组合化学

3.2.2液相有机合成 液相有机合成
液相合成仅局限于一步多组分或一锅多步反应，副产物多，分离复杂，因此很 难用于混合物的合成。液相合成的关键是反应产物的分离提纯。液相组合合成 中的分离纯化方法有： (1)固相载体协助分离纯化 (2)通过相萃取分离纯化 (3)色谱分离纯化的组合合成
3.2.3固相与液相结合的组合合成 固相与液相结合的组合合成
3.2 组合合成方法
3.2.1固相有机合成 3.2.1固相有机合成
固相合成是先把反应物接到一个固相载体(通常是官能团化的高分子材料 上 固相合成是先把反应物接到一个固相载体 通常是官能团化的高分子材料)上， 通常是官能团化的高分子材料 然后，在非均相的条件下进行有机反应。 然后，在非均相的条件下进行有机反应。常见的固相合成有混合裂分法和平 行合成法。 行合成法。 混合裂分法： 是利用线性有机反应的特点， 混合裂分法：混合裂分法[5]是利用线性有机反应的特点，将一系列固相反 应物分组平行反应，所得产物混合到分组后再进行下一步的平行反应。 应物分组平行反应，所得产物混合到分组后再进行下一步的平行反应。这种 方法既适用于混合物的合成，也可用于系列单分子的平行合成， 方法既适用于混合物的合成，也可用于系列单分子的平行合成，是混合物合 成中最常用的一种方法[10]。 平行合成法：平行单分子合成是指同时合成一系列的单个分子。 平行合成法：平行单分子合成是指同时合成一系列的单个分子。这种方法 接近于经典有机合成，因此，很容易为有机化学家接受， 接近于经典有机合成，因此，很容易为有机化学家接受，已经成为最常用的 组合化学合成方法。 组合化学合成方法。
2.2 组合化学的基本要求
(1) 构建模块中的反应物间能顺序成键 组合合成选择一系列结构、 组合合成选择一系列结构、 (2) 构建模块必须是多样性且是可得到 的，这样才可能获得一系列供研究 反应性能接近的构建模块(A1~An) 反应性能接近的构建模块 的化合物库。 的化合物库。 与另一构建模块(B1~Bn)进行反 与另一构建模块 进行反 应(图2)，这样进行一步，就可生 (3) 模块中反应物进行的反应速度要接 图 ，这样进行一步， 成 n ×n 个化合物。若将AiBj 与 个化合物。若将 且反应的转化率和选择性要高。 近，且反应的转化率和选择性要高。 构建模块(C1~Cn)和(D1~Dn)反 (4) 产物的结构和性质有高的多样性， 构建模块 和 反 产物的结构和性质有高的多样性， 可生成更多的化合物。 应，可生成更多的化合物。 以供研究，从中找出最佳结构。 以供研究，从中找出最佳结构。 (5) 反应条件能调整 ,操作过程能实现自 操作过程能实现自 动化
4 组合化学在药物筛选合成中的应用
动态组合化学(DCC) 融合了组合化学和分子自组装过程两个领域的特点，开辟了使用 相对较小的库组装很多的物质的途径，而不必单独合成每一个物质[15]。下面就动态组 合化学基于靶标酶的药物设计的几个成功的范例，来说一下组合化学在药物筛选合成 中的应用。 4.1 碳酸酐酶II( Carbonic anhydrase II)抑制剂的筛选 碳酸酐酶II( II)抑制剂的筛选 对位取代的苯磺酰胺是碳酸酐酶II(CA II)的良好抑制剂。Lehn等[16]采用胺和与 对位取代的苯磺酰胺结构相类似的醛类反应作为可逆过程，制备一个含有3 个醛、 4个胺的库。采用羰基和胺在正常的生理条件下建立可逆反应，很快达到平衡(图 6)。
5 展望
组合化学是一门交叉性科学，它以有机化学为基础，与生物化学、 组合化学是一门交叉性科学，它以有机化学为基础，与生物化学、药 物化学密不可分，并涉及到数学、物理学、计算机等多门学科， 物化学密不可分，并涉及到数学、物理学、计算机等多门学科，是这些学 科与合成化学的完美结合。目前分子生物学、 科与合成化学的完美结合。目前分子生物学、分子图形学以及计算机科学 等学科、人类基因组计划， 等学科、人类基因组计划，都为药物设计提供了大量的有用工具和高选择 性新分子靶标；应用电子信息技术生成和贮存的虚拟组合库， 性新分子靶标；应用电子信息技术生成和贮存的虚拟组合库，使得库内化 合物具有了尽可能大的化学多样性，增加了组合库的命中率。 合物具有了尽可能大的化学多样性，增加了组合库的命中率。组合化学作 为合成药物的一种全新思路和可行方法，今后更深入的发展方向是： 为合成药物的一种全新思路和可行方法，今后更深入的发展方向是：除构 建分子多样性化合物库外，还应提高生物检测效率和水平， 建分子多样性化合物库外，还应提高生物检测效率和水平，发展直接测定 结构的技术，实行合成和筛选一体化 。 结构的技术，
3 组合化学的研究方法
3.1 组合合成步骤
组合合成包括化合物库的制备、 组合合成包括化合物库的制备、库成份的检测及目标化合物的筛选三个步骤[8]。 库的构建方法，常见的有混 分法 平行溶液合成法(parallel 库的构建方法，常见的有混-分法[5]、平行溶液合成法 solution method)、正交法等。其中以混 分法最具代表性。 分法最具代表性。 、正交法等。其中以混-分法最具代表性 库的构建与筛选是相互联系的，对于不同类型的库，应选用不同的 库的构建与筛选是相互联系的，对于不同类型的库， 筛选方法。 筛选方法。如上面的平行溶液合成法合成的库要采用位置扫描法 (positional scanning method)，即对每个孔中的产物的活性进行扫 ， 描检测。而对于由混-分法构建成的库 一般采用解缠绕法(iterative 分法构建成的库， 描检测。而对于由混 分法构建成的库，一般采用解缠绕法 deconvolution method)。除了以上两种检测与筛选方法外，编码法 。除了以上两种检测与筛选方法外， (encoding method)也是常用的方法，此方法是在构建化合物库时， 也是常用的方法， 也是常用的方法 此方法是在构建化合物库时， 给每一个构建单元加一个标记物，库合成完毕后， 给每一个构建单元加一个标记物，库合成完毕后，只须鉴别标记物即 知产物的历史，从而得知产物的结构。 知产物的历史，从而得知产物的结构。
A + B—— AB； ； AB + C ——ABC； ； ABC + D—— ABCD； ； … … 图1.传统化学合成原理图示 传统化学合成原理图示
A1 B1 A2 B2 A3 + B3 ——AiBj( i = 1~n； ； 1~n) … … An Bn 图2. 组合化学合成原理图示
j=
表1.库中分子数与构建模块数及反应步骤的关系 库中分子数与构建模块数及反应步骤的关系
组合化学最初主要应 用于药物合成及筛选， 用于药物合成及筛选，现 在已迅速扩展至有机、 在已迅速扩展至有机、无 生物、 机、生物、高分子合成等 领域。显然， 领域。显然，组合化学已 成为当今化学研究领域中 的新热点[7]。
2 组合化学原理
2.1 组合化学基本原理
传统的化学合成， 传统的化学合成，每次进行 一个反应，生成一个化合物， 一个反应，生成一个化合物，经 过分离、纯化后进行下一个反应， 过分离、纯化后进行下一个反应， 以此反复，最终得到目标产物。 以此反复，最终得到目标产物。 特点是反应的步骤数远大于所需 的化合物数(图 的化合物数 图1) 。 组合合成的特点是用少数的几步就可以得 到数以万计的化合物( 1)。 到数以万计的化合物(表1)。从表 1 可看 库中分子数与模块数成线形关系， 出，库中分子数与模块数成线形关系，与 反应步骤数成指数关系。 反应步骤数成指数关系。
4.3 寻找万古霉素( Vancomycin)二聚体[18] 寻找万古霉素( Vancomycin)二聚体 万古霉素是人们常用的糖蛋白抗生素，人们发现当万古霉素二聚后， 万古霉素是人们常用的糖蛋白抗生素，人们发现当万古霉素二聚后，可以加强万古 霉素和靶标分子( 的氢键结合。 霉素和靶标分子 L- Lys-D-Ala-DAla)的氢键结合。 的氢键结合 Nicolaou等分别采用二硫键和 等分别采用二硫键和C=C连接不同的万古霉素分子，实现二聚，制备动 连接不同的万古霉素分子， 等分别采用二硫键和 连接不同的万古霉素分子 实现二聚， 态组合库。在靶标的存在下，通过二硫键和C=C双键的交换过程，筛选更有效的 态组合库。在靶标的存在下，通过二硫键和 双键的交换过程， 双键的交换过程 抗生素分子。在采用C=C交换制备的动态库中，当加入了靶标分子，会发现库倾 交换制备的动态库中， 抗生素分子。在采用 交换制备的动态库中 当加入了靶标分子， 向于生成桥联更短的二聚体。单独合成该种二聚体， 向于生成桥联更短的二聚体。单独合成该种二聚体，测得其的最小抑制浓度发现几 乎比万古霉素小一个数量级。 乎比万古霉素小一个数量级。
固相合成与液相合成都有各自的优缺点，把二者巧妙地结合常常可以得到很好的 效果，在合成过程中把适合于固相合成的步骤用固相合成，然后再将其切割到溶 液中，进行适合于液相的步骤，最终得到目标化合物库。Teague等用该法合成了 二取代哌嗪衍生物库，他们首先用固相法合成了单取代哌嗪，然后切割到含有亲 电试剂的96孔板中进行液相反应得到目标分子库[14]。
图6
4.2 筛选神经氨酸苷酶( Neuraminidase)的抑制剂[17] 筛选神经氨酸苷酶( Neuraminidase)的抑制剂 神经氨酸苷酶是针对流感病毒药物设计的主要靶标酶。它的作用是切除连接到糖酯 类和糖蛋白的硅酸残基，Mol . 3是目前已经商品化的药剂。
研究表明，邻近神经氨酸苷酶的活性位点有一个憎水的空穴，化合物(Mol . 3)的烃基 链就占据了这一空穴。根据这一想法，采用了Mol . 4 作为母体结构，针对酶的憎水 空穴采用不同的醛基和 Mol . 4 反应组成动态组合化学库。加入靶标酶后由还原产物 的色谱图表明，A8，A13，A22 是主要的产物，也就是说明 A8，A13，A22 对酶的抑 制最强。
组合化学是Furka等人 等人 组合化学是 在 1988 年首先提出，在 年首先提出， 1991年才正式应用这一术 年才正式应用这一术 语[6]。1994 年，美国化学 文摘(CA)设立组合化学主 文摘 设立组合化学主 题，1998年《Science》 年 》 把它列为科学研究领域的九 大突破之一。 大突破之一。在美国化学会 组织的一次研讨会上， 组织的一次研讨会上，化学 家们称之为“ 世纪的化 家们称之为“21世纪的化 学合成”。现在，其概念和 学合成” 现在， 技术已被广泛接受并用于科 学研究的各个方面。 学研究的各个方面。
组合化学及其在药物筛选 合成中的应用
赣南师范学院化学与生命科学系
201007028贾新建 201007028贾新建 2011.4.16
什么是组合化学？ 什么是组合化学？
组合化学( combinatorial chemistry)，又称多 重合成法( simultaneous multiple synthesis)，是在 近二十几年逐渐发展并成熟起来的一个学科。它是 根据组合论的思想将各种化学构建单元(building block)以系统平行的方式进行反应，可以在极短的 时间内迅速获得大量的化合物。
1 组合化学Biblioteka 起源与发展组合化学的概念最初起源于20世纪 组合化学的概念最初起源于 世纪60 年代问世的固相多 世纪 肽合成法 。1963 年，Merrifield 固相多肽合成法就为 组合化学奠定了基础， 组合化学奠定了基础，并因此获得了诺贝尔奖[2]。 上世纪80年代中期 年代中期， 上世纪 年代中期，Geysen用96孔板在高分子链上首 用 孔板在高分子链上首 标志着组合合成的开始； 次合成多肽成功[3]，标志着组合合成的开始； Houghten 于 1985 年提出了茶叶袋 tea bags)合成法 年提出了茶叶袋( 合成法 [4]，使不同序列的肽在同一个反应器内同时进行多肽偶联 反应，至此组合化学的雏形初步呈现出来。 反应，至此组合化学的雏形初步呈现出来。 20世纪 年代初，以合成小分子为主的平行单分子合成 世纪90年代初 世纪 年代初， 技术发展成为组合合成的主要技术。 技术发展成为组合合成的主要技术。 1991 年Furka 提 出的混-分合成法 分合成法(mix and split)[5]标志着组合化学的研 出的混 分合成法 究步入成熟阶段。 究步入成熟阶段。 20世纪 世纪90 年代后期，组合化学被推广应用于新材料和新 年代后期， 世纪 型催化剂的研究。 型催化剂的研究。