43.5

DM ,室温下进行反应,分批加入三乙胺,搅拌3h ,

过滤,甲苯洗涤,洗至母液至无色。其结果见表3。

表3　中试反应结果

氨噻肟乙酸 kg DM kg 三苯基膦 kg 三乙胺 kg 二氯甲烷∶甲

苯(1∶1) L

产品

kg 25.045306.535037.028.650407.540043.030.060557.845045.030.060557.845045.530.0

60

55

7.8

450

45.7

2　结果

(1)由表1可以看出:以二氯甲烷为溶剂时,反

应需要在低温下进行,收率低,仅为60%左右。产品需要四氢呋喃和二氯甲烷精制,由于二者沸点接近,给溶剂的回收和利用造成困难。收率低的原因是由于大量二氯甲烷溶剂中微量甲醇影响反应的缩合程度:没有反应的氨噻肟乙酸和DM 进入到产品中,影响到产品的品质。

(2)由表2和表3可以看出:在复合溶剂中进行缩合,反应可以在室温下进行。防止在低温下反应器及物料的吸水;避免单一溶剂中二氯甲烷中甲醇对反应的不良影响。反应的转化程度高。产品可以

・846・ 化 学 世 界2002年