基于组合化学技术的药物设计

组合库的设计
组合库的构建方法
一、平行法 是指在合成过程中以平行的方式同时合成多种 反应产物，其基本原理是一孔一化合物，通过空 间隔开的整齐排列的反应器皿来独立平行合成化 合物。 二、裂分法 将几个模块分别混合或者将几个模块分别与反 应珠上的功能基团链接后混合等分成n份，然后 再分别与不同构建模块进行反应，再混合、等分， 如此逐步继续，直到反应结束。
组合化学库的高通量筛选
高通量筛选（HTS）：又称大规模集群式 筛选，将计算机自动化操作、高灵敏度检 测、数据结果自动采集等融为一体的新型 药物筛选技术。 特点：快速、微量、灵敏
高通量筛选技术的组成
化合物样品库：人工合成、天然产物 自动化操作系统：通过计算机软件控制 高灵敏度检测系统：光学检测技术，色谱-光谱联 用技术 高效率数据处理系统： 高特异性药物筛选系统：分子、细胞水平
X O
Y O 混合 裂分
z O
X O
Y O
z O
X O
Y O
z O
X O
Y O
z O
偶 联 XX O XY O XZ O YX O YY O YZ O ZX O ZY O ZZ O
混合 裂分
XX O YX O ZX O
XY O YY O ZY O
XZ O YZ O ZZ O
XX O YX O ZX O
高内涵筛选(HCS)
指在保持细胞结构和功能完整性的前 提下，尽可能同时检测被筛选样品对细胞 生长、分化、迁移、凋亡、代谢途径及信 号转导等多个环节的影响，从单一实验中 获取大量相关信息，确定其生物活性和潜 在毒性。 优点：克服了以往药物发现的“串行” 研究方法效率低、速度慢的缺点。
高通量筛选发现药物的基本过程
XY O YY O ZY O
XZ O YZ O ZZ O
XX O YX O ZX O
XY O YY O ZY O
XZ O YZ O ZZ O
偶 联 XXX O XXY O XXZ O XYX O XYY O XYZ O XZX O XZY O XZZ O YXX O YXY O YXZ O YYX O YYY O YYZ O YZX O YZY O YZZ O ZXX O ZXY O ZZX O ZYX O ZYY O ZYZ O ZZX O ZZY O ZZZ O
动态组合化学
利用可逆反应构建动态组合库，在组合库中加入靶标分 子，使组合库的构建单元和靶分子发生识别作用，在动态库中 诱导组装出与靶分子具有最好结合效果的产物，并加以富集。
优点：1）靶标对化合物库中的某些分子有识别作用，从而导致平衡 被打破，这些分子在化合物库中的比例增大，这些比例增大的分子常常是 我们所要的先导化合物； 2）这种放大有利于被放大化合物的分离和分析。
20个
将 三 氯 三 嗪与 结 合于 PEG-PS的 各种 氨基 酸 反应
12000个
二氢吡啶化学库的构建
30
组合库的合成方法
固相合成的载体和连接分子
对载体的要求：对合成过程中的物理和化 学条件稳定；有可使目标化合物连接的反 应活性位点；用温和的反应条件可使目标 化合物从载体上选择性卸脱。 载体类型：树脂（六亚甲基二胺聚乙酰基 树脂、交联聚苯乙烯、聚酰胺、聚（N-乙 烯基吡咯烷）树脂）、玻璃、棉花等。
混 分 法合成过 程
三嗪衍生物组合库的构建
CI CI R N CI N N CI N CI O N N N H R R2 H2N O R3 N N N H R R3 R4 N O NH 切 割 R1 R2 N N N N R1 NH
+
30个
20个
CI N R1 R2
R4 N N H R CONH2
一、初筛和复筛
发现活性化合物。
二、深入筛选
进一步评价化合物的药用价值（选择性、细 胞毒性等）。
三、确证筛选
进行深入研究，确定药物候选化合物，进入 开发研究程序及临床前研究，为临床研究准备必 要的资料。
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第九章 基于组合化学技术的药物设计
组合化学的概念
组合化学：是利用一些基本的小分子单元如氨基 酸、单核苷酸、单糖及各种各样的有机小分子化 合物通过化学或生物合成的方法，系统地反复以 共价键装配成不同的组合，构建具有结构多样性 的化合物库。 用灵敏、快速的分子生物学检测方法，筛选 其活性，发现最具有应用开发潜力的化合物或化 合物群，然后测定其结构，批量合成，并进一步 评价其药理活性。 在短时间内构建大量化合物组成的化合物库，用 于活性筛选，是组合化学的关键贡献所在。