组合化学

混合均分法 MixMix-Split
一珠一物法(one compound)， 一珠一物法(one bead,one compound)， 该方法依赖于在树脂珠上合成化合物， 该方法依赖于在树脂珠上合成化合物，一定 数量的载体被分成相等的几部分，然后各部 数量的载体被分成相等的几部分， 分独自与不同的起始单体原料反应。 分独自与不同的起始单体原料反应。 反应后，树脂的各部分又重新合并，混匀， 反应后，树脂的各部分又重新合并，混匀， 再被分成几部分，进一步与一系列试剂反应。 再被分成几部分，进一步与一系列试剂反应。
第一节， 第一节，组合化学概念
以组合化学为基础的策略极为简单， 以组合化学为基础的策略极为简单，即化学 组块的组合，可存在着多种组合排列。 组块的组合，可存在着多种组合排列。 因此化学家不在去寻找把化合物A和B转化为 因此化学家不在去寻找把化合物A 的条件，而是发现一系列As Bs转化成大 As和 C的条件，而是发现一系列As和Bs转化成大 Cs的最佳条件 的最佳条件。 量Cs的最佳条件。
五肽的合成
20种天然氨基酸合成的五肽 种天然氨基酸合成的五肽， 用20种天然氨基酸合成的五肽，组合起 来有以下种： 来有以下种： 二聚体 202=400 三聚体 203=8000 四聚体 204=160,000 五聚体 205=3200,000
一、组合化学策略
要合成大量的化合物， 要合成大量的化合物，目前有两种不同的 策略可以进行： 策略可以进行： 混合物合成方式和平行合成方式
BA BA B BA BA AB AB AB
A A
AB
A
AB
五、组合合成的应用
药物合成与筛选 催化剂的合成与筛选 高分子试剂的合成与筛选 酶抑制剂的合成与筛选 酶催化的组合合成
第二节
多肽的化学合成
多肽的化学合成，是按照设计的氨基酸顺序， 多肽的化学合成，是按照设计的氨基酸顺序， 通过定向形成酰胺键方法得到目标多肽分子 要成功的合成具有特定氨基酸顺序的多肽，必 要成功的合成具有特定氨基酸顺序的多肽， 须采用定向形成酰胺键方法， 须采用定向形成酰胺键方法，即对暂时不参予 形成酰胺键的氨基和羧基， 形成酰胺键的氨基和羧基，以及侧链活性基团 进行保护。同时还要对羧基进行活化。 进行保护。同时还要对羧基进行活化。
高通量合成 High Throughput Synthesis
一种大量合成化合物的方法。 一种大量合成化合物的方法
高通量 合成
固相法
溶液法
液 体法
混合物 法 103-106
平 行法 10-10
4
二，固相合成法
是最早以固相肽合成建立起来的组合方法。 是最早以固相肽合成建立起来的组合方法。 固相合成Solid synthesis技术由 固相合成Solid phase synthesis技术由 Merrifield(1963)首创，他使用取代的树脂 Merrifield(1963)首创， 首创 作为固相载体来合成多肽； 作为固相载体来合成多肽； 但是大量的以多肽合成方法衍生出来的固相 合成策略的应用是在80年代才有了突破。 80年代才有了突破 合成策略的应用是在80年代才有了突破
目前固相合成中较多使用的树脂是 小的球状树脂珠（80-200um）,常 小的球状树脂珠（80-200um） 用的有以下几种
1,交联聚苯乙烯 1,交联聚苯乙烯
结构
CH CH2 CH CH2 CH CH2
CH CH2
活化方式
1) 2) 3)
氯甲基化 氨基化 羧基化
CH CH2 CH CH2
CH CH2
固相合成的优点
可以使用过量的试剂是反应趋于完全。 1） 可以使用过量的试剂是反应趋于完全 。 反应结束后，可以通过过滤、 2 ） 反应结束后 ， 可以通过过滤 、 洗涤固 相介质除去反应物。 相介质除去反应物。 3）节省了分离纯化的时间 反应收率高，产物纯度高。 4) 反应收率高，产物纯度高。
树脂珠的种类
图例
X Y Z
X Y
YX XX ZX XY YY ZY
Z
混合 均分 偶联
XZ
ZZ
ห้องสมุดไป่ตู้
YZ
X
YXX XYX XZX XXX YYX ZZX ZXX ZYX YZX XYY YXY XZY
Y
YYY XXY ZZY ZYY ZXY YZY
Z
XZZ YXZ XYZ
混合 均分 偶联
ZZZ XXZ YYZ YZZ ZXZ ZYZ
是一种描述分子并把它们分成若干个有用组的 技术（计算机设计技术）。 技术（计算机设计技术）。 可以通过对所设计合成的化合物库中各个分子 的物理化学性质等多方面的计算而分成不同特 性的组，以利于高通量合成和筛选。 性的组，以利于高通量合成和筛选。 如亲水性，疏水性，键长等等。 如亲水性，疏水性，键长等等。
四、液体相合成 Liquid phase Synthesis
由于液相合成存在一些不确定性， 由于液相合成存在一些不确定性，在合成的每一步之 后均需进行某种形式的纯化， 后均需进行某种形式的纯化，如果用平行合成大量的 化合物，进行纯化的工作是相当烦琐的， 化合物，进行纯化的工作是相当烦琐的，如果用混合 物方式合成，那么，纯化过程几乎是不可能的。 物方式合成，那么，纯化过程几乎是不可能的。 因此人们将传统的液相合成的优点与固相合成的优点 结合起来，从而形成了液体相合成方法。 结合起来，从而形成了液体相合成方法。 其原理是将化合物结合到一种可溶性高分子上， 其原理是将化合物结合到一种可溶性高分子上，反应 后，经过调节反应体系的溶剂、离子强度、pH等使高 经过调节反应体系的溶剂、离子强度、pH等使高 分子从溶液中沉淀下来。 分子从溶液中沉淀下来。 目前使用的有聚乙烯醇单甲醚， 目前使用的有聚乙烯醇单甲醚，它可以溶解在多种溶 剂中，但在乙醚中可以结晶析出。 剂中，但在乙醚中可以结晶析出。
COOH
NH2
CH2Cl
2，聚酰胺树脂
由于聚苯乙烯树脂与所合成的极性化合物（多肽， 由于聚苯乙烯树脂与所合成的极性化合物（多肽， 寡核苷酸等）在溶剂中的溶解性不相同， 寡核苷酸等）在溶剂中的溶解性不相同，不利于它 们的合成，因此Shepparl设计了聚酰胺树脂； Shepparl设计了聚酰胺树脂 们的合成，因此Shepparl设计了聚酰胺树脂；它们 是以N,N 双烯丙酰基乙二胺为交联剂， N,N’N,N’是以N,N -双烯丙酰基乙二胺为交联剂，以N,N -甲 基丙烯酰胺为骨架的聚合物。 基丙烯酰胺为骨架的聚合物。
平行液相合成
通常平行液相合成包括一步或二步可靠 的液相合成反应，如还原氨化反应、 酰 的液相合成反应 ， 如还原氨化反应 、 化反应等，可以以相对较小的量进行 10umol/L umol/L） （ 10umol/L ） 。 反应混合物可以用薄层 层析和质谱分析，测定产物的浓度。 层析和质谱分析，测定产物的浓度。
CH2=CH
CH2=CH
CH=CH2
CON(CH3)2
CONHCH2CH2NHOC
3，多孔玻璃
聚苯乙烯和聚酰胺树脂通常缺乏结构上的刚性， 聚苯乙烯和聚酰胺树脂通常缺乏结构上的刚性， 不能用于需要长期溶剂化而达到连续流动合成 的目的。 的目的。 因此人们又设计了许多新型大孔高聚物， 因此人们又设计了许多新型大孔高聚物，其中 较好的是多孔玻璃， 较好的是多孔玻璃，它是一种刚性的衍生化的 玻璃球状物，可以与任何溶剂相容， 玻璃球状物，可以与任何溶剂相容，对腐蚀性 溶剂和高压、高温都比较稳定。 溶剂和高压、高温都比较稳定。
三、液相合成法 Solution phase Synthesis
由于应用固相合成的化学反应范围有限， 由于应用固相合成的化学反应范围有限， 而且当反应物和产物连接到固相载体上时， 而且当反应物和产物连接到固相载体上时， 检测反应过程比较困难， 检测反应过程比较困难，因此人们重新研 究了液相合成方法。 究了液相合成方法。
合成方法
tea茶叶包法 tea-bag 74mm 用 具 有 74mm 网 眼 的 聚 丙 烯 网 袋 （ 15mmX20mm） ， 里面装满树脂珠，密封 15mmX20mm） 里面装满树脂珠 ， mmX20mm 好 。 最初树脂珠上都连有一个保护的氨 基酸， 基酸 ， 然后它被浸在反应物核偶联剂的 混合溶剂中， 把袋子集中进行脱保护、 混合溶剂中 ， 把袋子集中进行脱保护 、 洗涤、中和及再偶联等步骤。 洗涤、中和及再偶联等步骤。
一 氨基的保护方法
叔丁氧基酰基（ Boc） （1）叔丁氧基酰基（t-Boc）
t-Boc是常用的氨基保护基。二叔丁基二碳酸酯 Boc是常用的氨基保护基。 是常用的氨基保护基 与氨基酸作用，形成t Boc-氨基酸， 与氨基酸作用，形成t-Boc-氨基酸，可以有效地 保护氨基。 保护氨基。 Boc基可以在温和的酸性条件下 基可以在温和的酸性条件下， t-Boc基可以在温和的酸性条件下，以气态形式 被除去。 被除去。
其他固相合成方法
40mm, 直径为4 多针上的合成 在 40mm, 直径为 4mm 的聚苯乙烯针上合成。 的聚苯乙烯针上合成。 在园片上合成 在直径0.635cm ， 厚 在直径 0 635cm， cm 度为0 3715cm的聚苯乙烯上合成。 cm的聚苯乙烯上合成 度为0.3715cm的聚苯乙烯上合成。 在玻璃片、 在薄片上合成 在玻璃片、纸片上合 50-400um） 成（50-400um）.
混合物合成方式
既是在反应体系中多种反应物混合在一起进行 反应，得到多种产物如： 反应，得到多种产物如：正丁酸与醇缩合形成 酯的反应。 酯的反应。
CH3CH2CH2COOH
CH3OH CH3CH2OH CH3CH2CH2OH CH3CH2CH2CH2OH
CH3CH2CH2COOCH3 CH3CH2CH2COOCH2CH3 CH3CH2CH2COOCH2CH2CH3 CH3CH2CH2COOCH2CH2CH2CH3
索引化合物库合成
化合物库通过选取每一个酰氯（ 化合物库通过选取每一个酰氯（A）,将 其 与 等 摩 尔 的 亲 核 试 剂 混 合 物 （ N140） 在二氯甲烷溶液中反应。 40），在二氯甲烷溶液中反应。 同样， 在选取一个亲核试剂（ 同样 ， 在选取一个亲核试剂 （ N ） 与含 所有酰氯的混合物(A 40) 反应。 (A1 所有酰氯的混合物 (A1-40) 反应 。 可以 得到1600个化合物， 1600个化合物 得到 1600个化合物，从而构成了一个索 引化合物库。 引化合物库。
平行合成方式
是指在合成过程中以平 行的方式同时合成多种 反应产物。 反应产物。 S 每个反应是独立进行的， 每个反应是独立进行的， 如上述反应当每个反应 同时独立进行时， 同时独立进行时，即为 平行合成方式。 平行合成方式。
R1 R2 R3 R4
S R1 S R2 S R3 SR4
高通量筛选
High Throughput Screening
树枝状载体的组合合成
树枝状分子是分枝状寡聚物， 树枝状分子是分枝状寡聚物，一般为可 溶性聚合物。 溶性聚合物。利用该方法如同液体合成 技术， 技术，寡聚物可以通过色谱技术分离纯 化。合适的树枝状分子具有特殊的溶解 化学稳定性和高载量。 性、化学稳定性和高载量。
树枝状载体的组合合成
A A A A
A
组合化学
组合化学的起源
组合化学最早起源于固相多肽合成。就本质而言， 组合化学最早起源于固相多肽合成。就本质而言，组合 化学是建立在高效平行的合成之上的， 化学是建立在高效平行的合成之上的，这种合成方法步 骤有限，但生成的化合物库内包含大量化合物。 骤有限，但生成的化合物库内包含大量化合物。 组合化学不是单一的一种技术， 组合化学不是单一的一种技术，它包含了一系列化学技 它是一门交叉性学科，它以有机化学为基础， 术。它是一门交叉性学科，它以有机化学为基础，与生 物化学、药物化学密不可分，并涉及到数学、 物化学、药物化学密不可分，并涉及到数学、物理和计 算机等多门科学。 算机等多门科学。而传统有机合成方法是对单个分子分 步合成，在数量上是处于低层次的，合成速度太慢， 步合成，在数量上是处于低层次的，合成速度太慢，无 法满足对化合物量的需要。 法满足对化合物量的需要。
指在药物筛选过程中的一种新方法
S9 S S15 S14 10 S13 S6 S3S12 S1 S2 X S11 S 7 S5 S8 S 4
S1 S2 S7 S5
X S11 S 8 S4
S9 S10 S13S6
S15 S14
S3S12
S4
X
S11
S8
分子多样性 Molecular diversity